Linebiotik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINEBIOTIK (LINEBIOTIC)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

Eccipienti: sodio citrato, acido citrico anidro, glucosio monoidrato, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione omogenea, trasparente, di colore giallo chiaro fino a incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro contro i batteri gram-positivi aerobi e i microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S), impedendo la formazione del complesso di inizio funzionale 70S (componente chiave del processo di traduzione). La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è consigliabile tenere conto delle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del medicinale, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili.

Microrganismi gram-positivi aerobi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Microrganismi gram-positivi anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in conformità con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti per confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata.

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, e streptococchi penicillina- ed eritromicina-resistenti) mostrano che linezolid è generalmente attivo contro microrganismi resistenti a uno o più altri agenti antimicrobici. La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale contiene linezolid, che è la sostanza biologicamente attiva e viene metabolizzato in derivati inattivi.

Assorbimento.

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l'assunzione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose. Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la Cmax aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0–∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione.

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione di linezolid a stato stazionario in volontari sani adulti è mediamente di 40–50 l. La concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di soggetti durante studi di Fase 1 dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid è metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'aminoetossiacetico acido (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione.

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovato nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando una reabsorzione tubulare netta. Linezolid è quasi assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A. È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata lieve e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, ma i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di specifici microrganismi nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, comprese le infezioni associate al piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (Linebiotik non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito);
• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Linebiotik non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente Gram-negativo, è necessario avviare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale. Linebiotik non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori della monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nei due settimane successive all’assunzione di tali medicinali. A meno che non sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, Linebiotik non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o contemporaneamente all’assunzione dei seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

È necessario interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre interazioni.

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO).

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della MAO. Negli studi di interazione e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano specifici rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati del paziente (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa.

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e da cloridrato di fenilpropanolamina. L’assunzione contemporanea di linezolid e pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30–40 mmHg rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione i dosaggi dei medicinali con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, al fine di ottenere l’effetto desiderato quando si somministra linezolid in associazione a questi medicinali.

Potenziali interazioni serotoninergiche.

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall’esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci. Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)), sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento sia con linezolid che con farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nel paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiori a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati a base di soia, come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450.

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l’attività di alcuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non si prevede che il linezolid influenzi la farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450. Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile che hanno ricevuto linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto la Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del linezolid in media del 21% (IC 90% 15, 27) e in media del 32% (IC 90% 27, 37), rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Quando warfarin è stato aggiunto a un regime di trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo medio del rapporto normalizzato internazionale (INR), con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR durante la somministrazione concomitante. I dati sui pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico (se presente) di questi risultati. Antibiotici.

Azetream. La farmacocinetica del linezolid o dell’azetream non cambia quando somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia quando somministrati contemporaneamente. Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, azetream, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Miélosoppressione.

Sono stati riportati casi di miélosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) nei pazienti durante il trattamento con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio della terapia. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche patologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, può aumentare la frequenza di sviluppo della trombocitopenia. Pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio dell'ematogramma in questi pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sulla funzionalità delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale o insufficienza epatica di grado moderato o grave; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'analisi ematica completa e, se possibile, del conteggio delle piastrine. Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia ritenuta assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche adeguate. Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri dell'analisi ematica completa (inclusi emoglobina, conteggio delle piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi con uso compassionevole di un medicinale non registrato, in un gruppo di pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento della frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti si è ripresa completamente o parzialmente, con o senza trattamento per l'anemia.

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi.

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di cateteri, si è osservato un aumento dei decessi nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi sono risultati simili (rapporto di rischio 0,96; IC 95 % 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza dei decessi è risultata significativamente più elevata (p=0,0162) nei pazienti con un ulteriore microrganismo concomitante o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni da Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da Gram-negativi o di infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione da Gram-negativi.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici.

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, inclusa la colite pseudomembranosa, e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica.

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrente, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono cercare immediatamente assistenza medica. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale.

Il linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del medicinale per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa.

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con assunzione concomitante di farmaci come simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica.

Sono stati riportati spontaneamente casi di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli SSRI e oppioidi. Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia di vitale importanza. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico.

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e nevrite ottica, talvolta progredite fino alla perdita della vista, in pazienti trattati con Linebiotik. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni della percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente con eventuale referral all'oculista. Nei pazienti che assumono il medicinale per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari. In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi. Il rischio di neuropatia può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia antibiotica per la tubercolosi.

Convulsioni.

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti in trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della MAO.

Il linezolid è un inibitore non selettivo della MAO a azione reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non mostra effetto antidepressivo. Negli studi sulle interazioni farmacologiche e sulla sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolid per la malattia di base e/o in associazione con farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina.

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia.

Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti della possibile reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con Linebiotik. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e adottare misure di supporto adeguate.

Superinfezione.

L'effetto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato durante le prove cliniche. L'uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate durante studi clinici ha sviluppato candidosi associata all'uso di linezolid. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari.

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è necessario aggiustare la dose del medicinale in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile.

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani adulti a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali alterazioni erano reversibili. L'effetto potenziale del linezolid sulla funzione riproduttiva maschile nell'uomo è sconosciuto.

Studi clinici.

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche gravi, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza con l'uso di linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Componenti ausiliari:

• 1 ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio; ciò deve essere considerato nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a mal tolleranza al glucosio;
• 1 ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio; il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Linebiotik non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni può essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Linebiotik per un periodo superiore a 28 giorni non sono state studiate. Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linebiotik per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento orale con Linebiotik. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni

†Neonati < 7 giorni.

La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemico di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e ai bambini fino a 1 anno di età. Il trattamento di tali neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al linezolid, si può prendere in considerazione l'eventualità di utilizzare una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Linezolid viene somministrato in un'altra forma farmaceutica che permetta un dosaggio appropriato.

Indicazioni per l'uso.

I residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative vigenti. L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un tempo compreso tra 30 e 120 minuti.

Non aggiungere altri medicinali a questa soluzione. Quando il medicinale Linebiotik per infusione endovenosa viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali, ciascun prodotto deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Quando si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile con il linezolid e con l'altro medicinale somministrato, sia prima che dopo la somministrazione del linezolid. Soluzioni per infusione compatibili: soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione, soluzione al 5 % di destrosio per iniezione, soluzione di Ringer lattato per iniezione.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di 3 ore, iniziata 3 ore dopo la somministrazione del medicinale, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo la fine dell’emodialisi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del medicinale alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un’esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il medicinale alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un’esposizione sistemica più elevata nei primi giorni dopo la nascita. Tuttavia, non ci si aspetta un’eccessiva cumulazione del medicinale nell’organismo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell’aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti alla dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono linezolid alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si otterrà un’esposizione analoga a quella osservata negli adulti trattati con la stessa dose.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull’eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati disponibili provenienti da studi clinici durante i quali oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse indotte dal linezolid. Le reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del linezolid sono incluse nell’elenco seguente con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse segnalate durante il trattamento sono elencate di seguito secondo la seguente classificazione di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto rare (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequenti – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni micotiche; non frequenti – vaginite; rare – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia*†; non frequenti – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; rare – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non frequenti – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: frequenti – insonnia.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequenti – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Organi della vista: non frequenti – offuscamento della vista*; rare – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organi dell’udito: non frequenti – acufene.

Sistema cardiaco e vascolare: frequenti – ipertensione arteriosa; non frequenti – aritmia (tachicardia), attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: frequenti – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non frequenti – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; rare – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non frequenti – aumento della bilirubina totale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: frequenti – prurito, eruzioni cutanee; non frequenti – orticaria, dermatite, iperidrosi; rare – vasculite allergica; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Apparato urinario e renale: frequenti – aumento dell’azoto ureico nel sangue; non frequenti – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo: non frequenti – disturbi vulvovaginali.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: frequenti – febbre, dolore localizzato; non frequenti – brividi, affaticamento, dolore nel sito di iniezione, sete.

Esami.

Chimica clinica: frequenti – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinfosfochinasi, della lipasi, dell’amilasi o del glucosio postprandiale (non a digiuno), riduzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non frequenti – aumento del sodio o del calcio, riduzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri.

Ematologia: frequenti – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, riduzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non frequenti – aumento del numero di reticolociti, riduzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di uso compassionevole con farmaco non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia dopo assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi osservati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni. Le reazioni avverse associate all’uso di linezolid, valutate in casi rari come di gravità severa: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore non selettivo dell’MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito che assumevano insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori dell’MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, hanno portato a insufficienza respiratoria e persino alla morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari spetta l’obbligo di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

È stata osservata incompatibilità fisica quando linezolid per infusione endovenosa è stato somministrato attraverso un connettore a Y contemporaneamente ai seguenti medicinali: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, linezolid per infusione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

Confezione.

300 ml in flacone; 1 flacone in scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VEM Ilac San. ve Tik. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Cerkezkoy Organize Sanayi Bolgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38 Kapakli/Tekirdag/Turchia.