ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИНАТИН (LINATIN)

Состав:

действующее вещество: линаглиптин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит линаглиптина 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал прежелатинизированный, коповидон, кросповидон, стеарат магния, покрытие Opadry Complete Coating System 03F250027 розового цвета (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые выпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Средства, снижающие глюкозу крови, за исключением инсулинов. Код АТХ A10B H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидилпептидазы 4) — фермента, участвующего в инактивации инкретиновых гормонов GLP-1 и GIP (глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Эти гормоны быстро разрушаются под действием фермента DPP-4. Оба инкретиновых гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины выделяются в низком базальном количестве в течение дня и повышаются сразу после приёма пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы при нормальном и повышенном уровне глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 также снижает секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью. Линаглиптин обратимо связывается с DPP-4 с высокой эффективностью и, таким образом, приводит к стойкому повышению и удлинению периода активного инкретина. Линаглиптин глюкозозависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к общему улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с DPP-4 и демонстрирует селективность более чем в 10 000 раз по сравнению с активностью DPP-8 или DPP-9 in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность.

Для оценки эффективности и безопасности было проведено 8 рандомизированных контролируемых исследований III фазы с участием 5239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из которых 3319 получали лечение линаглиптином. В этих исследованиях участвовали 929 пациентов в возрасте от 65 лет, получавших линаглиптин. Также было 1238 пациентов с лёгким нарушением функции почек и 143 пациента с умеренным нарушением функции почек, получавших линаглиптин. Линаглиптин один раз в сутки вызывал клинически значимое улучшение гликемического контроля без клинически значимых изменений массы тела. Снижение уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) было сопоставимым в различных подгруппах, включая пол, возраст, нарушение функции почек и индекс массы тела (ИМТ). Более высокий исходный уровень HbA1c ассоциировался с большим снижением HbA1c. В объединённых исследованиях наблюдалась значительная разница в снижении HbA1c у пациентов азиатского происхождения (0,8 %) и белых пациентов (0,5 %).

Линаглиптин как монотерапия для пациентов, которым не подходит метформин.

Эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. Лечение линаглиптином в дозе 5 мг один раз в сутки обеспечивало значительное улучшение уровня HbA1c (изменение на -0,69 % по сравнению с плацебо) у пациентов с исходным уровнем HbA1c около 8 %. Линаглиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была сопоставима с плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 18 недель также оценивали эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином у пациентов, которым терапия метформином противопоказана или не подходит из-за непереносимости или нарушения функции почек. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,57 % по сравнению с плацебо) при среднем исходном HbA1c 8,09 %. Линаглиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была сопоставима с плацебо.

Линаглиптин как дополнение к терапии метформином.

Эффективность и безопасность линаглиптина в комбинации с метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение уровня HbA1c (изменение на -0,64 % по сравнению с плацебо) при среднем исходном уровне HbA1c 8 %. Линаглиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была сопоставима с плацебо.

Линаглиптин как дополнение к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности линаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов, не достигших адекватного контроля при лечении комбинацией метформина и сульфонилмочевины. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,62 % по сравнению с плацебо) при среднем исходном HbA1c 8,14 %. Линаглиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак и двухчасового уровня глюкозы после приёма пищи (PPG) у пациентов по сравнению с плацебо.

Линаглиптин как дополнение к комбинированной терапии метформином и эмпаглифлозином. У пациентов с неадекватным контролем при лечении метформином и эмпаглифлозином (10 мг (n=247) или 25 мг (n=217)) 24-недельное лечение с дополнительной терапией линаглиптином 5 мг обеспечило скорректированное среднее снижение HbA1c от исходного уровня на -0,53 %. Статистически достоверно большая доля пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥7 %, получавших 5 мг линаглиптина, достигла целевого уровня HbA1c < 7 % по сравнению с плацебо. Линаглиптин как дополнение к инсулинотерапии.

Эффективность и безопасность добавления 5 мг линаглиптина к инсулину отдельно или в комбинации с метформином и/или пиоглитазоном оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (‑0,65 % по сравнению с плацебо) при среднем исходном HbA1c 8,3 %. Линаглиптин также обеспечил значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак, и большая доля пациентов достигла целевого уровня HbA1c < 7 % по сравнению с плацебо. Этого удалось достичь при стабильной дозе инсулина (40,1 МЕ). Масса тела существенно не отличалась между группами. Влияние на липиды плазмы было незначительным. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была сопоставима с плацебо (22,2 % — линаглиптин; 21,2 % — плацебо).

Данные по линаглиптину в течение 24 месяцев как дополнение к метформину по сравнению с глимепиридом.

В исследовании, сравнивавшем эффективность и безопасность добавления 5 мг линаглиптина или глимепирида (средняя доза 3 мг) у пациентов с неадекватным контролем гликемии при монотерапии метформином, среднее снижение уровня HbA1c составило -0,16 % при применении линаглиптина (среднее исходное значение HbA1c 7,69 %) и -0,36 % при глимепириде (средний исходный уровень HbA1c 7,69 %), со средней разницей в лечении 0,2 % (97,5 % ДИ: 0,09; 0,299). Частота гипогликемии в группе линаглиптина (7,5 %) была значительно ниже, чем в группе глимепирида (36,1 %). Пациенты, получавшие линаглиптин, продемонстрировали значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем, в то время как у пациентов, получавших глимепирид, наблюдалось значительное увеличение массы тела (-1,39 против +1,29 кг).

Линаглиптин как дополнительная терапия у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, 12-недельный плацебо-контролируемый уровень (стабильный фон) и 40-недельный плацебо-контролируемый уровень продолжения (регулируемый фон).

Эффективность и безопасность линаглиптина также оценивали у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с тяжёлой почечной недостаточностью в двойном слепом исследовании по сравнению с плацебо в течение 12 недель, в течение которых фоновая гликемическая терапия поддерживалась стабильной. Большинство пациентов (80,5 %) получали инсулин в качестве базисной терапии отдельно или в комбинации с другими пероральными антидиабетическими средствами, такими как сульфонилмочевина, глиниды и пиоглитазон. Был дополнительный 40-недельный период лечения, в течение которого была разрешена коррекция дозы базисной антидиабетической терапии. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,59 % по сравнению с плацебо через 12 недель) при среднем исходном HbA1c 8,2 %. Наблюдаемая разница в HbA1c по сравнению с плацебо составила -0,72 % через 52 недели.

Масса тела существенно не отличалась между группами. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была выше, чем в плацебо-группе, за счёт увеличения частоты бессимптомных гипогликемий. Различий между группами по тяжёлым гипогликемическим событиям не было. Линаглиптин как дополнительная терапия у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 70 лет) с диабетом 2 типа.

Эффективность и безопасность линаглиптина у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 70 лет) с диабетом 2 типа оценивали в двойном слепом исследовании продолжительностью 24 недели.

Пациенты получали метформин и/или сульфонилмочевину и/или инсулин в качестве базисной терапии. Дозы фоновых антидиабетических препаратов оставались стабильными в течение первых 12 недель, после чего была разрешена коррекция. Линаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA1c (изменение на -0,64 % по сравнению с плацебо через 24 недели) при среднем исходном HbA1c 7,8 %. Линаглиптин также продемонстрировал значительное улучшение уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с плацебо. Масса тела существенно не отличалась между группами.

Исследование безопасности линаглиптина для сердечно-сосудистой системы и почек (CARMELINA).

CARMELINA — это рандомизированное исследование с участием 6979 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с повышенным сердечно-сосудистым риском, подтверждённым анамнезом установленной макрососудистой или почечной патологии, которые получали 5 мг линаглиптина (3494) или плацебо (3485) в дополнение к стандарту лечения, ориентированному на региональные стандарты для HbA1c, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек. Популяция исследования включала 1211 (17,4 %) пациентов в возрасте ≥ 75 лет и 4348 (62,3 %) пациентов с нарушением функции почек. Примерно у 19 % участников eGFR составлял от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м², у 28 % — от ≥ 30 до < 45 мл/мин/1,73 м² и у 15 % — < 30 мл/мин/1,73 м². Средний HbA1c на старте составлял 8,0 %. Исследование было разработано для демонстрации не inferiority по первичной сердечно-сосудистой конечной точке, которая представляла собой комбинацию первого случая сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или нелетального инсульта (3P-MACE). Почкачная составная конечная точка определялась как почечная смерть, стойкая конечная стадия почечной недостаточности или стойкое снижение eGFR на 40 % или более. После среднего периода наблюдения 2,2 года линаглиптин, добавленный к обычной терапии, не повышал риск серьёзных сердечно-сосудистых событий или почечных осложнений. Не было повышенного риска госпитализации из-за сердечной недостаточности, которая была дополнительной наблюдаемой конечной точкой, по сравнению с обычным лечением без линаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа (см. таблицу).

Сердечно-сосудистые и почечные исходы по группам лечения в исследовании CARMELINA

Таблица 1

* PY = пациент-годы

** Тест на не меньшую эффективность, чтобы продемонстрировать, что верхняя граница 95 % ДИ для коэффициента риска составляет менее 1,3.

В анализах прогрессирования альбуминурии (изменение от нормоальбуминурии до микро- или макроальбуминурии или от микроальбуминурии до макроальбуминурии) оценённое отношение рисков составило 0,86 (95 % ДИ 0,78; 0,95) для линаглиптина по сравнению с плацебо.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности линаглиптина (CAROLINA).

CAROLINA — это рандомизированное исследование с участием 6033 пациентов с ранним сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском или уже имеющимися осложнениями, которые получали лечение линаглиптином 5 мг (3023) или глиме пиридом 1–4 мг (3010) в дополнение к стандартной терапии (включая фоновую терапию метформином у 83 % пациентов), с ориентацией на региональные стандарты по HbA1c и факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. Средний возраст обследуемой популяции составил 64 года, включая 2030 (34 %) пациентов в возрасте ≥ 70 лет. В исследуемую популяцию вошли 2089 (35 %) пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 1130 (19 %) пациентов с нарушением функции почек со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² на момент начала исследования. Средний уровень HbA1c в начале исследования составлял 7,15 %. Исследование было разработано с целью продемонстрировать не меньшую эффективность по первичной сердечно-сосудистой конечной точке, представлявшей собой комбинацию первого случая сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда (ИМ) или нелетального инсульта (3P-MACE). После среднего периода наблюдения 6,25 года линаглиптин не увеличивал риск серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (см. таблицу ниже) по сравнению с глимепиридом. Результаты были последовательными для пациентов, получавших и не получавших метформин.

Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и летальность по группам лечения в исследовании CAROLINA

Таблица 2

* PY = пациенто-годы.

** Тест на не меньшую эффективность, чтобы продемонстрировать, что верхний предел 95 % ДИ для коэффициента риска составляет менее 1,3.

За весь период лечения (средняя продолжительность лечения 5,9 года) частота пациентов с умеренной или тяжелой гипогликемией составляла 6,5 % на линаглиптине против 30,9 % на глибенкламиде, тяжелая гипогликемия возникла у 0,3 % пациентов на линаглиптине против 2,2 % на глибенкламиде. Педиатрические пациенты.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований линаглиптина в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с диабетом 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении в педиатрии).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика линаглиптина была подробно охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. После перорального приема дозы 5 мг здоровыми добровольцами или пациентами линаглиптин быстро всасывался, причем максимальная концентрация в плазме крови (средняя Tmax) наблюдалась через 1,5 часа после приема. Концентрация линаглиптина в плазме крови снижалась трехфазным образом с длительным конечным периодом полувыведения (конечный период полувыведения для линаглиптина более 100 часов), что в основном связано с насыщенным сильным связыванием линаглиптина с DPP-4 и не способствует накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определенный после перорального приема многократных доз 5 мг линаглиптина, составляет приблизительно 12 часов. После приема 5 мг линаглиптина 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается после третьей дозы. AUC линаглиптина в плазме увеличилась приблизительно на 33 % после приема дозы 5 мг в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (12,6 % и 28,5 % соответственно). Из-за зависящего от концентрации связывания линаглиптина с DPP-4 фармакокинетика линаглиптина на основе общей экспозиции не является линейной; действительно, общая AUC линаглиптина в плазме крови увеличивается менее чем пропорционально дозе, тогда как AUC несвязанного линаглиптина возрастает приблизительно пропорционально дозе. Фармакокинетика линаглиптина была в целом схожей у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30 %. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жира и линаглиптина удлинил время достижения Cmax на 2 часа и уменьшил Cmax на 15 %, однако не наблюдалось влияния на AUC 0–72 часа. Не ожидается никакого клинически значимого эффекта изменений Cmax и Tmax, поэтому линаглиптин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Вследствие связывания с тканями средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 5 мг линаглиптина здоровым добровольцам составляет приблизительно 1110 литров, что указывает на то, что линаглиптин обширно распределяется в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с приблизительно 99 % при 1 нмоль/л до 75–89 % при ≥ 30 нмоль/л, что отражает насыщение связывания с DPP-4 с увеличением концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, 70–80 % линаглиптина связывались с другими белками плазмы крови, кроме DPP-4, следовательно, 30–20 % оставались несвязанными в плазме крови.

Биотрансформация.

После перорального приема [14C] линаглиптина в дозе 10 мг приблизительно 5 % выводилось с мочой. Метаболизм играет подчиненную роль в выведении линаглиптина. Был выявлен один основной метаболит с относительной экспозицией линаглиптина 13,3 % в равновесном состоянии, который оказался фармакологически неактивным и, таким образом, не способствовал ингибирующей активности линаглиптина в плазме крови в отношении DPP-4.

Выведение.

После перорального введения дозы [14C] линаглиптина здоровым добровольцам приблизительно 85 % введенной радиоактивности выводилось с калом (80 %) или мочой (5 %) в течение 4 дней после приема дозы. Почечный клиренс в равновесном состоянии составлял приблизительно 70 мл/мин.

Особые популяции.

Нарушение функции почек.

Было проведено открытое исследование многократных доз для оценки фармакокинетики линаглиптина (доза 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Исследование включало пациентов с почечной недостаточностью, классифицированной по клиренсу креатинина как легкая (от 50 до < 80 мл/мин), умеренная (от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелая (< 30 мл/мин), а также пациентов с ХПН на гемодиализе. Кроме того, пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью (< 30 мл/мин) сравнивали с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Клиренс креатинина измеряли путем 24-часового измерения клиренса креатинина в моче или оценивали по уровню креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Гольта. CrCl = (140 – возраст) × масса тела / 72 × сывороточный креатинин [× 0,85 для женщин], где возраст в годах, масса тела в кг, а сывороточный креатинин в мг/дл. В условиях равновесия экспозиция линаглиптина у пациентов с легким нарушением функции почек была сопоставима с экспозицией здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось умеренное увеличение экспозиции приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контролем. Экспозиция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с тяжелым РИ была увеличена приблизительно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Стационарные прогнозы по AUC линаглиптина у пациентов с ESRD указывают на сопоставимую экспозицию с таковой у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин будет выводиться до терапевтически значимой степени при помощи гемодиализа или перитонеального диализа. Таким образом, коррекция дозы линаглиптина для пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется.

Нарушение функции печени.

У пациентов без сахарного диабета с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (согласно классификации Child-Pugh) средние AUC и Cmax линаглиптина были схожи со здоровыми пациентами после применения нескольких доз линаглиптина по 5 мг. Коррекция дозы линаглиптина для пациентов с сахарным диабетом с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется.

Индекс массы тела (ИМТ).

Коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется. ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина на основании популяционного фармакокинетического анализа данных фазы I и фазы II. Клинические испытания до получения разрешения на продажу проводились с ИМТ до 40 кг/м².

Пол.

Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных фазы I и фазы II.

Пациенты пожилого возраста.

Корректировка дозы в зависимости от возраста до 80 лет не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина согласно популяционному фармакокинетическому анализу данных фазы I и фазы II. Пациенты старшего возраста (от 65 до 80 лет, самому старшему пациенту было 78 лет) имели сопоставимые концентрации линаглиптина в плазме крови по сравнению с более молодыми субъектами.

Педиатрическая популяция.

Педиатрическое исследование фазы II изучало фармакокинетику и фармакодинамику 1 мг и 5 мг линаглиптина у детей и подростков в возрасте от ≥ 10 до < 18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические показатели соответствовали выявленным у взрослых пациентов. Линаглиптин в дозе 5 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с 1 мг по минимальному ингибированию DPP-4 (72 % против 32 %, p=0,0050) и численно большему снижению относительно скорректированного среднего изменения HbA1c по сравнению с исходным уровнем (-0,63 % против -0,48 %). Из-за ограниченного характера набора данных результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Раса.

Коррекция дозы в зависимости от расы не требуется. Согласно совокупному анализу имеющихся фармакокинетических данных, включая пациентов европеоидной, латиноамериканской, африканской и азиатской расы, раса не оказывала явного влияния на концентрацию линаглиптина в плазме крови. Кроме того, фармакокинетические характеристики линаглиптина оказались схожими в специальных исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев из Японии, Китая и европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять препарат у взрослых с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:

Монотерапия

• при непереносимости метформина или противопоказаниях к нему из-за нарушения функции почек;

Комбинированная терапия

• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Оценка взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин является субстратом Р-гликопротеина и слабо подавляет опосредуемый Р-гликопротеином транспорт дигоксина. На основании результатов исследований взаимодействия in vivo маловероятно, что линаглиптин вызовет взаимодействие с другими субстратами P-gp.

Оценка взаимодействий in vivo.

Влияние других лекарственных средств на линаглиптин.

Данные, приведённые ниже, свидетельствуют о низком риске клинически значимого взаимодействия при одновременном применении других лекарственных средств.

Рифампицин: многократное одновременное применение 5 мг линаглиптина с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и CYP3A4, привело к снижению AUC и Cmax линаглиптина в равновесном состоянии на 39,6 % и 43,8 % соответственно и примерно на 30 % снижению ингибирования DPP-4. Таким образом, полная эффективность линаглиптина в комбинации с сильными индукторами P-gp может быть недостигнута, особенно при их длительном применении. Одновременное применение с другими мощными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.

Ритонавир: одновременное применение однократной пероральной дозы 5 мг линаглиптина и многократных пероральных доз ритонавира по 200 мг, мощного ингибитора Р-гликопротеина и CYP3A4, повышало AUC и Cmax линаглиптина примерно в два и три раза соответственно. Не связанные концентрации, которые обычно составляют менее 1 % при терапевтической дозе линаглиптина, повышались в 4–5 раз после одновременного применения с ритонавиром. Моделирование равновесных концентраций линаглиптина в плазме крови с ритонавиром и без него показало, что увеличение экспозиции не будет связано с увеличением накопления. Эти изменения в фармакокинетике линаглиптина не считаются клинически значимыми. Следовательно, значимое взаимодействие с другими ингибиторами Р-гликопротеина/CYP3A4 не ожидается.

Метформин: одновременное применение нескольких доз 850 мг метформина три раза в день с 10 мг линаглиптина один раз в день не вызвало клинически значимых изменений в фармакокинетике линаглиптина у здоровых добровольцев.

Производные сульфонилмочевины: равновесная фармакокинетика 5 мг линаглиптина не изменялась при одновременном применении однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида).

Влияние линаглиптина на другие лекарственные средства.

В клинических исследованиях, описанных ниже, линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, варфарина, дигоксина или пероральных контрацептивов, что подтверждает in vivo данные о низкой склонности к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеина и органического катионного транспортера (OCT). Метформин: одновременное применение многократных суточных доз 10 мг линаглиптина с 850 мг метформина, субстрата OCT, не оказывало существенного влияния на фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором OCT-опосредованного транспорта.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение многократных пероральных доз 5 мг линаглиптина и однократной пероральной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида) приводило к клинически незначительному снижению AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид преимущественно метаболизируется CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимого взаимодействия с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепирдом), которые, как и глибенкламид, преимущественно выводятся с помощью CYP2C9, не ожидается.

Дигоксин: одновременное применение многократных суточных доз 5 мг линаглиптина с многократными дозами 0,25 мг дигоксина не влияло на фармакокинетику дигоксина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредуемого Р-гликопротеином транспорта in vivo.

Варфарин: многократные суточные дозы 5 мг линаглиптина не изменяли фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, субстрата CYP2C9, при однократном введении.

Симвастатин: многократные суточные дозы линаглиптина оказывали минимальное влияние на равновесную фармакокинетику симвастатина, чувствительного субстрата CYP3A4, у здоровых добровольцев. После приёма супратерапевтической дозы 10 мг линаглиптина одновременно с 40 мг симвастатина в день в течение 6 дней плазменная AUC симвастатина увеличилась на 34 %, а плазменная Cmax — на 10 %.

Пероральные контрацептивы: одновременное применение с 5 мг линаглиптина не изменяло равновесную фармакокинетику левоноргестрела или этинилэстрадиола.

Особенности применения.

Общие.

Линаглиптин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия.

При применении линаглиптина частота гипогликемии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина в составе комбинированной терапии с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию (метформин), частота гипогликемии, о которой сообщалось при применении линаглиптина, была подобной частоте у пациентов, принимавших плацебо. При добавлении линаглиптина к производным сульфонилмочевины (на фоне метформина) частота гипогликемии увеличивалась по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызывать гипогликемию. Поэтому следует с осторожностью применять линаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином. Можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит.

Применение ингибиторов DPP-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. У пациентов, принимавших линаглиптин, наблюдался острый панкреатит. В исследовании сердечно-сосудистой и почечной безопасности (CARMELINA) с медианой периода наблюдения 2,2 года острый панкреатит был зарегистрирован у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит прием препарата следует прекратить; если диагностирован острый панкреатит, возобновлять прием препарата нельзя. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Буллезный пемфигоид.

Буллезный пемфигоид наблюдался у пациентов, принимавших линаглиптин. В исследовании CARMELINA буллезный пемфигоид был зарегистрирован у 0,2 % пациентов, получавших лечение линаглиптином, и ни у одного пациента, получавшего плацебо. При подозрении на буллезный пемфигоид применение препарата следует прекратить.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Применение линаглиптина у беременных женщин не изучалось. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную токсичность. Рекомендуется избегать применения линаглиптина в период беременности.

Период лактации.

Имеющиеся данные подтверждают, что линаглиптин и его метаболиты проникают в молоко животных. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии линаглиптином, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность.

Исследования влияния линаглиптина на фертильность человека не проводились. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Линаглиптин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии, особенно при комбинированном применении с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Доза линаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки.

При добавлении линаглиптина к метформину дозу метформина изменять не следует, а линаглиптин применяют параллельно.

При применении линаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином для снижения риска гипогликемии рекомендуется уменьшить дозу сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетические исследования показывают, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется, однако клинический опыт лечения таких пациентов отсутствует.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Педиатрические пациенты.

Безопасность и эффективность линаглиптина у детей и подростков ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения.

Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи в любое время суток. Если доза пропущена, её следует принять, как только пациент вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Дети.

На данный момент отсутствует достаточный опыт применения линаглиптина детям и подросткам. Поэтому лекарственное средство не назначают данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина до 600 мг (что эквивалентно 120-кратной рекомендованной дозе) в целом хорошо переносились. Опыт применения доз выше 600 мг у людей отсутствует.

Лечение. В случае передозировки рекомендуются обычные поддерживающие мероприятия, например, удаление неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка), проведение мониторинга клинического состояния пациента и, при необходимости, рекомендуется начать неотложные лечебные мероприятия.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований общая частота побочных реакций у пациентов, получавших плацебо, была сопоставима с таковой при применении линаглиптина 5 мг (63,4 % против 59,1 %). Прекращение терапии из-за побочных эффектов было более частым у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими линаглиптин в дозе 5 мг (4,3 % против 3,4 %).

Наиболее часто сообщаемой побочной реакцией была «гипогликемия», наблюдавшаяся при тройной комбинации линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины — 14,8 % против 7,6 % в группе плацебо.

В плацебо-контролируемых исследованиях гипогликемия как побочная реакция отмечалась у 4,9 % пациентов, получавших линаглиптин. Из них 4 % были лёгкими, 0,9 % — умеренными, а 0,1 % были классифицированы как тяжёлые по степени тяжести. О панкреатите сообщалось чаще у пациентов, рандомизированных на приём линаглиптина (7 случаев среди 6580 пациентов, получавших линаглиптин, против 2 случаев среди 4383 пациентов, получавших плацебо).

Табличный перечень побочных реакций.

Из-за влияния фоновой терапии на побочные реакции (например, на гипогликемию) побочные реакции анализировались на основе соответствующих схем лечения (монотерапия, добавление к метформину, добавление к метформину и производным сульфонилмочевины, добавление к инсулину). Плацебо-контролируемые исследования включали исследования, в которых линаглиптин применяли в качестве:

• монотерапии краткосрочной продолжительностью до 4 недель,
• монотерапии продолжительностью ≥ 12 недель,
• добавки к метформину,
• добавки к метформину + производным сульфонилмочевины,
• добавки к метформину и эмпаглифлозину,
• добавки к инсулину с метформином или без него.

В таблице ниже представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов и преобладающим терминам MedDRA у пациентов, получавших линаглиптин в дозе 5 мг в двойных слепых исследованиях в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в сутки в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии в ходе клинических исследований и после выхода на рынок.

* На основании постмаркетингового опыта.

** На основании повышения липазы > 3xULN, наблюдавшегося в клинических исследованиях.

На основании исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA), см. также ниже.

1 Побочная реакция наблюдалась в комбинации с метформином плюс сульфонилмочевина.

2 Побочная реакция наблюдалась при сочетании с инсулином.

Исследование безопасности линаглиптина для сердечно-сосудистой системы и почек (CARMELINA).

Исследование CARMELINA оценивало сердечно-сосудистую и почечную безопасность применения линаглиптина по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском, подтвержденным наличием в анамнезе макрососудистых или почечных заболеваний (см. раздел «Фармакодинамика»). Исследование включало 3494 пациента, получавших линаглиптин (5 мг), и 3485 пациентов, получавших плацебо. Оба вида лечения добавлялись к стандартной медицинской помощи, ориентированной на региональные стандарты HbA1c и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Общая частота побочных явлений и серьезных побочных явлений у пациентов, получавших линаглиптин, была схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо. Данные о безопасности, полученные в этом исследовании, соответствовали ранее известному профилю безопасности линаглиптина. Среди пациентов, получавших лечение, тяжелые гипогликемические события (требующие помощи) наблюдались у 3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 3,1 % пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, принимавших сульфонилмочевину в начале исследования, частота тяжелой гипогликемии составляла 2 % у пациентов, получавших линаглиптин, и 1,7 % у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, принимавших инсулин на начальном этапе, частота тяжелой гипогликемии составляла 4,4 % у пациентов, получавших линаглиптин, и 4,9 % у пациентов, получавших плацебо.

В течение общего периода наблюдения о подозреваемом остром панкреатите сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо.

В исследовании CARMELINA буллезный пемфигоид был зарегистрирован у 0,2 % пациентов, получавших линаглиптин, и ни у одного пациента, получавшего плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.