INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Linatyn (LINATIN)

Sk³ad:

substancja czynna: linagliptyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg linagliptyny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), skrobiê pra¿elatynizowan¹, kopowidon, crospowidon, stearynian magnezu, pow³okê Opadry Complete Coating System 03F250027 w kolorze różowym (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postaæ leku. Tabletka powlekana.

G³ówne właściwości fizykochemiczne: okr¹g³e, wypuk³e tabletki powlekane o jasnoczerwonym kolorze.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w cukrzycy. Leki obniżaj¹ce poziom glukozy we krwi, z wy³¹czeniem insulin. Kod ATC A10B H05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Linatyn jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylpeptydazy 4), enzymu uczestniczącego w inaktywacji hormonów incretynowych GLP-1 i GIP (glukagonopodobny peptyd 1, glukoza-zależny insulinotropowy polipeptyd). Oba te hormony incretynowe są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Uczestniczą one w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Incretyny są wydzielane na niskim, podstawowym poziomie przez cały dzień, a ich poziom wzrasta bezpośrednio po przyjęciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej sekrecję z komórek β trzustki w obecności normalnego oraz podwyższonego stężenia glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza również sekrecję glukagonu z komórek α trzustki, co prowadzi do obniżenia produkcji glukozy przez wątrobę. Linatyn wiąże się odwracalnie z DPP-4 w sposób bardzo skuteczny, prowadząc do trwałego wzrostu i wydłużenia czasu trwania aktywnych incretyn. Linatyn wzrasta w sposób zależny od stężenia glukozy sekrecję insuliny i zmniejsza sekrecję glukagonu, co prowadzi do ogólnego poprawienia homeostazy glukozy. Linatyn wiąże się selektywnie z DPP-4 i wykazuje ponad 10 000-krotną większą selektywność w stosunku do aktywności DPP-8 lub DPP-9 in vitro.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Do oceny skuteczności i bezpieczeństwa przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, z których 3319 otrzymywało leczenie linatynem. W badaniach tych uczestniczyło 929 pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących linatyn. Ponadto w badaniach uczestniczyło 1238 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek i 143 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek leczonych linatynem. Linatyn stosowany raz dziennie prowadził do klinicznie istotnej poprawy kontroli glikemii bez klinicznie istotnej zmiany masy ciała. Obniżenie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach, w tym ze względu na płeć, wiek, zaburzenia funkcji nerek oraz wskaźnik masy ciała (BMI). Wyższy początkowy poziom HbA1c był związany z większym spadkiem HbA1c. W połączonych badaniach zaobserwowano istotną różnicę w obniżeniu HbA1c między pacjentami pochodzenia azjatyckiego (0,8%) a pacjentami białej rasy (0,5%).

Linatyn jako monoterapia u pacjentów, u których nie można zastosować metforminy.

Skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii linatynem oceniano w podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium trwającym 24 tygodnie. Leczenie linatynem w dawce 5 mg raz dziennie zapewniło istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,69% w porównaniu do placebo) u pacjentów z początkowym poziomem HbA1c około 8%. Linatyn wykazał również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo oraz dwugodzinnego poziomu glukozy po posiłku (PPG) w porównaniu do placebo. Obserwowana częstość hipoglikemii u pacjentów otrzymujących linatyn była podobna do grupy placebo.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium trwającej 18 tygodni oceniano również skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii linatynem u pacjentów, u których terapia metforminą była niewskazana z powodu nietolerancji lub zaburzeń funkcji nerek. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,57% w porównaniu do placebo) przy średnim początkowym HbA1c wynoszącym 8,09%. Linatyn wykazał również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo w porównaniu do placebo. Obserwowana częstość hipoglikemii u pacjentów otrzymujących linatyn była podobna do grupy placebo.

Linatyn jako dodatek do terapii metforminą.

Skuteczność i bezpieczeństwo linatynu w połączeniu z metforminą oceniano w podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium trwającej 24 tygodnie. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu do placebo) przy średnim wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym 8%. Linatyn wykazał również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo oraz dwugodzinnego poziomu glukozy po posiłku (PPG) w porównaniu do placebo. Obserwowana częstość hipoglikemii u pacjentów otrzymujących linatyn była podobna do grupy placebo.

Linatyn jako dodatek do skojarzonej terapii metforminą i sulfonilomocznikiem.

Przeprowadzono badanie placebo-kontrolowane trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa linatynu w dawce 5 mg w porównaniu do placebo u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli leczeniem skojarzonym metforminą i sulfonilomocznikiem. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,62% w porównaniu do placebo) przy średnim początkowym HbA1c wynoszącym 8,14%. Linatyn wykazał również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo oraz dwugodzinnego poziomu glukozy po posiłku (PPG) u pacjentów w porównaniu do placebo.

Linatyn jako dodatek do skojarzonej terapii metforminą i empagliflozyną.
U pacjentów z nieadekwatną kontrolą leczeniem metforminą i empagliflozyną (10 mg (n=247) lub 25 mg (n=217)) 24-tygodniowe leczenie z dodatkowym stosowaniem linatynu 5 mg zapewniło skorygowane średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej o -0,53%. Statystycznie istotnie większa część pacjentów z początkowym HbA1c ≥7%, którzy otrzymywali 5 mg linatynu, osiągnęła docelowy poziom HbA1c < 7% w porównaniu do placebo.
Linatyn jako dodatek do terapii insuliną.

Skuteczność i bezpieczeństwo dodania 5 mg linatynu do terapii insuliną, samodzielnie lub w połączeniu z metforminą i/lub pioglitazonem, oceniano w podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium trwającej 24 tygodnie. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (-0,65% w porównaniu do placebo) przy średnim początkowym HbA1c wynoszącym 8,3%. Linatyn zapewnił również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo oraz większa część pacjentów osiągnęła docelowy poziom HbA1c < 7% w porównaniu do placebo. Udało się tego osiągnąć przy stabilnej dawce insuliny (40,1 j.m.). Masa ciała istotnie nie różniła się między grupami. Wpływ na poziom lipidów w osoczu był niewielki. Obserwowana częstość hipoglikemii u pacjentów otrzymujących linatyn była podobna do grupy placebo (22,2% linatyn; 21,2% placebo).

Dane dotyczące linatynu po 24 miesiącach jako dodatku do metforminy w porównaniu do glipeperydu.

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodania 5 mg linatynu lub glipeperydu (średnia dawka 3 mg) u pacjentów z nieadekwatną kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą, średnie obniżenie poziomu HbA1c wyniosło -0,16% przy stosowaniu linatynu (średnia wyjściowa wartość HbA1c 7,69%) i -0,36% przy glipeprydzie (średnia wyjściowa wartość HbA1c 7,69%), przy średniej różnicy w leczeniu wynoszącej 0,2% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Częstość hipoglikemii w grupie linatynu (7,5%) była istotnie niższa niż w grupie glipeperydu (36,1%). Pacjenci otrzymujący linatyn wykazali istotne średnie zmniejszenie masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowej, podczas gdy pacjenci otrzymujący glipepryd wykazali istotny wzrost masy ciała (-1,39 vs +1,29 kg).

Linatyn jako terapia wspomagająca u pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek, 12-tygodniowe badanie placebo-kontrolowane (stabilny tło) i 40-tygodniowe badanie placebo-kontrolowane (regulowane tło).

Skuteczność i bezpieczeństwo linatynu oceniano również u pacjentów z cukrzycą typu 2 z ciężkim niedostatecznością nerek w podwójnie ślepej studium w porównaniu do placebo trwającym 12 tygodni, podczas którego tło terapii glikemicznej było utrzymywane na stałym poziomie. Większość pacjentów (80,5%) otrzymywała insulinę jako terapię podstawową, samodzielnie lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak sulfonilomoczniki, glinidy i pioglitazon. Dodatkowo przeprowadzono 40-tygodniowy okres leczenia, podczas którego dopuszczono korektę dawki podstawowej terapii przeciwcukrzycowej. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,59% w porównaniu do placebo po 12 tygodniach) przy średnim początkowym HbA1c wynoszącym 8,2%. Obserwowana różnica w poziomie HbA1c w porównaniu do placebo wyniosła -0,72% po 52 tygodniach.

Masa ciała istotnie nie różniła się między grupami. Obserwowana częstość hipoglikemii u pacjentów otrzymujących linatyn była wyższa niż w grupie placebo, co wynikało ze wzrostu częstości hipoglikemii bezobjawowych. Nie stwierdzono różnic między grupami w częstości ciężkich zdarzeń hipoglikemicznych.
Linatyn jako terapia wspomagająca u pacjentów w wieku podeszłym (≥70 lat) z cukrzycą typu 2.

Skuteczność i bezpieczeństwo linatynu u pacjentów w wieku podeszłym (≥70 lat) z cukrzycą typu 2 oceniano w podwójnie ślepej studium trwającej 24 tygodnie.
Pacjenci otrzymywali metforminę i/lub sulfonilomocznik i/lub insulinę jako terapię podstawową. Dawki tła leków przeciwcukrzycowych pozostawały stabilne przez pierwsze 12 tygodni, po czym dopuszczono ich korektę. Linatyn zapewnił istotne poprawienie poziomu HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu do placebo po 24 tygodniach) przy średnim początkowym HbA1c wynoszącym 7,8%. Linatyn wykazał również istotną poprawę poziomu glukozy we krwi na czczo w porównaniu do placebo. Masa ciała istotnie nie różniła się między grupami.

Badanie bezpieczeństwa linatynu w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego i nerek (CARMELINA).

CARMELINA to randomizowane badanie z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2 z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym wywiadem dotyczącym ustalonej patologii makrosudonnej lub nerek, którzy otrzymywali 5 mg linatynu (3494) lub placebo (3485) dodane do standardu leczenia, zgodnie z regionalnymi standardami dotyczącymi HbA1c, czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek. Populacja badania obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat i 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Około 19% populacji miało eGFR od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m², 28% populacji miało eGFR od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m² i 15% miało eGFR <30 ml/min/1,73 m². Średni poziom HbA1c na początku wynosił 8,0%. Badanie zostało zaprojektowane w celu zademonstrowania nieprzewyższania pierwotnego punktu końcowego sercowo-naczyniowego, który był kombinacją pierwszego przypadku śmierci sercowo-naczyniowej, niezakończonego zawałem mięśnia serca (MI) lub niezakończonego udaru mózgu (3P-MACE). Punkt końcowy nerkowy określono jako śmierć z przyczyn nerkowych, trwałą nerekę końcową lub trwałe obniżenie eGFR o 40% lub więcej. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2,2 roku linatyn dodany do standardowego leczenia nie zwiększał ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani następstw nerek. Nie odnotowano zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, która była dodatkowym obserwowanym punktem końcowym, w porównaniu do standardowego leczenia bez linatynu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela).

Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

Tabela 1

* PY = pacjent-lata

** Test na nieprzewagę skuteczności, aby zademonstrować, że górny limit 95 % CI dla współczynnika ryzyka jest mniejszy niż 1,3.

W analizach dotyczących postępu albuminurii (zmiana od normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub od mikroalbuminurii do makroalbuminurii) oszacowane stosunki ryzyka wyniosły 0,86 (95 % CI 0,78, 0,95) dla linaglptyny w porównaniu do placebo.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego linaglptyny (CAROLINA).

CAROLINA to randomizowane badanie z udziałem 6033 pacjentów z wczesnym cukrzycą typu II i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linaglptyną 5 mg (3023) lub glikwidemidem 1–4 mg (3010), dodanym do standardowej terapii (w tym tła metforminą u 83 % pacjentów), zgodnie z regionalnymi standardami HbA1c i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Średni wiek populacji badawczej wyniósł 64 lata i obejmował 2030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badawcza obejmowała 2089 (35 %) pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi oraz 1130 (19 %) pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² na początku badania. Średnie HbA1c na początku wyniosło 7,15 %. Badanie zostało zaprojektowane w celu zademonstrowania braku przewagi podstawowego punktu końcowego sercowo-naczyniowego, który był złożeniem pierwszego przypadku śmierci sercowo-naczyniowej lub niezakończonego zawałem mięśnia sercowego (MI), lub niezakończonego udarem (3P-MACE). Po średnim okresie obserwacji 6,25 roku linaglptyna nie zwiększała ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela poniżej) w porównaniu do glikwidemidu. Wyniki były spójne dla pacjentów, którzy otrzymywali lub nie otrzymywali metforminy.

Podstawowe niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

Tabela 2

* PY = pacjent-lata.

** Test nieloszej skuteczności, aby wykazać, że górny kraniec 95 % CI dla stosunku ryzyka jest mniejszy niż 1,3.

W całym okresie leczenia (średni czas leczenia 5,9 roku) częstość występowania hipoglikemii umiarkowanej lub ciężkiej wynosiła 6,5 % przy linagliptynie w porównaniu do 30,9 % przy glipepidzie, natomiast ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów przy linagliptynie w porównaniu do 2,2 % przy glipepidzie. Pacjenci pediatryczni.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań linagliptyny w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu II (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawka” w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania w pediatrii).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka linagliptyny została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu II. Po doustnym przyjęciu dawki 5 mg linagliptyna u zdrowych ochotników lub pacjentów, substancja była szybko wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (średnie Tmax) obserwowano po 1,5 godziny po podaniu. Stężenie linagliptyny w osoczu obniżało się w sposób trójfazowy, z długim okresem półwylu trwającym ponad 100 godzin, co głównie wynika z nasycenia silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie sprzyja akumulacji leku. Efektywny okres półwylu dla akumulacji linagliptyny, określony po wielokrotnym doustnym podawaniu dawki 5 mg, wynosi około 12 godzin. Po przyjęciu 5 mg linagliptyny raz dziennie stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po trzeciej dawce. AUC linagliptyny w osoczu wzrosła o około 33 % po przyjęciu dawki 5 mg w stanie równowagi w porównaniu z pierwszą dawką. Wewnątrzosobnicze i międzysobnicze współczynniki zmienności dla AUC linagliptyny były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależne od stężenia wiązanie linagliptyny z DPP-4 farmakokinetyka linagliptyny oparta na całkowitej ekspozycji nie jest liniowa; rzeczywiście, całkowita AUC linagliptyny w osoczu wzrastała w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC nieswiązanej formy linagliptyny wzrastała w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była ogólnie podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu II.

Absorpcja.

Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %. Jednoczesne spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu i linagliptyny wydłużyło czas do osiągnięcia Cmax o 2 godziny i zmniejszyło Cmax o 15 %, jednak nie zaobserwowano wpływu na AUC w okresie 0–72 godziny. Nie przewiduje się żadnego klinicznie istotnego wpływu zmian Cmax i Tmax, dlatego linagliptynę można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład.

Ze względu na wiązanie z tkankami średni pozorny objętość rozkładu w stanie równowagi po jednorazowym dożylnej podaniu 5 mg linagliptyny zdrowym ochotnikom wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na intensywne rozprowadzenie linagliptyny w tkankach. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia i maleje z około 99 % przy 1 nmol/l do 75–89 % przy ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla nasycenie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W wysokich stężeniach, gdy DPP-4 jest całkowicie nasycone, 70–80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, a zatem 30–20 % pozostawało nieswiązane w osoczu.

Biotransformacja.

Po doustnym przyjęciu [14C] linagliptyny w dawce 10 mg około 5 % wydzielone zostało z moczem. Metabolizm odgrywa podporządkowaną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji linagliptyny wynoszącej 13,3 % w stanie równowagi, który okazał się farmakologicznie nieaktywny i w związku z tym nie przyczynił się do hamującej aktywności linagliptyny w osoczu wobec DPP-4.

Eliminacja.

Po doustnym podaniu dawki [14C] linagliptyny zdrowym ochotnikom około 85 % podanej radioaktywności wydzielone zostało z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni po podaniu dawki. Klirens nerkowy w stanie równowagi wynosił około 70 ml/min.

Grupy specjalne.

Uszkodzenie funkcji nerek.

Przeprowadzono otwarte badanie wielokrotnej dawki w celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego uszkodzenia nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi. Badanie obejmowało pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (30 do < 50 ml/min) i ciężką (< 30 ml/min), a także pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CKD) poddawanych hemodializie. Dodatkowo pacjentów z cukrzycą typu II i ciężkim uszkodzeniem nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu II i prawidłową funkcją nerek. Klirens kreatyniny mierzono poprzez 24-godzinną analizę klirensu kreatyniny w moczu lub oszacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru Cockcroft-Gaulta: CrCl = (140 – wiek) × masę ciała / 72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek podany jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. W warunkach stanu równowagi ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji nerek była porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników. W przypadku umiarkowanego uszkodzenia nerek zaobserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu II i ciężkim uszkodzeniem nerek była zwiększona o około 1,4 raza w porównaniu z pacjentami z cukrzycą typu II i prawidłową funkcją nerek. Prognozy stacjonarne dotyczące AUC linagliptyny u pacjentów z ESRD wskazują na porównywalną ekspozycję z pacjentami z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek. Ponadto nie przewiduje się, że linagliptyna będzie wydzielana w stopniu terapeutycznie istotnym podczas hemodializy lub dializy otnieniowej. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki linagliptyny u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek.

Uszkodzenie funkcji wątroby.

U pacjentów bez cukrzycy z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugh) średnie wartości AUC i Cmax linagliptyny były podobne do wartości u zdrowych pacjentów po wielokrotnym podawaniu dawek linagliptyny 5 mg. Nie zaleca się korekty dawki linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu II z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby.

Wskaźnik masy ciała (BMI).

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od BMI. BMI nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny na podstawie analizy populacyjnej danych z faz I i II. Badania kliniczne przed dopuszczeniem do obrotu prowadzono u pacjentów z BMI do 40 kg/m².

Płeć.

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od płci. Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny na podstawie analizy populacyjnej danych z faz I i II.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od wieku do 80 roku życia, ponieważ wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny zgodnie z analizą populacyjną danych z faz I i II. Pacjenci starsi (od 65 do 80 roku życia, najstarszy pacjent miał 78 lat) mieli porównywalne stężenia linagliptyny w osoczu w porównaniu z młodszych osobników.

Populacja pediatryczna.

Badanie fazowe II u dzieci i młodzieży badało farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawkach 1 mg i 5 mg u dzieci i nastolatków w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu II. Zaobserwowane wartości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne odpowiadały tym uzyskanym u dorosłych pacjentów. Linagliptyna w dawce 5 mg wykazała przewagę w porównaniu z dawką 1 mg pod względem minimalnego hamowania DPP-4 (72 % vs. 32 %, p=0,0050) oraz liczbowo większego zmniejszenia skorygowanej średniej zmiany HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową (-0,63 % vs. -0,48 %). Ze względu na ograniczony charakter zbioru danych wyniki należy interpretować ostrożnie.

Rasa.

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od rasy. Zgodnie z analizą łączną dostępnych danych farmakokinetycznych, w tym pacjentów rasy europejskiej, latynoamerykańskiej, afrykańskiej i azjatyckiej, rasa nie miała wyraźnego wpływu na stężenie linagliptyny w osoczu. Ponadto cechy farmakokinetyczne linagliptyny okazały się podobne w specjalnych badaniach faz I z udziałem zdrowych ochotników z Japonii, Chin i rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosować u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:

Monoterapia

• gdy metformina jest niewskazana ze względu na nietolerancję lub jest przeciwwskazana z powodu zaburzeń funkcji nerek;

Kombinowana terapia

• w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na lek lub którykolwiek z jego składników.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ocena interakcji in vitro

Linagliptyna jest słabym konkurencyjnym inhibitorem izoenzymu CYP CYP3A4, ale nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna jest substratem białka glikoproteiny P oraz słabo hamuje transport digoksyny pośredniczony przez glikoproteinę P. Na podstawie wyników badań interakcji in vivo mało prawdopodobne jest, że linagliptyna spowoduje interakcję z innymi substratami P-gp.

Ocena interakcji in vivo.

Wpływ innych leków na linagliptynę.

Dane opisane poniżej wskazują na niskie ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi jednocześnie.

Ryfampicyna: wielokrotne jednoczesne stosowanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, spowodowało zmniejszenie AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym odpowiednio o 39,6% i 43,8% oraz około 30% zmniejszenie hamowania DPP-4. W związku z tym pełna skuteczność linagliptyny w połączeniu z silnymi induktorami P-gp może nie zostać osiągnięta, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Jednoczesnego stosowania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenytoina czy fenobarbital, nie badano.

Rytonawir: jednoczesne podanie jednorazowej dawki doustnej 5 mg linagliptyny oraz wielokrotnych dawek doustnych rytonawiru po 200 mg, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, zwiększyło AUC i Cmax linagliptyny odpowiednio około dwukrotnie i trzykrotnie. Stężenia niezwiązane, które zazwyczaj stanowią mniej niż 1% w terapeutycznej dawce linagliptyny, zwiększyły się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Modelowanie stężenia równowagowego linagliptyny w osoczu z rytonawirem i bez niego wykazało, że zwiększenie ekspozycji nie będzie związane ze wzrostem akumulacji. Uważa się, że te zmiany w farmakokinetyce linagliptyny nie są klinicznie istotne. Dlatego nie oczekuje się istotnej interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P/CYP3A4.

Metformina: jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy trzy razy dziennie z 10 mg linagliptyny raz dziennie nie powodowało klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce linagliptyny u zdrowych ochotników.

Pochodne sulfoniliomocznika: farmakokinetyka równowagowa 5 mg linagliptyny nie zmieniała się po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburudu).

Wpływ linagliptyny na inne leki.

W badaniach klinicznych, jak opisano poniżej, linagliptyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy, gliburudu, simwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, dostarczając dowodów in vivo na niską skłonność do interakcji z lekami będącymi substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz organicznego białka transportującego kationy (OCT). Metformina: jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek dziennych 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy, substratu OCT, nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. W związku z tym linagliptyna nie jest inhibitorem transportu pośredniczonego przez OCT.

Pochodne sulfoniliomocznika: jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek doustnych 5 mg linagliptyny i pojedynczej dawki doustnej 1,75 mg glibenklamidu (gliburudu) prowadziło do klinicznie nieistotnego zmniejszenia AUC i Cmax glibenklamidu o 14%. Ponieważ glibenklamid jest głównie metabolizowany przez CYP2C9, dane te potwierdzają również wniosek, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z innymi pochodnymi sulfoniliomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem, glimepirydem), które podobnie jak glibenklamid są głównie wydalane za pośrednictwem CYP2C9.

Digoksyna: jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek dziennych 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. W związku z tym linagliptyna nie jest inhibitorem transportu pośredniczonego przez glikoproteinę P in vivo.

Warfaryna: wielokrotne dawki dzienne 5 mg linagliptyny nie zmieniały farmakokinetyki S(-) ani R(+) warfaryny, substratu CYP2C9, podanej w jednej dawce.

Simwastatyna: wielokrotne dawki dzienne linagliptyny wywierały minimalny wpływ na farmakokinetykę równowagową simwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, u zdrowych ochotników. Po podaniu supratherapeutycznej dawki 10 mg linagliptyny jednoczesnie z 40 mg simwastatyny dziennie przez 6 dni, AUC simwastatyny w osoczu wzrosła o 34%, a Cmax w osoczu o 10%.

Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie z 5 mg linagliptyny nie zmieniało farmakokinetyki równowagowej lewonorgestrelu ani etynylestradiolu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne.

Linaglipitynę nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu I ani w leczeniu kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Hipoglikemia.

W przebiegu stosowania linaglipityny częstość występowania hipoglikemii była porównywalna z częstością występowania hipoglikemii w grupie placebo. W badaniach klinicznych linaglipityny jako części terapii skojarzonej z lekami powodującymi hipoglikemię (metformina), częstość hipoglikemii zgłaszana podczas stosowania linaglipityny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku dodania linaglipityny do pochodnych sulfonowych (na tle metforminy) częstość hipoglikemii wzrosła w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Wiadomo, że pochodne sulfonowe oraz insulina powodują hipoglikemię. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu linaglipityny w połączeniu z pochodnymi sulfonowymi i/lub insuliną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki pochodnych sulfonowych lub insuliny (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Ostre zapalenie trzustki.

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linaglipitynę obserwowano ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 2,2 roku ostre zapalenie trzustki zarejestrowano u 0,3% pacjentów otrzymujących linaglipitynę i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie leku; jeśli potwierdzi się ostre zapalenie trzustki, nie należy ponownie wznawiać stosowania leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki.

Pemfigoid pęcherzowy.

Pemfigoid pęcherzowy obserwowano u pacjentów przyjmujących linaglipitynę. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zarejestrowano u 0,2% pacjentów otrzymujących leczenie linaglipityną i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Stosowanie linaglipityny u kobiet w ciąży nie było badane. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność rozrodczą. Zaleca się unikanie stosowania linaglipityny w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane potwierdzają, że linaglipityna i jej metabolity przenikają do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu / wstrzymaniu leczenia linaglipityną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność.

Nie przeprowadzono badań wpływu linaglipityny na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Linaglipityna nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jednak pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie przy stosowaniu skojarzonym z pochodnymi sulfonowymi i/lub insuliną.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dawka linagliptyny wynosi 5 mg jeden raz na dobę.

W przypadku dodawania linagliptyny do metforminy nie należy zmieniać dawki metforminy, a linagliptynę należy stosować równolegle.

W przypadku stosowania linagliptyny w połączeniu z sulfonylomocznem lub insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, zaleca się zmniejszenie dawki sulfonylomocznego lub insuliny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Grupy pacjentów szczególne.

Naruszenie funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki linagliptyny.

Naruszenie funkcji wątroby.

Badania farmakokinetyczne wskazują, że korekta dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest konieczna, jednak brakuje doświadczenia klinicznego w leczeniu takich pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od wieku.

Pacjenci pediatryczni.

Bezpieczeństwo i skuteczność linagliptyny u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania.

Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku, o dowolnej porze dnia. W przypadku opuszczenia dawki należy ją przyjąć, jak tylko pacjent sobie o niej przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w jednym dniu.

Dzieci.

Do chwili obecnej nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu linagliptyny u dzieci i młodzieży. Dlatego lek nie jest wskazany dla tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. W czasie kontrolowanych badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników jednorazowe dawki linagliptyny do 600 mg (co odpowiada 120-krotnej zalecanej dawce) były ogólnie dobrze tolerowane. Brakuje doświadczenia w stosowaniu dawek przekraczających 600 mg u ludzi.

Leczenie. W przypadku przedawkowania zaleca się standardowe środki wspomagające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego (przemywanie żołądka), monitorowanie stanu klinicznego pacjenta oraz, w razie potrzeby, podjęcie natychmiastowych działań terapeutycznych.

Działania niepożądane

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

W uogólnionej analizie badań kontrolowanych placebo ogólna częstość działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących placebo była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących linaglinę w dawce 5 mg (63,4% kontra 59,1%). Przerywanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami leczonymi linagliną w dawce 5 mg (4,3% kontra 3,4%).

Najczęstszym zgłaszanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która występowała w przypadku trójpotrójnej kombinacji linagliptyna + metformina + pochodna sulfonylomocznika w 14,8% przypadków w porównaniu do 7,6% w grupie placebo.

W badaniach kontrolowanych placebo „hipoglikemia” występowała jako działanie niepożądane u 4,9% pacjentów leczonych linagliną. Spośród nich 4% było łagodnej intensywności, 0,9% umiarkowanej intensywności, a 0,1% zostało sklasyfikowanych jako ciężkie. O zapaleniu trzustki zgłaszano częściej u pacjentów losowanych do grupy leczonych linagliną (7 przypadków spośród 6580 pacjentów otrzymujących linagliptynę kontra 2 przypadki spośród 4383 pacjentów otrzymujących placebo).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ze względu na wpływ terapii towarzyszącej na występowanie działań niepożądanych (np. na hipoglikemię), działania niepożądane analizowano w oparciu o odpowiednie schematy leczenia (monoterapia, uzupełnienie metforminy, uzupełnienie metforminy i pochodnej sulfonylomocznika oraz uzupełnienie insuliną). Badania kontrolowane placebo obejmowały badania, w których linagliptynę stosowano jako:

• monoterapię krótkotrwałą do 4 tygodni,
• monoterapię trwającą ≥ 12 tygodni,
• uzupełnienie terapii metforminą,
• uzupełnienie terapii metforminą i pochodną sulfonylomocznika,
• uzupełnienie terapii metforminą i empagliflozyną,
• uzupełnienie terapii insuliną z lub bez metforminy.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane sklasyfikowane według klas układów narządów i dominujących terminów MedDRA u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg w badaniach podwójnie ślepych jako monoterapię lub terapię uzupełniającą.

Wszystkie działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę jako monoterapię lub terapię uzupełniającą podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek.

* Na podstawie doświadczenia z okresu po wycofaniu z rynku.

** Na podstawie wzrostu lipazy > 3xULN obserwowanego w badaniach klinicznych.

Na podstawie badania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i nerkowego linagliptyny (CARMELINA), patrz także niżej.

1 Reakcja niepożądana obserwowana w połączeniu z metforminą plus sulfonylomocznikiem.

2 Reakcja niepożądana obserwowana w połączeniu z insuliną.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i nerkowego linagliptyny (CARMELINA).

Badanie CARMELINA oceniało bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe stosowania linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym wywiadem dotyczącym chorób makrosudennych lub nerek (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Badanie obejmowało 3494 pacjentów otrzymujących linagliptynę (5 mg) oraz 3485 pacjentów otrzymujących placebo. Oba rodzaje leczenia były dodawane do standardu opieki medycznej, zgodnie z regionalnymi standardami dotyczącymi HbA1c i czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ogólna częstość działań niepożądanych i poważnych działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do tej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały wcześniej znanemu profilowi bezpieczeństwa linagliptyny. U pacjentów otrzymujących leczenie ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy) występowały u 3% pacjentów otrzymujących linagliptynę i u 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów stosujących sulfonylomoczniki na początku badania częstość ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2% u pacjentów otrzymujących linagliptynę i 1,7% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów stosujących insulinę na początku badania częstość ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% u pacjentów otrzymujących linagliptynę i 4,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

W trakcie całkowitego okresu obserwacji podejrzenie ostrego zapalenia trzustki zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących linagliptynę i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu CARMELINA zespół bulozowy pemfigoidny został zarejestrowany u 0,2% pacjentów otrzymujących linagliptynę i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo.

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w blistrze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Dzielnica Sancaclar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzdze, Turcja.