ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINATIN

Composizione:

Principio attivo: linagliptin;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di linagliptin;

Eccipienti: mannitolo (E 421), amido pregelatinizzato, copovidone, crospovidone, magnesio stearato, rivestimento Opadry Complete Coating System 03F250027 rosa (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore rosso chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali utilizzati nel diabete mellito. Sostanze che riducono il glucosio ematico, esclusi gli insulini. Codice ATC A10B H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Linatin è un inibitore dell'enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4), enzima coinvolto nell'inattivazione degli ormoni incretini GLP-1 e GIP (peptide simile al glucagone 1, polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio). Questi ormoni vengono rapidamente degradati dall'enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretini partecipano alla regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Gli incretini vengono rilasciati a livelli basali bassi durante l'intera giornata e il loro livello aumenta immediatamente dopo l'assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi e la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas in presenza di livelli normali o elevati di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa del pancreas, determinando una riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato. Linatin si lega in modo reversibile e altamente efficace alla DPP-4, determinando così un aumento sostenuto e un prolungamento dei livelli di incretini attivi. Linatin aumenta in modo dipendente dal glucosio la secrezione di insulina e riduce la secrezione di glucagone, portando a un miglioramento complessivo dell'omeostasi del glucosio. Linatin si lega selettivamente alla DPP-4 e mostra una selettività superiore a 10.000 volte rispetto all'attività su DPP-8 o DPP-9 in vitro.

Efficacia e sicurezza clinica.

Per valutare l'efficacia e la sicurezza sono stati condotti 8 studi randomizzati controllati di Fase III che hanno coinvolto 5239 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 3319 hanno ricevuto trattamento con Linatin. In questi studi hanno partecipato 929 pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano Linatin. Inoltre, 1238 pazienti avevano una lieve compromissione della funzionalità renale e 143 pazienti una compromissione renale moderata trattati con Linatin. Linatin, somministrato una volta al giorno, ha determinato un miglioramento clinicamente significativo del controllo glicemico senza variazioni clinicamente significative del peso corporeo. La riduzione del livello di emoglobina glicata A1c (HbA1c) è stata simile in diverse sottopopolazioni, inclusi sesso, età, compromissione renale e indice di massa corporea (IMC). Un valore iniziale più elevato di HbA1c è risultato associato a una maggiore riduzione di HbA1c. Negli studi combinati è stata osservata una differenza significativa nella riduzione di HbA1c tra pazienti di origine asiatica (0,8%) e pazienti di razza bianca (0,5%).

Linatin come monoterapia in pazienti nei quali la metformina non è appropriata.

L'efficacia e la sicurezza della monoterapia con Linatin sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con Linatin alla dose di 5 mg una volta al giorno ha determinato un miglioramento significativo del livello di HbA1c (riduzione di -0,69% rispetto al placebo) in pazienti con un livello iniziale di HbA1c di circa l'8%. Linatin ha mostrato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno e del livello di glucosio nel plasma due ore dopo il pasto (PPG) rispetto al placebo. La frequenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con Linatin è stata simile a quella del gruppo placebo.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 18 settimane è stata inoltre valutata l'efficacia e la sicurezza della monoterapia con Linatin in pazienti nei quali la terapia con metformina non era appropriata a causa di intolleranza o controindicata per compromissione renale. Linatin ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c (riduzione di -0,57% rispetto al placebo) con un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,09%. Linatin ha mostrato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno rispetto al placebo. La frequenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con Linatin è stata simile a quella del gruppo placebo.

Linatin come terapia aggiuntiva alla metformina.

L'efficacia e la sicurezza di Linatin in combinazione con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linatin ha determinato un miglioramento significativo del livello di HbA1c (riduzione di -0,64% rispetto al placebo) con un valore medio basale di HbA1c dell'8%. Linatin ha mostrato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno e del livello di glucosio nel plasma due ore dopo il pasto (PPG) rispetto al placebo. La frequenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con Linatin è stata simile a quella del gruppo placebo.

Linatin come terapia aggiuntiva alla terapia combinata con metformina e sulfonilurea.

È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di Linatin alla dose di 5 mg rispetto al placebo in pazienti con controllo inadeguato con la combinazione di metformina e sulfonilurea. Linatin ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c (riduzione di -0,62% rispetto al placebo) con un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,14%. Linatin ha mostrato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno e del livello di glucosio nel plasma due ore dopo il pasto (PPG) nei pazienti rispetto al placebo.

Linatin come terapia aggiuntiva alla terapia combinata con metformina ed empagliflozin. In pazienti con controllo inadeguato con metformina ed empagliflozin (10 mg (n=247) o 25 mg (n=217)), un trattamento di 24 settimane con aggiunta di Linatin 5 mg ha determinato una riduzione media corretta di HbA1c dal valore iniziale pari a -0,53%. Una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti con HbA1c iniziale ≥7% che assumevano 5 mg di Linatin ha raggiunto il valore obiettivo di HbA1c <7% rispetto al placebo. Linatin come terapia aggiuntiva alla terapia insulinica.

L'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di 5 mg di Linatin all'insulina, da sola o in combinazione con metformina e/o pioglitazone, sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linatin ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c (-0,65% rispetto al placebo) con un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,3%. Linatin ha determinato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno e una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto l'obiettivo di HbA1c <7% rispetto al placebo. Ciò è stato ottenuto mantenendo stabile la dose di insulina (40,1 UI). Il peso corporeo non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. L'effetto sui lipidi plasmatici è stato trascurabile. La frequenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con Linatin è stata simile a quella del gruppo placebo (22,2% Linatin; 21,2% placebo).

Dati su Linatin per 24 mesi come terapia aggiuntiva alla metformina rispetto alla glimepiride.

In uno studio che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di 5 mg di Linatin o di glimepiride (dose media 3 mg) in pazienti con controllo glicemico inadeguato con monoterapia con metformina, la riduzione media di HbA1c è stata pari a -0,16% con Linatin (valore medio iniziale di HbA1c 7,69%) e -0,36% con glimepiride (valore medio iniziale di HbA1c 7,69%), con una differenza media nel trattamento dello 0,2% (IC 97,5%: 0,09; 0,299). La frequenza di ipoglicemia nel gruppo Linatin (7,5%) è risultata significativamente più bassa rispetto al gruppo glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con Linatin hanno mostrato una riduzione media significativa del peso corporeo rispetto al valore iniziale, rispetto a un aumento significativo del peso corporeo nei pazienti trattati con glimepiride (-1,39 vs +1,29 kg).

Linatin come terapia aggiuntiva in pazienti con grave compromissione renale: studio controllato con placebo della durata di 12 settimane (regime stabile) e studio controllato con placebo della durata di 40 settimane (regime aggiustabile).

L'efficacia e la sicurezza di Linatin sono state inoltre valutate in pazienti con diabete di tipo 2 e grave compromissione renale in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 12 settimane, durante il quale la terapia antidiabetica di base è stata mantenuta stabile. La maggior parte dei pazienti (80,5%) assumeva insulina come terapia di base, da sola o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali come sulfonilurea, glinidi o pioglitazone. È stato previsto un ulteriore periodo di trattamento di 40 settimane, durante il quale è stato consentito l'aggiustamento della dose della terapia antidiabetica di base. Linatin ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c (riduzione di -0,59% rispetto al placebo a 12 settimane) con un valore medio iniziale di HbA1c pari all'8,2%. La differenza osservata in HbA1c rispetto al placebo è stata pari a -0,72% a 52 settimane.

Il peso corporeo non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. La frequenza osservata di ipoglicemia nei pazienti trattati con Linatin è risultata più alta rispetto al placebo, a causa dell'aumento della frequenza di episodi di ipoglicemia asintomatica. Non vi è stata differenza tra i gruppi per quanto riguarda gli eventi di ipoglicemia grave. Linatin come terapia aggiuntiva in pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2.

L'efficacia e la sicurezza di Linatin in pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 sono state valutate in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane.

I pazienti assumevano metformina e/o sulfonilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei farmaci antidiabetici di base sono rimaste stabili per le prime 12 settimane, dopodiché è stato consentito l'aggiustamento. Linatin ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c (riduzione di -0,64% rispetto al placebo a 24 settimane) con un valore medio iniziale di HbA1c pari al 7,8%. Linatin ha mostrato anche un miglioramento significativo del livello di glucosio nel plasma a digiuno rispetto al placebo. Il peso corporeo non ha mostrato differenze significative tra i gruppi.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di Linatin (CARMELINA).

CARMELINA è uno studio randomizzato che ha coinvolto 6979 pazienti con diabete di tipo 2 a elevato rischio cardiovascolare, confermato da anamnesi di patologia macrovascolare o renale, che hanno ricevuto 5 mg di Linatin (3494) o placebo (3485), aggiunti al trattamento standard, basato su linee guida regionali per HbA1c, fattori di rischio cardiovascolare e malattia renale. La popolazione dello studio includeva 1211 (17,4%) pazienti di età ≥ 75 anni e 4348 (62,3%) pazienti con compromissione renale. Circa il 19% della popolazione aveva un eGFR compreso tra ≥ 45 e < 60 ml/min/1,73 m², il 28% della popolazione aveva un eGFR compreso tra ≥ 30 e < 45 ml/min/1,73 m² e il 15% aveva un eGFR < 30 ml/min/1,73 m². L'HbA1c medio all'inizio era pari all'8,0%. Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità del punto finale cardiovascolare primario, definito come prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). Il punto finale renale combinato è stato definito come morte renale, insufficienza renale terminale persistente o riduzione persistente dell'eGFR ≥ 40%. Dopo un periodo medio di osservazione di 2,2 anni, Linatin aggiunto alla terapia standard non ha aumentato il rischio di eventi cardiovascolari gravi o esiti renali. Non è stato osservato un aumento del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un ulteriore punto finale osservato, rispetto al trattamento standard senza Linatin in pazienti con diabete di tipo 2 (vedi tabella).

Esiti cardiovascolari e renali per gruppo di trattamento nello studio CARMELINA

Tabella 1

* PY = paziente-anni

** Test di non-inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3.

Nelle analisi sul progresso dell'albuminuria (cambiamento da normoalbuminuria a micro- o macroalbuminuria oppure da microalbuminuria a macroalbuminuria), il rapporto di rischio stimato era di 0,86 (IC 95% 0,78; 0,95) per linagliptin rispetto al placebo.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare di linagliptin (CAROLINA).

CAROLINA è uno studio randomizzato che ha coinvolto 6033 pazienti con diabete di tipo 2 in fase iniziale e con rischio cardiovascolare aumentato o complicanze cardiovascolari già presenti, trattati con linagliptin 5 mg (3023) o con gliburide 1-4 mg (3010), aggiunti alla terapia standard (inclusa la terapia di base con metformina nel 83% dei pazienti), in conformità con gli standard regionali relativi all'HbA1c e ai fattori di rischio cardiovascolare. L'età media della popolazione studiata era di 64 anni e comprendeva 2030 (34%) pazienti di età ≥ 70 anni. La popolazione dello studio includeva 2089 (35%) pazienti con malattia cardiovascolare e 1130 (19%) pazienti con compromissione della funzionalità renale e con FGR < 60 ml/min/1,73 m² all'inizio dello studio. L'HbA1c medio all'inizio era del 7,15%. Lo studio è stato progettato per dimostrare la non-inferiorità del punto finale cardiovascolare primario, definito come insieme dell'insorgenza del primo evento di morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). Dopo un periodo medio di osservazione di 6,25 anni, linagliptin non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi (vedere tabella seguente) rispetto alla gliburide. I risultati sono stati coerenti nei pazienti che assumevano o non assumevano metformina.

Eventi avversi cardiovascolari principali (MACE) e mortalità per gruppo di trattamento nello studio CAROLINA

Tabella 2

* PY = paziente-anni.

** Test di non-inferiorità per dimostrare che il limite superiore del 95% dell'intervallo di confidenza per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3.

Durante l'intero periodo di trattamento (tempo medio di trattamento 5,9 anni), la frequenza di pazienti con ipoglicemia moderata o grave è stata del 6,5% con linagliptin rispetto al 30,9% con glibenclamide; ipoglicemia grave si è verificata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 2,2% con glibenclamide. Pazienti pediatrici.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con linagliptin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con diabete di tipo II (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in pediatria).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del linagliptin è stata caratterizzata in dettaglio in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo II. Dopo somministrazione orale di una dose da 5 mg in volontari sani o in pazienti, il linagliptin è stato rapidamente assorbito, con concentrazione massima nel plasma (Tmax medio) osservata 1,5 ore dopo l’assunzione. La concentrazione plasmatica di linagliptin si riduce in modo tri-fasico, con un lungo periodo terminale di emivita (emivita terminale del linagliptin superiore a 100 ore), principalmente dovuto al forte legame saturo del linagliptin con la DPP-4, senza conseguente accumulo del farmaco. L’emivita efficace per l’accumulo del linagliptin, determinata dopo somministrazione orale ripetuta di dosi da 5 mg, è di circa 12 ore. Dopo somministrazione di 5 mg di linagliptin una volta al giorno, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta dopo la terza dose. L’AUC del linagliptin nel plasma aumenta di circa il 33% dopo la dose da 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione intra- e inter-soggetto per l’AUC del linagliptin sono stati ridotti (12,6% e 28,5% rispettivamente). A causa del legame del linagliptin con la DPP-4 dipendente dalla concentrazione, la farmacocinetica del linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; in effetti, l’AUC totale del linagliptin nel plasma aumenta meno che proporzionalmente alla dose, mentre l’AUC del linagliptin non legato aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica del linagliptin è stata in generale simile in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo II.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta del linagliptin è di circa il 30%. L’assunzione contemporanea di un pasto ad alto contenuto lipidico con linagliptin ha ritardato il tempo per raggiungere la Cmax di 2 ore e ridotto la Cmax del 15%, ma non ha avuto effetto sull’AUC da 0 a 72 ore. Non si prevede alcun effetto clinicamente significativo delle variazioni di Cmax e Tmax; pertanto, il linagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione.

A causa del legame con i tessuti, il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa singola di 5 mg di linagliptin in volontari sani è di circa 1110 litri, indicando una distribuzione estesa nei tessuti. Il legame del linagliptin alle proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l a 75-89% a ≥ 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con la DPP-4 con l’aumentare della concentrazione di linagliptin. A concentrazioni elevate, quando la DPP-4 è completamente saturata, il 70-80% del linagliptin si lega ad altre proteine plasmatiche piuttosto che alla DPP-4, quindi il 30-20% rimane non legato nel plasma.

Biotrasformazione.

Dopo somministrazione orale di [14C] linagliptin alla dose di 10 mg, circa il 5% è stato escreto nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo secondario nell’eliminazione del linagliptin. È stato identificato un metabolita principale con un’esposizione relativa al linagliptin del 13,3% allo stato stazionario, risultato farmacologicamente inattivo e quindi non contribuente all’attività inibitoria del linagliptin nel plasma nei confronti della DPP-4.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale di una dose di [14C] linagliptin in volontari sani, circa l’85% della radioattività somministrata è stata eliminata con le feci (80%) o con le urine (5%) entro 4 giorni dall’assunzione della dose. La clearance renale allo stato stazionario è stata di circa 70 ml/min.

Popolazioni speciali.

Compromissione renale.

È stato condotto uno studio aperto con dosi ripetute per valutare la farmacocinetica del linagliptin (dose da 5 mg) in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min) e grave (< 30 ml/min), nonché pazienti con malattia renale cronica terminale in emodialisi. Inoltre, pazienti con diabete di tipo II e grave compromissione renale (< 30 ml/min) sono stati confrontati con pazienti con diabete di tipo II e funzione renale normale. La clearance della creatinina è stata misurata tramite determinazione della clearance della creatinina urinaria su 24 ore oppure stimata dal livello sierico della creatinina utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 – età) × peso corporeo / (72 × creatininemia sierica) [× 0,85 per le donne], dove l’età è espressa in anni, il peso corporeo in kg e la creatininemia sierica in mg/dl. Allo stato stazionario, l’esposizione al linagliptin nei pazienti con lieve compromissione renale è risultata paragonabile a quella dei volontari sani. Nell’insufficienza renale moderata si è osservato un aumento moderato dell’esposizione di circa 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti con diabete di tipo II e grave compromissione renale è risultata aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti con diabete di tipo II e funzione renale normale. Le previsioni stazionarie dell’AUC del linagliptin nei pazienti con ESRD indicano un’esposizione paragonabile a quella dei pazienti con compromissione renale moderata o grave. Inoltre, non si prevede che il linagliptin venga eliminato in misura terapeuticamente rilevante mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di linagliptin nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Compromissione epatica.

In pazienti senza diabete con compromissione epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child-Pugh), le AUC medie e le Cmax di linagliptin sono risultate simili a quelle dei pazienti sani dopo somministrazione di più dosi da 5 mg di linagliptin. Non è raccomandata alcuna correzione della dose di linagliptin nei pazienti con diabete e compromissione epatica lieve, moderata o grave.

Indice di massa corporea (IMC).

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’IMC. L’IMC non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del linagliptin, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati delle fasi I e II. Gli studi clinici condotti prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno incluso pazienti con IMC fino a 40 kg/m².

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso. Il sesso non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del linagliptin, sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati delle fasi I e II.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’età fino a 80 anni, poiché l’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del linagliptin, secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati delle fasi I e II. I pazienti di età superiore (da 65 a 80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche di linagliptin paragonabili a quelle dei soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica.

Uno studio di fase II in età pediatrica ha valutato la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti di età compresa tra ≥ 10 e < 18 anni con diabete di tipo II. I valori farmacocinetici e farmacodinamici osservati corrispondevano a quelli riscontrati negli adulti. Il linagliptin alla dose di 5 mg ha mostrato un vantaggio rispetto a 1 mg in termini di inibizione minima della DPP-4 (72% vs 32%, p=0,0050) e di riduzione numericamente maggiore della variazione media corretta di HbA1c rispetto al basale (-0,63% vs -0,48%). A causa della limitata dimensione del campione, i risultati devono essere interpretati con cautela.

Razza.

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base alla razza. Secondo un’analisi complessiva dei dati farmacocinetici disponibili, compresi pazienti di razza caucasica, latinoamericana, africana e asiatica, la razza non ha avuto un’influenza evidente sulla concentrazione plasmatica di linagliptin. Inoltre, le caratteristiche farmacocinetiche del linagliptin si sono dimostrate simili in studi specifici di fase I condotti con volontari sani provenienti dal Giappone, dalla Cina e dalla razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico per il miglioramento del controllo glicemico:

Monoterapia

• quando la metformina è inappropriata a causa di intolleranza o controindicata a causa di compromissione della funzionalità renale;

Terapia combinata

• in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete mellito, inclusa l’insulina, qualora non assicurino un adeguato controllo glicemico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al medicinale o ai suoi componenti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Valutazione delle interazioni in vitro

Linatin è un inibitore debole e competitivo dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP. Linatin è un substrato della glicoproteina P e inibisce debolmente il trasporto mediato dalla glicoproteina P della digossina. Sulla base dei risultati degli studi di interazione in vivo, è poco probabile che Linatin causi interazioni con altri substrati della P-gp.

Valutazione delle interazioni in vivo.

Effetto di altri medicinali su Linatin.

I dati descritti di seguito indicano un basso rischio di interazioni clinicamente significative con farmaci somministrati in associazione.

Rifampicina: la somministrazione ripetuta di 5 mg di Linatin in associazione con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha determinato una riduzione dell’AUC e della Cmax di Linatin allo stato stazionario del 39,6% e del 43,8% rispettivamente, e una riduzione di circa il 30% dell’inibizione della DPP-4. Pertanto, l’efficacia completa di Linatin potrebbe non essere raggiunta in associazione con potenti induttori della P-gp, specialmente se utilizzati a lungo termine. L’associazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, come carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Ritonavir: la somministrazione concomitante di una singola dose orale di 5 mg di Linatin e di dosi ripetute orali di ritonavir 200 mg, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di Linatin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni non legate, che normalmente costituiscono meno dell’1% alla dose terapeutica di Linatin, sono aumentate di 4-5 volte dopo la somministrazione concomitante con ritonavir. La modellizzazione delle concentrazioni plasmatiche di Linatin allo stato stazionario con e senza ritonavir ha mostrato che l’aumento dell’esposizione non comporterà un incremento dell’accumulo. Questi cambiamenti nella farmacocinetica di Linatin non sono considerati clinicamente significativi. Pertanto, non ci si aspetta un’interazione clinicamente significativa con altri inibitori della glicoproteina P/CYP3A4.

Metformina: la somministrazione concomitante di dosi ripetute di metformina 850 mg tre volte al giorno con 10 mg di Linatin una volta al giorno non ha causato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di Linatin in volontari sani.

Derivati delle sulfoniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di Linatin non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di una singola dose di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Effetto di Linatin su altri medicinali.

Negli studi clinici, come descritto di seguito, Linatin non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenze in vivo di una bassa tendenza alle interazioni con substrati del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore cationico organico (OCT). Metformina: la somministrazione concomitante di dosi giornaliere ripetute di 10 mg di Linatin con 850 mg di metformina, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto sostanziale sulla farmacocinetica della metformina in volontari sani. Pertanto, Linatin non è un inibitore del trasporto mediato dall’OCT.

Derivati delle sulfoniluree: la somministrazione concomitante di dosi orali ripetute di 5 mg di Linatin e di una singola dose orale di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) ha determinato una riduzione clinicamente non significativa dell’AUC e della Cmax di glibenclamide del 14%. Poiché la glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati confermano ulteriormente che Linatin non è un inibitore del CYP2C9. Non ci si aspettano interazioni clinicamente significative con altri derivati delle sulfoniluree (ad esempio, glipizide, tolbutamide e glimepiride), che, come la glibenclamide, sono principalmente eliminati tramite il CYP2C9.

Digossina: la somministrazione concomitante di dosi giornaliere ripetute di 5 mg di Linatin con dosi ripetute di 0,25 mg di digossina non ha influenzato la farmacocinetica della digossina in volontari sani. Pertanto, Linatin non è un inibitore del trasporto mediato dalla glicoproteina P in vivo.

Warfarin: dosi giornaliere ripetute di 5 mg di Linatin non modificano la farmacocinetica dell’S(-) o dell’R(+) warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in una singola dose.

Simvastatina: dosi giornaliere ripetute di Linatin hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario della simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4, in volontari sani. Dopo l’assunzione di una dose superiore alla dose terapeutica di 10 mg di Linatin in associazione con 40 mg di simvastatina al giorno per 6 giorni, l’AUC plasmatica della simvastatina è aumentata del 34% e la Cmax plasmatica del 10%.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante con 5 mg di Linatin non ha modificato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o etinilestradiolo.

Caratteristiche dell'uso.

Generalità.

Linatin non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo I né per il trattamento del chetoacidosi diabetica.

Ipo glicemia.

Nell'uso di Linatin la frequenza di ipoglicemia è risultata paragonabile a quella del placebo. Negli studi clinici con Linatin come parte di una terapia combinata con farmaci che possono causare ipoglicemia (metformina), la frequenza di ipoglicemia riportata con Linatin è risultata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, quando Linatin è stato aggiunto ai derivati sulfonilureici (in associazione con metformina), la frequenza di ipoglicemia è aumentata rispetto al placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È noto che i derivati sulfonilureici e l'insulina possono causare ipoglicemia. Pertanto Linatin deve essere utilizzato con cautela in combinazione con sulfonilureici e/o insulina. Si può prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di sulfonilureico o di insulina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pancreatite acuta.

L'uso di inibitori della DPP-4 è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nei pazienti trattati con Linatin è stata osservata pancreatite acuta. Nello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA), con una mediana di osservazione di 2,2 anni, pancreatite acuta è stata registrata nell'0,3% dei pazienti trattati con Linatin e nell'0,1% di quelli trattati con placebo. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto; se viene confermata pancreatite acuta, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale. È necessario prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Pemfigoide bolloso.

Pemfigoide bolloso è stato osservato in pazienti trattati con Linatin. Nello studio CARMELINA, pemfigoide bolloso è stato registrato nello 0,2% dei pazienti trattati con Linatin e in nessun paziente trattato con placebo. In caso di sospetto di pemfigoide bolloso, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

L'uso di Linatin nelle donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Si raccomanda di evitare l'uso di Linatin durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

I dati disponibili confermano che Linatin e i suoi metaboliti passano nel latte degli animali. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. È necessario prendere una decisione sul cessare l’allattamento o sull’interruzione o sull’astensione dal trattamento con Linatin, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Linatin sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Linatin non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia, specialmente quando Linatin viene usato in associazione con sulfonilureici e/o insulina.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio.

Il dosaggio di linagliptin è di 5 mg una volta al giorno.

Quando si aggiunge linagliptin alla metformina, non è necessario modificare la dose di metformina, ma linagliptin deve essere somministrato in parallelo.

Quando linagliptin viene utilizzato in combinazione con sulfoniluree o insulina, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si raccomanda di ridurre la dose di sulfonilurea o insulina (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazioni particolari.

Compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio di linagliptin.

Compromissione epatica.

Studi farmacocinetici indicano che non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica, tuttavia non esiste esperienza clinica nell’uso di linagliptin in questi pazienti.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in base all’età.

Pazienti pediatrici.

La sicurezza e l’efficacia di linagliptin nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modalità di somministrazione.

Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti, in qualsiasi momento della giornata. Se si dimentica una dose, deve essere assunta non appena ci si ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Bambini.

Attualmente non esiste un’esperienza sufficiente sull’uso di linagliptin in bambini e adolescenti. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Nei studi clinici controllati condotti su volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non esiste esperienza sull’uso di dosi superiori a 600 mg nell’uomo.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si raccomandano le usuali misure di supporto, ad esempio l’eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale (lavanda gastrica), il monitoraggio dello stato clinico del paziente e, se necessario, l’inizio immediato di misure terapeutiche appropriate.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nell’analisi aggregata degli studi controllati con placebo, la frequenza complessiva di reazioni avverse nei pazienti trattati con placebo era simile a quella dei pazienti trattati con linaglipitin 5 mg (63,4% vs 59,1%). L’interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata più elevata nei pazienti trattati con placebo rispetto a quelli trattati con linaglipitin 5 mg (4,3% vs 3,4%).

La reazione avversa più comunemente riportata è stata l’«ipoglicemia», osservata nel 14,8% dei pazienti trattati con la combinazione tripla linaglipitin + metformina + sulfonilurea, rispetto al 7,6% nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi controllati con placebo, l’«ipoglicemia» si è verificata come reazione avversa in linaglipitin nel 4,9% dei pazienti. Di questi, il 4% è stato classificato come lieve, lo 0,9% come moderato e lo 0,1% come grave in termini di intensità. Il pancreatite è stata riportata più frequentemente nei pazienti randomizzati a linaglipitin (7 eventi su 6580 pazienti trattati con linaglipitin vs 2 eventi su 4383 pazienti trattati con placebo).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

A causa dell’influenza della terapia concomitante sulle reazioni avverse (ad esempio, sull’ipoglicemia), le reazioni avverse sono state analizzate in base agli specifici regimi terapeutici (monoterapia, aggiunta alla metformina, aggiunta alla metformina più sulfonilurea e aggiunta all’insulina). Gli studi controllati con placebo hanno incluso studi in cui linaglipitin è stato somministrato come:

• monoterapia a breve termine fino a 4 settimane,
• monoterapia di durata ≥ 12 settimane,
• aggiunta alla metformina,
• aggiunta alla metformina + sulfonilurea,
• aggiunta alla metformina ed empagliflozin,
• aggiunta all’insulina con o senza metformina.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse classificate per classi di sistemi e organi e per termini MedDRA preferenziali nei pazienti trattati con linaglipitin 5 mg negli studi in doppio cieco, come monoterapia o come terapia aggiuntiva.

Tutte le reazioni avverse sono elencate secondo le classi di sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con linaglipitin 5 mg al giorno come monoterapia o come terapia aggiuntiva durante gli studi clinici e successivamente all’immissione in commercio.

* Sulla base dell'esperienza post-marketing.

** Sulla base dell'aumento della lipasi > 3xULN osservato negli studi clinici.

Sulla base dello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale della linaglinptina (CARMELINA), si veda anche sotto.

1 Reazione avversa osservata in combinazione con metformina più sulfonilurea.

2 Reazione avversa osservata in combinazione con insulina.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale della linaglinptina (CARMELINA).

Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale dell'uso della linaglinptina rispetto al placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato, confermato da precedenti malattie macrovascolari o renali anamnestici (si veda la sezione «Farmacodinamica»). Lo studio ha coinvolto 3494 pazienti trattati con linaglinptina (5 mg) e 3485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alle terapie standard di assistenza medica, basate su standard regionali per HbA1c e fattori di rischio cardiovascolare. La frequenza complessiva di eventi avversi e di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con linaglinptina è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo. I dati sulla sicurezza ottenuti in questo studio sono coerenti con il profilo di sicurezza precedentemente noto della linaglinptina. Tra i pazienti trattati, episodi gravi di ipoglicemia (che hanno richiesto assistenza) si sono verificati nel 3% dei pazienti trattati con linaglinptina e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che assumevano sulfonilurea all'inizio dello studio, la frequenza di ipoglicemia grave è stata del 2% nei pazienti trattati con linaglinptina e dell'1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che assumevano insulina all'inizio dello studio, la frequenza di ipoglicemia grave è stata del 4,4% nei pazienti trattati con linaglinptina e del 4,9% in quelli trattati con placebo.

Durante il periodo complessivo di osservazione, sospetti di pancreatite acuta sono stati riportati nell'0,3% dei pazienti trattati con linaglinptina e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio CARMELINA, il pemfigoide bolloso è stato registrato nello 0,2% dei pazienti trattati con linaglinptina e in nessun paziente trattato con placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAG SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.