Лифела

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЛИФЕЛА (LIFELA)

Состав:

действующее вещество: бемпедоевая кислота;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 180 мг бемпедоевой кислоты;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная; лактоза моногидрат; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К30; магния алюмометасиликат (тип А); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); магния стеарат; пленочная оболочка (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки белого или почти белого цвета, с тиснением «7Р» с одной стороны и «180» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Гиполипидемические средства. Другие гиполипидемические средства. Бемпедоевая кислота. Код АТС C10AX15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бемпедоевая кислота — это ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL), который снижает уровень холестерина ЛПНП путем подавления синтеза холестерина в печени. ACL — это фермент, расположенный выше по потоку от 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы в пути биосинтеза холестерина. Бемпедоевая кислота требует активации коэнзимом А (CoA) очень длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазой 1 (ACSVL1) до ETC-1002-CoA. ACSVL1 экспрессируется преимущественно в печени, а не в скелетных мышцах. Подавление ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к снижению синтеза холестерина в печени и уменьшению уровня холестерина ЛПНП в крови за счёт повышения экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности. Кроме того, подавление ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к сопутствующему подавлению биосинтеза жирных кислот в печени.

Фармакодинамические эффекты

Применение бемпедоевой кислоты как в монотерапии, так и в комбинации с другими липидомодифицирующими лекарственными средствами снижает уровень ЛПНП, холестерина нелипопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП), аполипопротеина B (апо B), общего холестерина (ОХС) и С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.

Поскольку пациенты с диабетом имеют повышенный риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, клинические исследования бемпедоевой кислоты включали пациентов с сахарным диабетом. В подгруппе пациентов с диабетом отмечались более низкие уровни гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с плацебо (в среднем на 0,2 %). У пациентов без диабета различий в уровне HbA1c между бемпедоевой кислотой и плацебо не наблюдалось, а также не было различий в частоте гипогликемии.

Электрофизиология сердца

В дозе 240 мг (в 1,3 раза превышающей утверждённую рекомендуемую дозу) бемпедоевая кислота не удлиняет интервал QT клинически значимым образом.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Эффективность бемпедоевой кислоты изучали в четырёх многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии, в которых приняли участие 3623 взрослых пациента с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, из них 2425 пациентов были рандомизированы для получения бемпедоевой кислоты. Все пациенты получали бемпедоевую кислоту 180 мг или плацебо перорально один раз в сутки. В двух исследованиях пациенты получали фоновую липидомодифицирующую терапию в виде максимально переносимой дозы статинов, с другими липидомодифицирующими терапиями или без них. Два исследования проводились с участием пациентов с документированной непереносимостью статинов. Первичной конечной точкой эффективности во всех исследованиях фазы 3 было среднее процентное снижение уровня ЛПНП от исходного уровня на 12-й неделе по сравнению с плацебо.

Комбинированная терапия со статинами

CLEAR Wisdom (исследование 1002-047) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 52-недельное исследование первичной гиперлипидемии фазы 3 у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12-й неделе. В исследовании приняли участие 779 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=522) или плацебо (n=257) в качестве добавки к максимально переносимой липидснижающей терапии. Максимально переносимая липидснижающая терапия определялась как максимально переносимая доза статинов (включая режимы приёма статинов, отличные от ежедневного, и дозы отсутствия или очень низкие) отдельно или в комбинации с другими липидснижающими терапиями. Пациенты, принимавшие симвастатин в дозе 40 мг/сут или выше, были исключены из исследования.

В целом средний возраст на начало исследования составил 64 года (диапазон: от 28 до 91 года), 51 % были в возрасте ≥65 лет, 36 % — женщины, 94 % — белые, 5 % — афроамериканцы и 1 % — азиаты. Средний исходный уровень ХС ЛПНП составил 3,1 ммоль/л (120,4 мг/дл). На момент рандомизации 91 % пациентов получали терапию статинами, а 53 % — высокую интенсивность статинотерапии. Бемпедоевая кислота значительно снижала уровень ХС ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо (p <0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снижала уровни не-ХС ЛПВП, апо B и ОХС.

CLEAR Harmony (исследование 1002-040) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 52-недельное исследование первичной гиперлипидемии фазы 3, оценивавшее безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12-й неделе. В исследовании приняли участие 2230 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=1488) или плацебо (n=742) в качестве добавки к максимально переносимой липидснижающей терапии. Максимально переносимая липидснижающая терапия определялась как максимально переносимая доза статинов (включая режимы приёма статинов, отличные от ежедневного, и очень низкие дозы) отдельно или в комбинации с другими липидснижающими методами. Пациенты, получавшие симвастатин 40 мг/сут или выше, и пациенты, получавшие ингибиторы PCSK9, были исключены из исследования.

В целом средний возраст на начало исследования составил 66 лет (диапазон: от 24 до 88 лет), 61 % были в возрасте ≥65 лет, 27 % — женщины, 96 % — белые, 3 % — афроамериканцы и 1 % — азиаты. Средний исходный уровень ХС ЛПНП составил 2,7 ммоль/л (103,2 мг/дл). На момент рандомизации все пациенты получали терапию статинами, а 50 % — высокую интенсивность статинотерапии. Бемпедоевая кислота значительно снижала уровень ХС ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо (p <0,001). Значительно большая доля пациентов достигла уровня ЛПНП <1,81 ммоль/л (<70 мг/дл) в группе бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо на 12-й неделе (32 % против 9 %, p <0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снижала уровни не-ЛПВП, апо B и ОХС.

Пациенты с непереносимостью статинов

CLEAR Tranquility (исследование 1002-048) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование первичной гиперлипидемии фазы 3, оценивавшее эффективность бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо в снижении уровня ХС ЛПНП при добавлении к эзетимибу у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП, имевших в анамнезе непереносимость статинов и не способных переносить более чем самую низкую утверждённую начальную дозу статина. В исследовании приняли участие 269 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=181) или плацебо (n=88) в качестве добавки к эзетимибу 10 мг ежедневно в течение 12 недель. В целом средний возраст на начало исследования составил 64 года (диапазон: от 30 до 86 лет), 55 % были в возрасте ≥65 лет, 61 % — женщины, 89 % — белые, 8 % — афроамериканцы, 2 % — азиаты и 1 % — другие. Средний исходный уровень ХС ЛПНП составил 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомизации 33 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 28 % пациентов, получавших плацебо, получали статины в дозах, меньших или равных самым низким утверждённым. Бемпедоевая кислота значительно снижала уровень ХС ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо (p <0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снижала уровни не-ХС ЛПВП, апо B и ОХС.

CLEAR Serenity (исследование 1002-046) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 24-недельное исследование первичной гиперлипидемии фазы 3, оценивавшее эффективность бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП, имевших непереносимость статинов или не способных переносить два или более статинов, один из которых в самой низкой дозе. Пациентам, которые могли переносить дозу, меньшую утверждённой начальной дозы статина, разрешалось продолжать приём этой дозы в течение исследования. Эффективность бемпедоевой кислоты оценивали на 12-й неделе. В исследовании приняли участие 345 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=234) или плацебо (n=111) в течение 24 недель. На момент рандомизации 8 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 10 % пациентов, получавших плацебо, получали статины в дозах, ниже самых низких утверждённых, а 36 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 30 % пациентов, получавших плацебо, получали другие липидомодифицирующие средства, не связанные со статинами.

В целом средний возраст на начало исследования составил 65 лет (диапазон: от 26 до 88 лет), 58 % были в возрасте ≥65 лет, 56 % — женщины, 89 % — белые, 8 % — афроамериканцы, 2 % — азиаты и 1 % — другие. Средний исходный уровень холестерина ЛПНП составил 4,1 ммоль/л (157,6 мг/дл).

Бемпедоевая кислота значительно снижала уровень ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо (p <0,001). Бемпедоевая кислота также значительно снижала уровни не-ЛПВП, апо B и ОХС.

Лечение в отсутствие липидомодифицирующей терапии

В исследовании CLEAR Serenity (исследование 1002-046) 133 пациента в группе бемпедоевой кислоты и 67 пациентов в группе плацебо не получали фоновую липидомодифицирующую терапию. Бемпедоевая кислота значительно снижала уровень ХС ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо в этой подгруппе. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении ХС ЛПНП от исходного уровня к 12-й неделе составила -22,1 % (ДИ: -26,8 %, -17,4 %; p <0,001).

Во всех четырёх исследованиях максимальный эффект снижения уровня ХС ЛПНП наблюдался уже на 4-й неделе, и эффективность сохранялась на протяжении всех исследований. Эти результаты были одинаковыми для всех изучаемых подгрупп в любом из исследований, включая возраст, пол, расу, этническую принадлежность, регион, историю диабета, исходный уровень ХС ЛПНП, индекс массы тела (ИМТ), статус гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (HeFH) и фоновую терапию.

Клиническая эффективность и безопасность в профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование CLEAR Outcomes (исследование 1002-043) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, ориентированное на события, с участием 13970 взрослых пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) (70 %) или с высоким риском атеросклеротического ССЗ (30 %). Пациенты с установленным ССЗ имели в анамнезе документально подтверждённую ишемическую болезнь сердца, симптоматическое заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное атеросклеротическое заболевание. Пациенты без установленного ССЗ считались имеющими высокий риск ССЗ, если соответствовали по крайней мере одному из следующих критериев: (1) сахарный диабет (1 или 2 типа) у женщин в возрасте 65 лет и старше или у мужчин в возрасте 60 лет и старше, или (2) балл риска по шкале Reynolds >30 % или балл риска SCORE >7,5 % в течение 10 лет, или (3) балл кальция коронарных артерий >400 единиц Агатстона в любой момент в прошлом. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения бемпедоевой кислоты 180 мг в сутки (n = 6992) или плацебо (n = 6978) отдельно или в качестве добавки к другим базовым липидснижающим средствам, которые могли включать очень низкие дозы статинов. В целом более 95 % пациентов находились под наблюдением до конца исследования или летального исхода, и менее 1 % были потеряны для последующего наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения составила 3,4 года.

На начало исследования средний возраст составил 65,5 лет, 48 % — женщины, 91 % — белые. Отобранные дополнительные исходные характеристики включали артериальную гипертензию (85 %), сахарный диабет (46 %), преддиабет (42 %), курение (22 %), СКФ <60 мл/мин на 1,73 м² (21 %) и средний индекс массы тела 29,9 кг/м². Средний исходный уровень ХС ЛПНП составил 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На начало исследования 41 % пациентов принимали по крайней мере одну липидомодифицирующую терапию, включая эзетимиб (12 %) и очень низкие дозы статинов (23 %). Бемпедоевая кислота значительно снизила риск первичной составной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE-4), состоящей из сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или коронарной реваскуляризации, на 13 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,87; 95 % ДИ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); а риск ключевой вторичной составной конечной точки MACE-3 (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт) был значительно снижен на 15 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,85; 95 % ДИ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Результат первичной составной конечной точки был в целом согласованным в заранее определённых подгруппах (включая исходный возраст, расу, этническую принадлежность, пол, категорию ЛПНП, применение статинов, применение эзетимиба и диабет). Влияние бемпедоевой кислоты на отдельные компоненты первичной конечной точки включало снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 27 % и снижение риска коронарной реваскуляризации на 19 % по сравнению с плацебо. Статистически значимых различий в снижении частоты нелетального инсульта и риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с плацебо выявлено не было. Результаты первичных и ключевых вторичных конечных точек эффективности приведены в таблице ниже. Оценки кривой Каплана-Мейера по кумулятивной частоте первичной и вторичной конечных точек MACE-3 приведены на рисунках 1 и 2 ниже. Кумулятивная частота первичной конечной точки MACE-4 разделена по 6-му месяцу.

Кроме того, разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении уровня ЛПНП от исходного уровня к 6-му месяцу составила -20 % (95 % ДИ: -21 %, -19 %). Влияние бемпедоевой кислоты на серьёзные сердечно-сосудистые события

ДИ = доверительный интервал; MACE = серьезное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие; NS = несущественно

a. Коэффициент риска и соответствующий 95 % ДИ основывались на пропорциональной модели риска Кокса, использовавшейся как объясняющая переменная.

b. p-значение основывалось на логарифмическом ранговом тесте.

Примечание: в данной таблице также приведено время до первого возникновения каждого из компонентов MACE; пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований бемпедоевой кислоты у детей в возрасте от 4 до 18 лет для лечения повышенного уровня холестерина. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические данные указывают на то, что бемпедоевая кислота абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации 3,5 часа при применении в форме таблеток. Фармакокинетические параметры бемпедоевой кислоты представлены как среднее значение [стандартное отклонение (SD)], если не указано иное. Бемпедоевую кислоту можно считать пролекарством, которое внутриклеточно активируется с помощью ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стационарные значения Cmax и AUC после многократного применения пациентам с гиперхолестеринемией составляли 24,8 (6,9) мкг/мл и 348 (120) мкг∙ч/мл соответственно. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты в стационарном состоянии была в целом линейной в диапазоне от 120 мг до 220 мг. Не наблюдалось изменений фармакокинетики бемпедоевой кислоты, зависящих от времени, после повторного применения в рекомендованной дозе, и стационарное состояние бемпедоевой кислоты достигалось через 7 дней. Средний коэффициент накопления бемпедоевой кислоты составлял приблизительно 2,3 раза. Совместный прием пищи не влиял на пероральную биодоступность бемпедоевой кислоты при применении в форме таблеток. Пища замедляет скорость абсорбции бемпедоевой кислоты; константа скорости абсорбции при приеме пищи составляет 0,32/ч.

Распределение

Видимый объём распределения (V/F) бемпедоевой кислоты составлял 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, её глюкуронида и её активного метаболита ESP15228 с белками плазмы крови составляло 99,3 %, 98,8 % и 99,2 % соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты.

Биотрансформация

Исследования метаболической взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются ферментами цитохрома P450 и не ингибируют их и не индуцируют.

Основным путём выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм до ацилглюкуронида. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основе активности альдо-кеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени человека. Среднее соотношение AUC метаболита / исходного препарата в плазме крови для ESP15228 после повторного введения составляло 18 % и оставалось постоянным во времени. Обе соединения превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 (UGT2B7). Бемпедоевая кислота, ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы были обнаружены в плазме крови, причём бемпедоевая кислота составляла большинство (46 %) AUC 0–48 часов, а её глюкуронид был следующим по распространённости (30 %). ESP15228 и его глюкуронид составляли 10 % и 11 % AUC 0–48 часов плазмы крови соответственно.

Стационарные значения Cmax и AUC эквипотентного активного метаболита (ESP15228) бемпедоевой кислоты у пациентов с гиперхолестеринемией составляли 3,0 (1,4) мкг/мл и 54,1 (26,4) мкг∙ч/мл соответственно. ESP15228, вероятно, вносил незначительный вклад в общую клиническую активность бемпедоевой кислоты, исходя из системного воздействия и фармакокинетических свойств.

Выведение

Стационарный клиренс (CL/F) бемпедоевой кислоты, определённый с помощью фармакокинетического (ФК) анализа популяции у пациентов с гиперхолестеринемией, составлял 12,1 мл/мин после однократного ежедневного приёма; почечный клиренс неизменённой бемпедоевой кислоты составлял менее 2 % от общего клиренса. Средний (SD) период полувыведения бемпедоевой кислоты у людей составлял 19 (10) часов в стационарном состоянии.

После однократного перорального приёма 240 мг бемпедоевой кислоты (что в 1,3 раза превышает утверждённую рекомендованную дозу) 62,1 % общей дозы (бемпедоевая кислота и её метаболиты) выводилось с мочой, преимущественно в виде ацилглюкуронидного конъюгата бемпедоевой кислоты, а 25,4 % — с калом. Менее 5 % введённой дозы выводилось в виде неизменённой бемпедоевой кислоты с калом и мочой в совокупности.

Особые группы населения

Нарушение функции почек

Фармакокинетику бемпедоевой кислоты оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, проведённом на основе объединённых данных всех клинических испытаний (n=2261) для оценки функции почек по AUC бемпедоевой кислоты в стационарном состоянии и в фармакокинетическом исследовании с однократной дозой у пациентов с различной степенью функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция бемпедоевой кислоты была выше у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек в 1,4 раза (90 % ДИ: 1,3; 1,4) и 1,9 раза (90 % ДИ: 1,7; 2,0) соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Информация о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек ограничена; в исследовании однократного применения AUC бемпедоевой кислоты увеличилась в 2,4 раза у пациентов (n=5) с тяжёлым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические исследования бемпедоевой кислоты не включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику бемпедоевой кислоты и её метаболита (ESP15228) изучали у пациентов с нормальной функцией печени или с лёгким или умеренным нарушением функции печени (класс A или B по шкале Чайлда-Пью) после однократного применения (n=8/группа). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, средние значения Cmax и AUC бемпедоевой кислоты снизились на 11 % и 22 % соответственно у пациентов с лёгким нарушением функции печени и на 14 % и 16 % соответственно у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Не ожидается, что это приведёт к снижению эффективности. Поэтому коррекция дозы для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени не требуется.

Бемпедоевую кислоту не изучали у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью).

Другие особые группы населения

Фармакокинетика бемпедоевой кислоты не зависела от возраста, пола или расы. Масса тела была статистически значимой ковариатой. Наименьший квартиль массы тела (<73 кг) был связан с приблизительно на 30 % большей экспозицией. Увеличение экспозиции не было клинически значимым, и корректировка дозы в зависимости от массы тела не рекомендуется.

Клинические характеристики

Показания

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Лекарственное средство Лифела показано взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнительной терапии к диете:

• в комбинации со статинами или статином в комбинации с другими гиполипидемическими средствами для пациентов, у которых не удаётся достичь адекватного уровня ХС-ЛПНП при максимальной переносимой дозе статина;
• отдельно или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами для пациентов, имеющих непереносимость статинов или у которых статины противопоказаны.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лекарственное средство Лифела показано взрослым с установленным или высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний для снижения сердечно-сосудистого риска за счёт снижения уровня холестерина ЛПНП в качестве дополнения к коррекции других факторов риска:

• для пациентов, принимающих максимально переносимую дозу статина с эзетимибом или без него;
• отдельно или в комбинации с эзетимибом у пациентов с непереносимостью статинов или у которых статины противопоказаны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства. Период беременности или лактации. Совместное применение с симвастатином в дозе > 40 мг в сутки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на бемпедоевую кислоту

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Исследования взаимодействия лекарственных средств in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидная форма не являются субстратами общепринятых транспортеров лекарств, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который является субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, ингибитор глюкуронидной конъюгации, исследовался для оценки потенциального влияния этих ингибиторов на фармакокинетику бемпедоевой кислоты. Приём 180 мг бемпедоевой кислоты одновременно с пробенецидом в стационарном состоянии привёл к увеличению площади под кривой (AUC) бемпедоевой кислоты в 1,7 раза и увеличению AUC активного метаболита бемпедоевой кислоты (ESP15228) в 1,9 раза. Это повышение не является клинически значимым и не влияет на рекомендации по дозировке.

Влияние бемпедоевой кислоты на другие лекарственные средства

Статины

Фармакокинетические взаимодействия между бемпедоевой кислотой 180 мг и симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг и розувастатином 40 мг оценивались в клинических исследованиях. Приём однократной дозы симвастатина 40 мг одновременно с бемпедоевой кислотой 180 мг в стационарном состоянии привёл к двукратному увеличению экспозиции симвастатина. При одновременном применении с бемпедоевой кислотой 180 мг наблюдалось увеличение AUC в 1,4–1,5 раза для аторвастатина, правастатина и розувастатина (принимались однократно) и/или их основных метаболитов. Более выраженное повышение наблюдалось при одновременном применении этих статинов с супратерапевтической дозой бемпедоевой кислоты 240 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Бемпедоевая кислота и её глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение бемпедоевой кислоты с лекарственными средствами, являющимися субстратами OATP1B1 или OATP1B3 (т.е. бозентан, фимсартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир и статины, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и симвастатин (см. раздел «Особенности применения»), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 in vitro, что может быть механизмом, ответственным за незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови (см. раздел «Побочные реакции»). Ингибирование OAT2 бемпедоевой кислотой также может потенциально повышать концентрации в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами OAT2. Бемпедоевая кислота также может слабо ингибировать OAT3 в клинически значимых концентрациях.

Эзетимиб

Общая AUC и максимальная концентрация Cmax глюкуронида эзетимиба в сыворотке крови (эзетимиб) (эзетимиб и его глюкуронидная форма) и глюкуронида эзетимиба увеличивались примерно в 1,6 и 1,8 раза соответственно при приёме однократной дозы эзетимиба одновременно с бемпедоевой кислотой в стационарном состоянии. Это увеличение, вероятно, связано с ингибированием OATP1B1 бемпедоевой кислотой, что приводит к снижению поглощения печенью и, как следствие, снижению выведения глюкуронида эзетимиба. Увеличение AUC и Cmax для эзетимиба составило менее 20 %. Это повышение не является клинически значимым и не влияет на рекомендации по дозировке.

Другие взаимодействия

Бемпедоевая кислота не влияла на фармакокинетику или фармакодинамику метформина или фармакокинетику перорального контрацептива норэтиндрона / этинилэстрадиола.

Особенности применения

Потенциальный риск миопатии при одновременном применении статинов

Бемпедовая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов, получающих лекарственное средство в качестве дополнительной терапии к статинам, следует контролировать на предмет побочных реакций, связанных с применением высоких доз статинов. Статины иногда вызывают миопатию. В редких случаях миопатия может проявляться в виде рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без неё, возникающей вследствие миоглобинурии, и может привести к летальному исходу. Всех пациентов, получающих бемпедовую кислоту в дополнение к статинам, следует предупредить о потенциальном повышенном риске миопатии и немедленно сообщать о любых необъяснимых болях в мышцах, чувствительности или слабости. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом и статином, следует рассмотреть вопрос о снижении максимальной дозы того же статина или альтернативного статина, либо прекращении приема бемпедовой кислоты и начале альтернативной гиполипидемической терапии под тщательным мониторингом уровня липидов и побочных реакций. Если миопатия подтверждается уровнем креатинфосфокиназы (КФК) >10× верхняя граница нормы (ВГН), прием препарата и любых статинов, которые пациент принимает одновременно, следует немедленно прекратить. Миозит с уровнем КФК >10 × ВГН редко наблюдался при применении бемпедовой кислоты и фоновой терапии симвастатином 40 мг. Дозы симвастатина >40 мг не следует применять вместе с бемпедовой кислотой (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Разрыв сухожилий.

Применение лекарственного средства связано с повышенным риском разрыва или травмы сухожилий. В клинических исследованиях разрыв сухожилий наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших бемпедовую кислоту, по сравнению с 0 % пациентов, получавших плацебо, и затрагивал вращательную манжету плеча, сухожилие двуглавой мышцы плеча или ахиллово сухожилие. Разрыв сухожилий возникал в течение недель или месяцев после начала применения препарата и может чаще встречаться у пациентов старше 60 лет, у лиц, принимающих кортикостероиды или фторхинолоны, у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с предшествующими заболеваниями сухожилий. Рекомендуется немедленно прекратить прием бемпедовой кислоты, если у пациента произошел разрыв сухожилия, а также необходимо рассмотреть возможность прекращения приема препарата, если у пациента появляются боль в суставах, отек или воспаление. Пациентам следует обеспечить покой при первых признаках тендинита или разрыва сухожилий и обратиться к врачу, если возникают симптомы тендинита или разрыва сухожилий. Необходимо рассмотреть альтернативную терапию для пациентов с заболеваниями сухожилий или разрывом сухожилий в анамнезе.

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

Бемпедовая кислота может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови за счет подавления ОАТ2 почечных канальцев и может вызвать или усугубить гиперурикемию и спровоцировать подагру у пациентов с подагрой в анамнезе или предрасположенных к подагре (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение бемпедовой кислотой следует прекратить, если развивается гиперурикемия, сопровождающаяся симптомами подагры.

Повышенные печеночные ферменты

В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) >3 × ВГН при применении бемпедовой кислоты. Это повышение было бессимптомным и не связано с повышением уровня билирубина ≥2 × ВГН или с холестазом, и возвращалось к исходному уровню при продолжении лечения или после прекращения терапии. В начале терапии следует проводить печеночные пробы. Лечение бемпедовой кислотой следует прекратить, если повышение уровня трансаминаз >3 × ВГН сохраняется (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции почек

Опыт применения бемпедовой кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (определенной как СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) ограничен, а пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении препарата таким пациентам может потребоваться дополнительный мониторинг на предмет побочных реакций.

Нарушение функции печени

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлду-Пью) не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует рассмотреть возможность проведения периодических печеночных проб.

Меры контрацепции у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о соответствующих рекомендациях по эффективным методам контрацепции и начать эффективную контрацепцию.

Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы на основе эстрогена, следует предупредить о возможной потере эффективности при диарее и/или рвоте. Пациенткам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение, если они планируют беременность или если беременность наступила (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Препарат противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Данные о применении бемпедовой кислоты у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования влияния бемпедовой кислоты на животных показали репродуктивную токсичность. Поскольку бемпедовая кислота снижает синтез холестерина и, возможно, синтез других производных холестерина, необходимых для нормального развития плода, бемпедовая кислота может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Прием препарата следует прекратить до зачатия или как только беременность планируется или диагностируется (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в период лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бемпедовая кислота или ее метаболиты в грудное молоко. В связи с потенциальной возможностью серьезных побочных реакций женщинам, принимающим препарат, следует прекратить грудное вскармливание. Препарат противопоказан в период лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Данные о влиянии бемпедовой кислоты на фертильность человека отсутствуют. На основании исследований на животных не ожидается влияния препарата на репродуктивную функцию или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Каждую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следует принимать перорально независимо от еды. Таблетку следует глотать целиком.

Дозирование

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 180 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки.

Сопутствующая терапия симвастатином

При одновременном применении лекарственного средства и симвастатина дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки (или до 40 мг в сутки для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения при более низких дозах, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции почек (определенным как расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) ограничены, а пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, не изучались. Для таких пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг побочных реакций при применении лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (по шкале Чайлда-Пью A или B) коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует периодически проводить определение печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства для применения у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы. В клинических исследованиях применяли дозы до 240 мг/сут бемпедоевой кислоты (что в 1,3 раза превышает утвержденную рекомендуемую дозу) без признаков дозолимитирующей токсичности.

В исследованиях на животных при экспозиции, превышавшей экспозицию у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту в дозе 180 мг 1 раз в сутки, вплоть до 14 раз, побочных эффектов не наблюдалось.

Лечение. Специфического лечения передозировки бемпедоевой кислоты не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости применять поддерживающие меры.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях бемпедовой кислоты в ходе ключевых исследований, в частности о гиперурикемии (3,8 %), боли в конечностях (3,1 %), анемии (2,5 %), подагре (1,4 %). У большего числа пациентов, получавших бемпедовую кислоту по сравнению с плацебо, прекращение лечения происходило из-за мышечных спазмов (0,7 % против 0,3 %), диареи (0,5 % против <0,1 %), разрыва сухожилия (0,5 % против 0 %), боли в конечностях (0,4 % против 0) и тошноты (0,3 % против 0,2 %), хотя разница между бемпедовой кислотой и плацебо не была существенной.

Таблица побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении бемпедовой кислоты, на основании показателей заболеваемости, полученных в исследованиях фазы 3 при первичной гиперлипидемии, и скорректированных по экспозиции показателей заболеваемости, полученных в исследовании CLEAR Outcomes, представлены по классам систем органов и частоте в таблице ниже. Все побочные реакции приведены по системам классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Побочные реакции

a Гиперурикемия включает гиперурикемию и повышение уровня мочевой кислоты в крови.

b (Исследование CLEAR Outcomes) снижение массы тела наблюдалось только у пациентов с исходным индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² со средним снижением массы тела на -2,28 кг к 36-му месяцу. Среднее снижение массы тела составляло ≤0,5 кг у пациентов с исходным ИМТ от 25 до <30 кг/м². Бемпедоевая кислота не была связана со средним изменением массы тела у пациентов с исходным ИМТ <25 кг/м².

Описание отдельных побочных реакций

Повышение уровня печеночных ферментов

Сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) при применении бемпедоевой кислоты. В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии частота повышения (≥3 × ВГН) уровней печеночных трансаминаз составляла 0,7 % у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 0,3 % — в группе плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes частота повышения уровня печеночных трансаминаз >3× ВГН также чаще наблюдалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (1,6 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1 %). Это повышение уровня трансаминаз не было связано с другими признаками дисфункции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

В клинических исследованиях бемпедоевой кислоты наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, вероятно, связанное с ингибированием ОАТ2 почечных канальцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии наблюдалось среднее повышение уровня мочевой кислоты на 47,6 мкмоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем при применении бемпедоевой кислоты на 12-й неделе. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии о подагре сообщали у 1,4 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании CLEAR Outcomes у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, наблюдалось среднее увеличение уровня мочевой кислоты на 47,6 мкмоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем на 3-м месяце, а подагра также чаще регистрировалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (3,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2,1 %). В обеих группах лечения пациенты, сообщавшие о подагре, чаще имели в анамнезе подагру и/или исходный уровень мочевой кислоты выше верхней границы нормы.

Влияние на креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови

Было показано, что бемпедоевая кислота повышает уровень креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови (АМК). В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии наблюдалось среднее увеличение креатинина в сыворотке крови на 4,4 мкмоль/л (0,05 мг/дл) и среднее увеличение АМК на 0,61 ммоль/л (1,7 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем при применении бемпедоевой кислоты на 12-й неделе. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и АМК обычно происходило в течение первых 4 недель лечения, оставалось стабильным и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Подобное среднее увеличение уровня креатинина в сыворотке крови (5,8 мкмоль/л (0,066 мг/дл)) и АМК (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) наблюдалось при применении бемпедоевой кислоты в исследовании CLEAR Outcomes. Наблюдаемое повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть связано с ингибированием бемпедоевой кислотой OAT2-зависимой канальцевой секреции креатинина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что представляет собой взаимодействие бемпедоевой кислоты с эндогенным субстратом и, по-видимому, не свидетельствует об ухудшении функции почек. Этот эффект следует учитывать при интерпретации изменений расчетного клиренса креатинина у пациентов, получающих терапию бемпедоевой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями или тех, кто получает лекарственные средства, требующие мониторинга расчетного клиренса креатинина.

Сниженный гемоглобин

В клинических исследованиях бемпедоевой кислоты наблюдалось снижение уровня гемоглобина. В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии снижение уровня гемоглобина от исходного уровня на ≥20 г/л и < нижней границы нормы (НГН) наблюдалось у 4,6 % пациентов в группе бемпедоевой кислоты по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Снижение уровня гемоглобина более чем на 50 г/л и <НГН наблюдалось с одинаковой частотой в группах бемпедоевой кислоты и плацебо (0,2 % против 0,2 % соответственно). Снижение уровня гемоглобина обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Среди пациентов, у которых в начале исследования были нормальные значения гемоглобина, у 1,4 % в группе бемпедоевой кислоты и 0,4 % в группе плацебо наблюдались значения гемоглобина ниже НГН во время лечения. В исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии о анемии сообщали у 2,5 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes наблюдалось подобное снижение уровня гемоглобина, а анемия также чаще регистрировалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (4,7 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,9 %).

Пациенты пожилого возраста

Из 3621 пациента, получавших бемпедоевую кислоту в исследованиях фазы 3 по первичной гиперлипидемии, 2098 (58 %) были старше 65 лет. В исследовании CLEAR Outcomes 4141 пациент (59 %), получавший бемпедоевую кислоту, был в возрасте ≥65 лет, а 1066 пациентов (15 %), получавших бемпедоевую кислоту, были в возрасте ≥75 лет. Общей разницы в безопасности между пожилыми людьми и более молодой популяцией не наблюдалось.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Улица К/Кастелло, n°1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.