Lifela

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIFELA (LIFELA)

Composición:

principio activo: ácido bempedoico;

cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de ácido bempedoico;

excipientes: hidroxipropilcelulosa baja sustitución; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica (tipo A); povidona K30; magnesio aluminometasilicato (tipo A); celulosa microcristalina (tipo 102); estearato de magnesio; recubrimiento de película (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos ovalados, de color blanco o casi blanco, con grabado «7R» en un lado y «180» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Agentes hipolipemiantes. Otros agentes hipolipemiantes. Ácido bempedoico. Código ATC C10AX15.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El ácido bempedoico es un inhibidor de la adenosintrifosfato-citrato liasa (ACL), que reduce los niveles de colesterol LDL mediante la inhibición de la síntesis de colesterol en el hígado. La ACL es una enzima situada aguas arriba de la enzima reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en la vía de biosíntesis del colesterol. El ácido bempedoico requiere activación por la coenzima A (CoA) mediante la acil-CoA sintetasa de cadena muy larga 1 (ACSVL1) para convertirse en ETC-1002-CoA. La ACSVL1 se expresa principalmente en el hígado y no en los músculos esqueléticos. La inhibición de la ACL mediante ETC-1002-CoA conduce a la reducción de la síntesis de colesterol en el hígado y a la disminución de los niveles de colesterol LDL en sangre mediante la regulación positiva de los receptores de lipoproteínas de baja densidad. Además, la inhibición de la ACL mediante ETC-1002-CoA provoca la inhibición concomitante de la biosíntesis de ácidos grasos en el hígado.

Efectos farmacodinámicos

El uso del ácido bempedoico, solo o en combinación con otros medicamentos modificadores de lípidos, reduce los niveles de LDL-C, colesterol no-HDL, apolipoproteína B (apo B), colesterol total (CT) y proteína C reactiva (PCR) en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta.

Dado que los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, los ensayos clínicos del ácido bempedoico incluyeron pacientes con diabetes. En el subgrupo de pacientes con diabetes, se observaron niveles más bajos de hemoglobina A1c (HbA1c) en comparación con placebo (un promedio del 0,2 %). En pacientes sin diabetes, no se observaron diferencias en los niveles de HbA1c entre el ácido bempedoico y placebo, ni diferencias en la frecuencia de hipoglucemia.

Electrofisiología cardíaca

A una dosis de 240 mg (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el ácido bempedoico no prolonga clínicamente de forma significativa el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Eficacia y seguridad clínicas en hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta

La eficacia del ácido bempedoico se evaluó en cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase 3 en hiperlipidemia primaria, que incluyeron a 3623 pacientes adultos con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta, de los cuales 2425 fueron aleatorizados para recibir ácido bempedoico. Todos los pacientes recibieron ácido bempedoico 180 mg o placebo por vía oral una vez al día. En dos estudios, los pacientes recibieron una terapia modificadora de lípidos de fondo que consistía en la dosis máxima tolerada de estatinas, con o sin otras terapias modificadoras de lípidos. Dos estudios incluyeron pacientes con documentada intolerancia a estatinas. El punto final primario de eficacia en todos los estudios de fase 3 fue la reducción media porcentual del LDL-C desde el valor basal a la semana 12 en comparación con placebo.

Terapia combinada con estatinas

CLEAR Wisdom (estudio 1002-047) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas, de fase 3 en hiperlipidemia primaria en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. La eficacia del ácido bempedoico se evaluó a la semana 12. Participaron 779 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n=522) o placebo (n=257) como complemento a la terapia hipolipemiante máxima tolerada. La terapia hipolipemiante máxima tolerada se definía como la dosis máxima tolerada de estatinas (incluyendo regímenes distintos de la dosificación diaria y dosis ausentes o muy bajas), sola o en combinación con otras terapias hipolipemiantes. Se excluyeron del estudio los pacientes que tomaban simvastatina 40 mg/día o más.

En general, la edad media al inicio del estudio fue de 64 años (rango: 28-91 años), el 51 % tenían ≥65 años, el 36 % eran mujeres, el 94 % eran blancos, el 5 % afrodescendientes y el 1 % asiáticos. El nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). Al momento de la aleatorización, el 91 % de los pacientes recibían terapia con estatinas, y el 53 % recibían terapia con estatinas de alta intensidad. El ácido bempedoico redujo significativamente los niveles de colesterol LDL desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apo B y CT.

CLEAR Harmony (estudio 1002-040) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas, de fase 3 en hiperlipidemia primaria, que evaluó la seguridad y eficacia del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. La eficacia del ácido bempedoico se evaluó a la semana 12. Participaron 2230 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n=1488) o placebo (n=742) como complemento a la terapia hipolipemiante máxima tolerada. La terapia hipolipemiante máxima tolerada se definió como la dosis máxima tolerada de estatinas (incluyendo regímenes distintos de la dosificación diaria y dosis muy bajas), sola o en combinación con otras terapias hipolipemiantes. Se excluyeron del estudio los pacientes que recibían simvastatina 40 mg/día o más, así como aquellos que recibían inhibidores de PCSK9.

En general, la edad media al inicio del estudio fue de 66 años (rango: 24-88 años), el 61 % tenían ≥65 años, el 27 % eran mujeres, el 96 % eran blancos, el 3 % afrodescendientes y el 1 % asiáticos. El nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). Al momento de la aleatorización, todos los pacientes recibían terapia con estatinas, y el 50 % recibían terapia con estatinas de alta intensidad. El ácido bempedoico redujo significativamente los niveles de colesterol LDL desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó niveles de LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) en el grupo de ácido bempedoico en comparación con placebo a la semana 12 (32 % frente a 9 %, P <0,001). El ácido bempedoico también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apo B y CT.

Pacientes con intolerancia a estatinas

CLEAR Tranquility (estudio 1002-048) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, de fase 3 en hiperlipidemia primaria, que evaluó la eficacia del ácido bempedoico frente a placebo en la reducción del colesterol LDL-C cuando se añade a ezetimiba en pacientes con niveles elevados de colesterol LDL-C y antecedentes de intolerancia a estatinas, que no podían tolerar más que la dosis inicial más baja aprobada de estatinas. Participaron 269 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n=181) o placebo (n=88) como complemento a ezetimiba 10 mg diarios durante 12 semanas. En general, la edad media al inicio del estudio fue de 64 años (rango: 30-86 años), el 55 % tenían ≥65 años, el 61 % eran mujeres, el 89 % eran blancos, el 8 % afrodescendientes, el 2 % asiáticos y el 1 % otros. El nivel medio inicial de colesterol LDL-C fue de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Al momento de la aleatorización, el 33 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico frente al 28 % de los que recibían placebo estaban tomando estatinas en dosis ≤ a la más baja aprobada. El ácido bempedoico redujo significativamente los niveles de colesterol LDL-C desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apo B y CT.

CLEAR Serenity (estudio 1002-046) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas, de fase 3, que evaluó la eficacia del ácido bempedoico frente a placebo en pacientes con niveles elevados de colesterol LDL-C y con intolerancia a estatinas o incapacidad para tolerar dos o más estatinas, una de ellas en la dosis más baja. A los pacientes que podían tolerar una dosis inferior a la dosis inicial aprobada de estatinas se les permitió continuar con dicha dosis durante el estudio. La eficacia del ácido bempedoico se evaluó a la semana 12. Participaron 345 pacientes aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ácido bempedoico (n=234) o placebo (n=111) durante 24 semanas. Al momento de la aleatorización, el 8 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico frente al 10 % de los que recibían placebo estaban tomando estatinas en dosis inferiores a la más baja aprobada, y el 36 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico frente al 30 % de los que recibían placebo estaban tomando otros modificadores de lípidos no relacionados con estatinas.

En general, la edad media al inicio del estudio fue de 65 años (rango: 26-88 años), el 58 % tenían ≥65 años, el 56 % eran mujeres, el 89 % eran blancos, el 8 % afrodescendientes, el 2 % asiáticos y el 1 % otros. El nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

El ácido bempedoico redujo significativamente los niveles de LDL-C desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo (p <0,001). El ácido bempedoico también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apo B y CT.

Tratamiento sin terapia modificadora de lípidos

En el estudio CLEAR Serenity (estudio 1002-046), 133 pacientes en el grupo de ácido bempedoico y 67 en el grupo de placebo no recibieron terapia modificadora de lípidos de fondo. El ácido bempedoico redujo significativamente los niveles de colesterol LDL-C desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo en este subgrupo. La diferencia entre el ácido bempedoico y placebo en el cambio porcentual medio del colesterol LDL-C desde el valor basal hasta la semana 12 fue de -22,1 % (IC: -26,8 %, -17,4 %; p <0,001).

En los cuatro estudios, el efecto máximo de reducción del colesterol LDL-C se observó ya en la semana 4, y la eficacia se mantuvo durante todo el estudio. Estos resultados fueron consistentes en todas las subpoblaciones estudiadas en cualquiera de los estudios, incluyendo edad, sexo, raza, origen étnico, región, antecedentes de diabetes, nivel inicial de colesterol LDL-C, índice de masa corporal (IMC), estado de hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) y terapia de fondo.

Eficacia y seguridad clínicas en la prevención de eventos cardiovasculares

El estudio CLEAR Outcomes (estudio 1002-043) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, orientado a eventos, con 13970 pacientes adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECV) (70 %) o con alto riesgo de ECV aterosclerótica (30 %). Los pacientes con ECV establecida tenían antecedentes documentados de enfermedad coronaria isquémica, enfermedad sintomática de las arterias periféricas y/o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica. Los pacientes sin ECV establecida se consideraron de alto riesgo de ECV si cumplían al menos uno de los siguientes criterios: (1) diabetes (tipo 1 o 2) en mujeres ≥65 años o hombres ≥60 años, o (2) puntuación de riesgo según la escala de Reynolds >30 % o puntuación de riesgo SCORE >7,5 % en 10 años, o (3) puntuación de calcio coronario >400 unidades Agatston en cualquier momento previo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ácido bempedoico 180 mg/día (n = 6992) o placebo (n = 6978), solo o como complemento a otros tratamientos hipolipemiantes basales, que podían incluir dosis muy bajas de estatinas. En general, más del 95 % de los pacientes permanecieron bajo seguimiento hasta el final del estudio o fallecimiento, y menos del 1 % fueron perdidos al seguimiento. La mediana de duración del seguimiento fue de 3,4 años.

Al inicio del estudio, la edad media fue de 65,5 años, el 48 % eran mujeres, el 91 % blancos. Otras características basales incluyeron hipertensión (85 %), diabetes (46 %), prediabetes (42 %), tabaquismo (22 %), filtrado glomerular estimado <60 ml/min/1,73 m² (21 %) y un índice de masa corporal medio de 29,9 kg/m². El nivel medio inicial de colesterol LDL-C fue de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Al inicio del estudio, el 41 % de los pacientes recibían al menos un tratamiento modificador de lípidos, incluyendo ezetimiba (12 %) y estatinas en dosis muy bajas (23 %). El ácido bempedoico redujo significativamente el riesgo del punto final primario compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-4), que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o revascularización coronaria, en un 13 % en comparación con placebo (razón de riesgos: 0,87; IC 95 %: 0,79, 0,96; p = 0,0037); y el riesgo del punto final secundario clave MACE-3 (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal) se redujo significativamente en un 15 % en comparación con placebo (razón de riesgos: 0,85; IC 95 %: 0,76, 0,96; p = 0,0058). El resultado del punto final primario compuesto fue generalmente consistente en los subgrupos predefinidos (incluyendo edad basal, raza, origen étnico, sexo, categoría de LDL-C, uso de estatinas, uso de ezetimiba y diabetes). El impacto del ácido bempedoico en los componentes individuales del punto final primario incluyó una reducción del 27 % en el riesgo de infarto de miocardio no fatal y una reducción del 19 % en el riesgo de revascularización coronaria en comparación con placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del ictus no fatal ni en el riesgo de muerte cardiovascular en comparación con placebo. Los resultados de los puntos finales primarios y secundarios clave de eficacia se presentan en la tabla siguiente. Las estimaciones de la curva de Kaplan-Meier para la frecuencia acumulada de los puntos finales primarios y secundarios MACE-3 se muestran en las figuras 1 y 2 a continuación. La frecuencia acumulada del punto final primario MACE-4 se divide por el mes 6.

Además, la diferencia entre el ácido bempedoico y placebo en el cambio porcentual medio del nivel de LDL-C desde el valor basal hasta el mes 6 fue del -20 % (IC 95 %: -21 %, -19 %). Impacto del ácido bempedoico en eventos cardiovasculares graves.

IC = intervalo de confianza; MACE = evento cardiovascular adverso grave; NS = no significativo

a. El coeficiente de riesgo y el IC del 95 % correspondiente se basaron en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, utilizando el tratamiento como variable explicativa.

b. El valor de p se basó en la prueba de rango logarítmico.

Nota: esta tabla también muestra el tiempo hasta la primera aparición de cada uno de los componentes de MACE; los pacientes pueden estar incluidos en más de una categoría.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con ácido bempedoico en niños de 4 a 18 años de edad para el tratamiento del colesterol elevado. Véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños.

Farmacocinética

Absorción

Los datos farmacocinéticos indican que el ácido bempedoico se absorbe con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de 3,5 horas tras la administración en forma de comprimidos. Los parámetros farmacocinéticos del ácido bempedoico se presentan como media [desviación estándar (DE)], salvo que se indique lo contrario. El ácido bempedoico puede considerarse un profármaco que se activa intracelularmente mediante ACSVL1 a ETC-1002-CoA. Los valores en estado estacionario de Cmax y AUC tras la administración repetida en pacientes con hipercolesterolemia fueron de 24,8 (6,9) µg/ml y 348 (120) µg·h/ml, respectivamente. La farmacocinética del ácido bempedoico en estado estacionario fue generalmente lineal en el rango de 120 mg a 220 mg. No se observaron cambios en la farmacocinética del ácido bempedoico dependientes del tiempo tras la administración repetida en la dosis recomendada, y se alcanzó el estado estacionario en 7 días. El coeficiente medio de acumulación del ácido bempedoico fue aproximadamente 2,3 veces. La administración concomitante de alimentos no afectó la biodisponibilidad oral del ácido bempedoico tras la administración en forma de comprimidos. Los alimentos ralentizan la velocidad de absorción del ácido bempedoico; la constante de velocidad de absorción con alimentos es de 0,32/h.

Dis tribución

El volumen aparente de distribución (V/F) del ácido bempedoico fue de 18 l. La unión del ácido bempedoico, su glucurónido y su metabolito activo ESP15228 a las proteínas plasmáticas fue del 99,3 %, 98,8 % y 99,2 %, respectivamente. El ácido bempedoico no penetra en los eritrocitos.

Biotransformación

Los estudios in vitro de interacción metabólica muestran que el ácido bempedoico, así como su metabolito activo y sus formas glucurónidas, no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 ni los inhiben ni inducen.

La principal vía de eliminación del ácido bempedoico es el metabolismo a acilglucurónido. El ácido bempedoico también se transforma reversiblemente en el metabolito activo (ESP15228) mediante la actividad de aldorreductasa cetona, observado in vitro en hígado humano. La relación media de AUC del metabolito/compuesto original en plasma para ESP15228 tras la administración repetida fue del 18 % y se mantuvo constante con el tiempo. Ambos compuestos se convierten en conjugados glucurónidos inactivos in vitro mediante la UDP-glucuronosiltransferasa-2B7 (UGT2B7). El ácido bempedoico, ESP15228 y sus formas conjugadas correspondientes se detectaron en plasma, siendo el ácido bempedoico el que representó la mayor proporción (46 %) del AUC entre 0 y 48 horas, seguido por su glucurónido (30 %). ESP15228 y su glucurónido representaron el 10 % y el 11 % del AUC entre 0 y 48 horas en plasma, respectivamente.

Los valores en estado estacionario de Cmax y AUC del metabolito activo equipotente (ESP15228) del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia fueron de 3,0 (1,4) µg/ml y 54,1 (26,4) µg·h/ml, respectivamente. ESP15228 probablemente contribuye mínimamente a la actividad clínica total del ácido bempedoico, según la exposición sistémica y las propiedades farmacocinéticas.

Eliminación

El aclaramiento en estado estacionario (CL/F) del ácido bempedoico, determinado mediante análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con hipercolesterolemia, fue de 12,1 ml/min tras la administración oral única diaria; el aclaramiento renal del ácido bempedoico sin cambios fue inferior al 2 % del aclaramiento total. El período medio (DE) de semivida del ácido bempedoico en humanos fue de 19 (10) horas en estado estacionario.

Tras una dosis oral única de 240 mg de ácido bempedoico (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el 62,1 % de la dosis total (ácido bempedoico y sus metabolitos) se eliminó por orina, principalmente como conjugado acilglucurónido del ácido bempedoico, y el 25,4 % por heces. Menos del 5 % de la dosis administrada se eliminó como ácido bempedoico sin cambios en heces y orina combinadas.

Grupos especiales de población

Alteración de la función renal

La farmacocinética del ácido bempedoico se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados de todos los ensayos clínicos (n=2261) para evaluar la función renal respecto al AUC del ácido bempedoico en estado estacionario, y en un estudio farmacocinético con dosis única en pacientes con diferentes grados de función renal. En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media al ácido bempedoico fue 1,4 veces (PI del 90 %: 1,3, 1,4) y 1,9 veces (PI del 90 %: 1,7, 2,0) mayor en pacientes con alteración renal leve o moderada, respectivamente (véase la sección «Posología y forma de administración»). La información en pacientes con alteración renal grave es limitada; en un estudio de dosis única, el AUC del ácido bempedoico aumentó 2,4 veces en pacientes (n=5) con alteración renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. Los estudios clínicos con ácido bempedoico no incluyeron pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática

La farmacocinética del ácido bempedoico y su metabolito (ESP15228) se estudió en pacientes con función hepática normal o alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh) tras una dosis única (n=8/grupo). En comparación con pacientes con función hepática normal, los valores medios de Cmax y AUC del ácido bempedoico disminuyeron un 11 % y un 22 %, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve, y un 14 % y un 16 %, respectivamente, en pacientes con alteración hepática moderada. No se espera que esto reduzca la eficacia. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada.

El ácido bempedoico no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Otros grupos especiales de población

La farmacocinética del ácido bempedoico no dependió de la edad, sexo o raza. El peso corporal fue una covariable estadísticamente significativa. El cuartil más bajo de peso corporal (<73 kg) se asoció con aproximadamente un 30 % más de exposición. El aumento de la exposición no fue clínicamente significativo, y no se recomienda el ajuste de dosis según el peso corporal.

Características clínicas

Indicaciones

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta

El medicamento Lifela está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o dislipidemia mixta como terapia complementaria a la dieta:

• en combinación con estatinas o con una estatina en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes en pacientes en los que no se puede alcanzar un nivel adecuado de colesterol-LDL con la dosis máxima tolerada de estatina;
• como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a las estatinas o para quienes las estatinas estén contraindicadas.

Enfermedades cardiovasculares

El medicamento Lifela está indicado en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o con alto riesgo de padecerla, para reducir el riesgo cardiovascular mediante la disminución del colesterol-LDL, como complemento a la corrección de otros factores de riesgo:

• en pacientes que toman la dosis máxima tolerada de estatina con ezetimiba o sin ella;
• como monoterapia o en combinación con ezetimiba en pacientes con intolerancia a las estatinas o para quienes las estatinas estén contraindicadas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Periodo de embarazo o lactancia. Administración concomitante con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre el ácido bempedoico

Interacción medicamentosa mediada por transportadores

Los estudios de interacción medicamentosa in vitro indican que el ácido bempedoico, así como su metabolito activo y su forma glucurónida, no son sustratos de los transportadores de fármacos comúnmente utilizados, excepto el glucurónido del ácido bempedoico, que es sustrato de OAT3.

Probenecid

Se estudió la probenecida, un inhibidor de la conjugación glucurónida, para evaluar el posible efecto de estos inhibidores sobre la farmacocinética del ácido bempedoico. La administración de 180 mg de ácido bempedoico junto con probenecida en estado de equilibrio provocó un aumento del 1,7 veces en el área bajo la curva (AUC) del ácido bempedoico y un aumento del 1,9 veces en la AUC del metabolito activo del ácido bempedoico (ESP15228). Este aumento no es clínicamente significativo y no afecta las recomendaciones sobre la dosificación.

Efecto del ácido bempedoico sobre otros medicamentos

Estatinas

Las interacciones farmacocinéticas entre el ácido bempedoico 180 mg y simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg y rosuvastatina 40 mg se evaluaron en estudios clínicos. La administración de una dosis única de simvastatina 40 mg junto con ácido bempedoico 180 mg en estado de equilibrio provocó un aumento del doble en la exposición a simvastatina. Cuando se administraron conjuntamente con ácido bempedoico 180 mg, se observó un aumento de la AUC de 1,4 a 1,5 veces para atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina (administradas como dosis única) y/o sus metabolitos principales. Se observó un aumento más pronunciado con la administración conjunta de estas estatinas con una dosis supraterapéutica de ácido bempedoico de 240 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción medicamentosa mediada por transportadores

El ácido bempedoico y su glucurónido inhiben débilmente OATP1B1 y OATP1B3 en concentraciones clínicamente relevantes. La administración concomitante de ácido bempedoico con medicamentos que son sustratos de OATP1B1 u OATP1B3 (es decir, bosentán, fimasartán, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir y estatinas como atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y simvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»)) puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. El ácido bempedoico inhibe OAT2 in vitro, lo que podría ser el mecanismo responsable del ligero aumento en los niveles séricos de creatinina y ácido úrico (véase la sección «Reacciones adversas»). La inhibición de OAT2 por el ácido bempedoico también podría potencialmente aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de OAT2. El ácido bempedoico también podría inhibir débilmente OAT3 en concentraciones clínicamente relevantes.

Ezetimiba

La AUC total y la concentración máxima (Cmax) del glucurónido de ezetimiba en suero (ezetimiba) (ezetimiba y su forma glucurónida) y del glucurónido de ezetimiba aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, tras la administración de una dosis única de ezetimiba junto con ácido bempedoico en estado de equilibrio. Este aumento probablemente se deba a la inhibición de OATP1B1 por el ácido bempedoico, lo que conduce a una menor captación hepática y, como consecuencia, a una reducción en la eliminación del glucurónido de ezetimiba. El aumento en la AUC y Cmax para ezetimiba fue inferior al 20 %. Este aumento no es clínicamente significativo y no afecta las recomendaciones sobre la dosificación.

Otras interacciones

El ácido bempedoico no tuvo efecto sobre la farmacocinética o farmacodinámica de la metformina ni sobre la farmacocinética del anticonceptivo oral noretindrona/etinilestradiol.

Características de uso

Riesgo potencial de miopatía con la administración concomitante de estatinas

El ácido bempedoico aumenta la concentración de las estatinas en el plasma sanguíneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Los pacientes que reciben este medicamento como terapia adicional a las estatinas deben ser vigilados en busca de reacciones adversas relacionadas con el uso de dosis altas de estatinas. Las estatinas pueden provocar ocasionalmente miopatía. En casos raros, la miopatía puede manifestarse como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, derivada de la mioglobinuria, y puede conducir a un resultado fatal. Todos los pacientes que reciben ácido bempedoico junto con estatinas deben ser advertidos sobre el riesgo potencialmente aumentado de miopatía y deben informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si aparecen tales síntomas durante el tratamiento con este medicamento y una estatina, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis máxima de la misma estatina o de una estatina alternativa, o suspender el ácido bempedoico e iniciar una terapia alternativa hipolipemiante bajo un control riguroso de los niveles lipídicos y de las reacciones adversas. Si se confirma miopatía con un nivel de creatinfosfocinasa (CK) >10 veces el límite superior normal (LSN), el tratamiento con este medicamento y con cualquier estatina que el paciente esté tomando simultáneamente debe suspenderse inmediatamente. Se ha observado raramente miositis con niveles de CK >10 × LSN con el uso de ácido bempedoico y tratamiento de fondo con simvastatina 40 mg. No se deben usar dosis de simvastatina superiores a 40 mg junto con ácido bempedoico (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Ruptura de tendones

El uso de este medicamento se asocia con un riesgo aumentado de rotura o lesión de tendones. En estudios clínicos, la ruptura de tendones se presentó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico, en comparación con el 0 % en los pacientes que recibieron placebo, y afectó al manguito de los rotadores del hombro, al tendón del bíceps braquial o al tendón de Aquiles. La ruptura de tendones puede ocurrir semanas o meses después del inicio del tratamiento y puede ser más frecuente en pacientes mayores de 60 años, en aquellos que toman corticosteroides o fluorquinolonas, en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con antecedentes de enfermedades tendinosas. Se recomienda suspender inmediatamente el ácido bempedoico si un paciente sufre una ruptura de tendón, y también se debe considerar la posibilidad de suspender el medicamento si el paciente presenta dolor articular, hinchazón o inflamación. Los pacientes deben descansar ante los primeros signos de tendinitis o ruptura de tendón y deben consultar a su médico si aparecen síntomas de tendinitis o ruptura de tendón. Se debe considerar una terapia alternativa en pacientes con antecedentes de enfermedad o ruptura de tendones.

Aumento de ácido úrico en suero

El ácido bempedoico puede aumentar los niveles de ácido úrico en suero debido a la inhibición del transportador renal OAT2 y puede causar o agravar la hiperuricemia y desencadenar gota en pacientes con antecedentes de gota o predisposición a esta enfermedad (ver sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con ácido bempedoico debe suspenderse si aparece hiperuricemia acompañada de síntomas de gota.

Elevación de enzimas hepáticas

En estudios clínicos se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >3 × LSN con el uso de ácido bempedoico. Estos aumentos fueron asintomáticos y no se asociaron con elevación de bilirrubina ≥2 × LSN ni con colestasis, y regresaron a niveles basales con la continuación del tratamiento o tras la suspensión de la terapia. Al inicio del tratamiento se deben realizar pruebas hepáticas. El tratamiento con ácido bempedoico debe suspenderse si el aumento de transaminasas >3 × LSN persiste (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal

La experiencia con el uso de ácido bempedoico en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como TFG <30 ml/min/1,73 m²) es limitada, y no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis (ver sección «Farmacocinética»). En tales pacientes puede ser necesario un monitoreo adicional por reacciones adversas.

Alteración de la función hepática

No se han estudiado pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) (ver sección «Farmacocinética»). En pacientes con alteración hepática grave se debe considerar la realización periódica de pruebas hepáticas.

Medidas de anticoncepción en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se deben proporcionar a las mujeres en edad fértil recomendaciones adecuadas sobre métodos anticonceptivos eficaces y se debe iniciar una anticoncepción eficaz.

A las pacientes que toman anticonceptivos orales basados en estrógenos se les debe advertir sobre la posible pérdida de eficacia debido a diarrea y/o vómitos. Se debe aconsejar a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico y suspendan el tratamiento si planean quedarse embarazadas o si se quedan embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El medicamento está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). No existen datos o son limitados sobre el uso de ácido bempedoico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido bempedoico han mostrado toxicidad reproductiva. Dado que el ácido bempedoico reduce la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otros derivados del colesterol necesarios para el desarrollo normal del feto, podría causar daño fetal si se administra durante el embarazo. El tratamiento con este medicamento debe suspenderse antes de la concepción o tan pronto como se planee o se diagnostique un embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Lactancia

No se sabe si el ácido bempedoico o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves, se debe suspender la lactancia en mujeres que toman este medicamento. El medicamento está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del ácido bempedoico en la fertilidad humana. Basándose en estudios en animales, no se espera que el medicamento afecte la función reproductiva o la fertilidad.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Cada comprimido recubierto con película debe tomarse por vía oral, independientemente de las comidas. El comprimido debe tragarse entero.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento es de 1 comprimido recubierto con película de 180 mg, que debe tomarse una vez al día.

Terapia concomitante con simvastatina

Cuando se administre simultáneamente el medicamento y simvastatina, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg al día (o 40 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado sus objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. Los datos en pacientes con alteración renal grave (definida como tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m²) son limitados, y los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a diálisis no han sido estudiados. En estos pacientes puede ser necesaria una monitorización adicional respecto a reacciones adversas durante el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B). No existen datos en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática grave se debe realizar periódicamente la determinación de pruebas hepáticas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años aún no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

Síntomas. En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 240 mg/día de ácido bempedoico (1,3 veces la dosis recomendada aprobada) sin signos de toxicidad limitante por dosis.

En estudios en animales, con exposiciones hasta 14 veces superiores a las observadas en pacientes que recibieron ácido bempedoico a una dosis de 180 mg una vez al día, no se observaron efectos adversos.

Tratamiento. No existe un tratamiento específico para la sobredosis con ácido bempedoico. En caso de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y, si es necesario, medidas de apoyo.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con ácido bempedoico durante los estudios clave incluyeron hiperuricemia (3,8 %), dolor en extremidades (3,1 %), anemia (2,5 %) y gota (1,4 %). Un mayor número de pacientes que recibieron ácido bempedoico en comparación con placebo interrumpieron el tratamiento debido a calambres musculares (0,7 % frente a 0,3 %), diarrea (0,5 % frente a <0,1 %), rotura de tendón (0,5 % frente a 0 %), dolor en extremidades (0,4 % frente a 0 %) y náuseas (0,3 % frente a 0,2 %), aunque la diferencia entre ácido bempedoico y placebo no fue sustancial.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el uso de ácido bempedoico, basadas en las tasas de incidencia obtenidas en los estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria y en las tasas ajustadas por exposición obtenidas en el estudio CLEAR Outcomes, se presentan a continuación en una tabla clasificada por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas

a La hiperuricemia incluye hiperuricemia y aumento del nivel de ácido úrico en sangre.

b (Estudio CLEAR Outcomes) la reducción de peso se observó únicamente en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) inicial ≥30 kg/m², con una reducción media de peso de -2,28 kg en el mes 36. La reducción media de peso fue ≤0,5 kg en pacientes con IMC inicial entre 25 y <30 kg/m². El ácido bempedoico no se asoció con un cambio medio en el peso corporal en pacientes con IMC inicial <25 kg/m².

Descripción de reacciones adversas individuales

Aumento de enzimas hepáticas

Se han notificado aumentos de transaminasas séricas (AST y/o ALT) con el uso de ácido bempedoico. En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, la frecuencia de aumento (≥3 × LSN) de transaminasas hepáticas fue del 0,7 % en pacientes que recibieron ácido bempedoico y del 0,3 % en el grupo placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, la frecuencia de aumento de transaminasas hepáticas >3× LSN también fue más frecuente en pacientes que recibieron ácido bempedoico (1,6 %) que en aquellos que recibieron placebo (1 %). Este aumento de transaminasas no estuvo asociado con otras señales de disfunción hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Aumento del nivel de ácido úrico en suero

En ensayos clínicos con ácido bempedoico se observó un aumento del nivel de ácido úrico en suero, posiblemente relacionado con la inhibición de OAT2 en los túbulos renales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, se observó un aumento medio del nivel de ácido úrico de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) respecto al nivel basal con el uso de ácido bempedoico en la semana 12. El aumento del nivel de ácido úrico en suero generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, la gota se notificó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico y en el 0,4 % de los que recibieron placebo (ver sección «Precauciones de uso»). En el estudio CLEAR Outcomes, en pacientes que recibieron ácido bempedoico se observó un aumento medio del nivel de ácido úrico de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) respecto al nivel basal en el mes 3, y la gota también se notificó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ácido bempedoico (3,1 %) que en aquellos que recibieron placebo (2,1 %). En ambos grupos de tratamiento, los pacientes que notificaron gota tenían con mayor frecuencia antecedentes de gota y/o niveles iniciales de ácido úrico superiores al límite superior normal.

Efecto sobre la creatinina sérica y la urea en sangre

Se ha demostrado que el ácido bempedoico aumenta los niveles de creatinina sérica y de nitrógeno ureico en sangre (NUS). En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, se observó un aumento medio de la creatinina sérica de 4,4 micromol/l (0,05 mg/dl) y un aumento medio del NUS de 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) respecto al nivel basal con el uso de ácido bempedoico en la semana 12. El aumento de la creatinina sérica y del NUS generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento, se mantuvo estable y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. Un aumento medio similar de la creatinina sérica (5,8 micromol/l (0,066 mg/dl)) y del NUS (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) se observó con el uso de ácido bempedoico en el estudio CLEAR Outcomes. El aumento observado en la creatinina sérica puede estar relacionado con la inhibición por el ácido bempedoico de la secreción tubular dependiente de OAT2 de la creatinina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), lo que representa una interacción del ácido bempedoico con un sustrato endógeno y aparentemente no indica deterioro de la función renal. Este efecto debe tenerse en cuenta al interpretar cambios en el aclaramiento de creatinina calculado en pacientes que reciben tratamiento con ácido bempedoico, especialmente en pacientes con enfermedades renales o que reciben medicamentos que requieren monitoreo del aclaramiento de creatinina calculado.

Disminución de hemoglobina

En ensayos clínicos con ácido bempedoico se observó una disminución del nivel de hemoglobina. En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, una disminución del nivel de hemoglobina desde el basal de ≥20 g/l y por debajo del límite inferior normal (LIN) se observó en el 4,6 % de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico frente al 1,9 % en el grupo placebo. Una disminución del nivel de hemoglobina superior a 50 g/l y por debajo del LIN se observó con frecuencias similares en los grupos de ácido bempedoico y placebo (0,2 % frente a 0,2 %, respectivamente). La disminución del nivel de hemoglobina generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. Entre los pacientes con niveles normales de hemoglobina al inicio del estudio, en el 1,4 % del grupo de ácido bempedoico y en el 0,4 % del grupo placebo se observaron niveles de hemoglobina por debajo del LIN durante el tratamiento. En estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, la anemia se notificó en el 2,5 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico y en el 1,6 % de los que recibieron placebo. En el estudio CLEAR Outcomes se observó una disminución similar del nivel de hemoglobina, y la anemia también se notificó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ácido bempedoico (4,7 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo (3,9 %).

Pacientes de edad avanzada

De los 3621 pacientes tratados con ácido bempedoico en estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, 2098 (58 %) tenían más de 65 años. En el estudio CLEAR Outcomes, 4141 pacientes (59 %) tratados con ácido bempedoico tenían ≥65 años, y 1066 pacientes (15 %) tratados con ácido bempedoico tenían ≥75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad entre personas de edad avanzada y la población más joven.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sintón Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.