Lifela

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LIFELA (LIFELA)

Skład:

substancja czynna: kwas bempedoowy;

1 tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempedoowego;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia; laktoza, monohydrat; natrium krzemian glikolylowy (typ A); povidon K30; magnezu aluminometasylilikat (typ A); celuloza mikrokryształowa (typ 102); stearynian magnezu; powłoka filmowa (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: owalne tabletki białe lub prawie białe, z tłoczonym oznaczeniem „7P” po jednej stronie i „180” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Środki hipolipidemiczne. Inne środki hipolipidemiczne. Kwas bempedoowy. Kod ATC C10A X15.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kwas bempedoewy to inhibitor adenozynotrójfosfocytratoliazu (ACL), który obniża poziom cholesterolu LPNŻ poprzez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL to enzym położony powyżej reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA) w szlaku biosyntezy cholesterolu. Kwas bempedoewy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) przez bardzo długłańcuchową acyl-CoA syntetazę 1 (ACSVL1) do postaci ETC-1002-CoA. ACSVL1 jest wyrażana głównie w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Hamowanie ACL przez ETC-1002-CoA prowadzi do obniżenia syntezy cholesterolu w wątrobie oraz do obniżenia stężenia cholesterolu LPNŻ we krwi poprzez zwiększenie ekspresji receptorów lipoprotein o niskiej gęstości. Ponadto hamowanie ACL przez ETC-1002-CoA prowadzi do jednoczesnego hamowania biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Efekty farmakodynamiczne

Stosowanie kwasu bempedoewego samodzielnie oraz w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi lipidogram obniża poziom LPNŻ, cholesterolu nie-LPVŻ, apolipoproteiny B (apo B), całkowitego cholesterolu (TC) oraz białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hipercholesterolemia lub dyslipidemia mieszaną.

Ponieważ pacjenci z cukrzycą mają zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych, badania kliniczne kwasu bempedoewego obejmowały również pacjentów z cukrzycą. W podgrupie pacjentów z cukrzycą obserwowano niższe stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) w porównaniu z placebo (średnio o 0,2%). U pacjentów bez cukrzycy nie zaobserwowano różnic w stężeniu HbA1c między kwasem bempedoewym a placebo, a także nie stwierdzono różnic w częstości występowania hipoglikemii.

Elektrofizjologia serca

W dawce 240 mg (1,3-krotnie wyższej niż zalecana dawka zatwierdzona) kwas bempedoewy nie wydłuża klinicznie istotnie przedziału QT.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo w pierwotnej hipercholesterolemii i dyslipidemii mieszanej

Skuteczność kwasu bempedoewego badano w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 pierwotnej hiperlipidemii, w którym wzięło udział 3623 dorosłych pacjentów z hipercholesterolemia lub dyslipidemia mieszaną, w tym 2425 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania kwasu bempedoewego. Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas bempedoewy w dawce 180 mg lub placebo doustnie raz dziennie. W dwóch badaniach pacjenci otrzymywali tło leczenia modyfikującego lipidogram, składającego się z maksymalnie tolerowanej dawki statyn, z lub bez innych terapii modyfikujących lipidogram. Dwa badania przeprowadzono wśród pacjentów z dokumentowaną nietolerancją statyn. Pierwotnym punktem końcowym skuteczności we wszystkich badaniach fazy 3 było średnie procentowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej w 12. tygodniu w porównaniu z placebo.

Terapia kombinowana ze statynami

CLEAR Wisdom (badanie 1002-047) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 52-tygodniowe badanie fazy 3 pierwotnej hiperlipidemii u pacjentów z hipercholesterolemia lub dyslipidemia mieszaną. Skuteczność kwasu bempedoewego oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 779 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempedoewego (n=522) lub placebo (n=257) jako dodatek do maksymalnie tolerowanego leczenia obniżającego poziom lipidów. Maksymalnie tolerowane leczenie obniżające poziom lipidów definiowano jako maksymalnie tolerowaną dawkę statyn (w tym reżimy przyjmowania statyn inne niż codzienna dawka oraz dawki brakujące lub bardzo niskie) samodzielnie lub w połączeniu z innymi terapiami obniżającymi poziom lipidów. Pacjenci przyjmujący symwastatynę w dawce 40 mg/dobę lub wyższej zostali wykluczeni z badania.

Średni wiek na początku badania wynosił 64 lata (zakres: 28–91 lat), 51% miało co najmniej 65 lat, 36% stanowiły kobiety, 94% – biali, 5% – czarnoskórzy, 1% – Azjaci. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LPNŻ wynosiło 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). W chwili randomizacji 91% pacjentów otrzymywało terapię statynami, a 53% – intensywną terapię statynami. Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (p <0,001). Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył również poziom cholesterolu nie-LPVŻ, apo B oraz TC.

CLEAR Harmony (badanie 1002-040) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 52-tygodniowe badanie fazy 3 pierwotnej hiperlipidemii, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność kwasu bempedoewego u pacjentów z hipercholesterolemia lub dyslipidemia mieszaną. Skuteczność kwasu bempedoewego oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 2230 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempedoewego (n=1488) lub placebo (n=742) jako dodatek do maksymalnie tolerowanego leczenia obniżającego poziom lipidów. Maksymalnie tolerowane leczenie obniżające poziom lipidów definiowano jako maksymalnie tolerowaną dawkę statyn (w tym reżimy przyjmowania statyn inne niż codzienna dawka oraz bardzo niskie dawki) samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami obniżającymi poziom lipidów. Pacjenci przyjmujący symwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub wyższej oraz pacjenci przyjmujący inhibitory PCSK9 zostali wykluczeni z badania.

Średni wiek na początku badania wynosił 66 lat (zakres: 24–88 lat), 61% miało co najmniej 65 lat, 27% stanowiły kobiety, 96% – biali, 3% – czarnoskórzy, 1% – Azjaci. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LPNŻ wynosiło 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). W chwili randomizacji wszyscy pacjenci otrzymywali terapię statynami, a 50% – intensywną terapię statynami. Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (p <0,001). Istotnie większy odsetek pacjentów osiągnął poziom LPNŻ <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) w grupie kwasu bempedoewego w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (32% vs. 9%, p <0,001). Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył również poziom nie-LPVŻ, apo B oraz TC.

Pacjenci z nietolerancją statyn

CLEAR Tranquility (badanie 1002-048) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 12-tygodniowe badanie fazy 3 pierwotnej hiperlipidemii, oceniające skuteczność kwasu bempedoewego w porównaniu z placebo w obniżaniu poziomu cholesterolu LPNŻ jako dodatku do ezetymibu u pacjentów z podwyższonym cholesterolu LPNŻ, którzy mieli w wywiadzie nietolerancję statyn i nie mogli tolerować więcej niż najniższej zatwierdzonej dawki początkowej statyny. W badaniu wzięło udział 269 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempedoewego (n=181) lub placebo (n=88) jako dodatku do ezetymibu 10 mg dziennie przez 12 tygodni. Średni wiek na początku badania wynosił 64 lata (zakres: 30–86 lat), 55% miało co najmniej 65 lat, 61% stanowiły kobiety, 89% – biali, 8% – czarnoskórzy, 2% – Azjaci, 1% – inni. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LPNŻ wynosiło 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W chwili randomizacji 33% pacjentów otrzymujących kwas bempedoewy i 28% pacjentów otrzymujących placebo otrzymywało statyny w dawkach mniejszych lub równych najniższym zatwierdzonym. Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (p <0,001). Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył również poziom cholesterolu nie-LPVŻ, apo B oraz TC.

CLEAR Serenity (badanie 1002-046) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 24-tygodniowe badanie fazy 3 pierwotnej hiperlipidemii, oceniające skuteczność kwasu bempedoewego w porównaniu z placebo u pacjentów z podwyższonym poziomem cholesterolu LPNŻ, którzy mieli nietolerancję statyn lub nie mogli tolerować dwóch lub więcej statyn, z których jeden w najniższej dawce. Pacjentom, którzy mogli tolerować dawkę niższą niż zatwierdzona dawka początkowa statyny, umożliwiono kontynuację tej dawki w trakcie badania. Skuteczność kwasu bempedoewego oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 345 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempedoewego (n=234) lub placebo (n=111) przez 24 tygodnie. W chwili randomizacji 8% pacjentów otrzymujących kwas bempedoewy i 10% pacjentów otrzymujących placebo otrzymywało statyny w dawkach niższych niż najniższe zatwierdzone, a 36% pacjentów otrzymujących kwas bempedoewy i 30% pacjentów otrzymujących placebo otrzymywało inne środki modyfikujące lipidogram nieswiązane ze statynami.

Średni wiek na początku badania wynosił 65 lat (zakres: 26–88 lat), 58% miało co najmniej 65 lat, 56% stanowiły kobiety, 89% – biali, 8% – czarnoskórzy, 2% – Azjaci, 1% – inni. Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LPNŻ wynosiło 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (p <0,001). Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył również poziom cholesterolu nie-LPVŻ, apo B oraz TC.

Leczenie bez towarzyszącej terapii modyfikującej lipidogram

W badaniu CLEAR Serenity (badanie 1002-046) 133 pacjentów w grupie kwasu bempedoewego i 67 pacjentów w grupie placebo nie otrzymywało towarzyszącego leczenia modyfikującego lipidogram. Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo w tej podgrupie. Różnica między kwasem bempedoewym a placebo w średniej procentowej zmianie cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 12. tygodnia wyniosła -22,1% (CI: -26,8%, -17,4%; p <0,001).

We wszystkich czterech badaniach maksymalny efekt obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ obserwowano już w 4. tygodniu, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badań. Wyniki te były zgodne we wszystkich badanych podgrupach w każdym z badań, w tym wieku, płci, rasie, pochodzeniu etnicznym, regionie, wywiadzie cukrzycy, wyjściowym poziomie cholesterolu LPNŻ, wskaźniku masy ciała (BMI), statusie hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH) oraz towarzyszącym leczeniu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Badanie CLEAR Outcomes (badanie 1002-043) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, skierowane na zdarzenia badanie z udziałem 13970 dorosłych pacjentów z ustaloną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (CVD) (70%) lub z wysokim ryzykiem miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (30%). Pacjenci z ustaloną CVD mieli w wywiadzie dokumentalnie potwierdzoną chorobę niedokrwienną serca, symptomatyczne choroby tętnic obwodowych i/lub miażdżycowe choroby naczyń mózgowych. Pacjentów bez ustalonej CVD uznawano za mających wysokie ryzyko CVD, jeśli spełniali co najmniej jeden z następujących kryteriów: (1) cukrzycę (typu 1 lub 2) u kobiet w wieku co najmniej 65 lat lub mężczyzn w wieku co najmniej 60 lat, lub (2) wynik skali ryzyka Reynolds >30% lub wynik skali SCORE >7,5% w ciągu 10 lat, lub (3) wynik wapnia w tętnicach wieńcowych >400 jednostek Agatstona w dowolnym czasie w przeszłości. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania kwasu bempedoewego 180 mg na dobę (n = 6992) lub placebo (n = 6978) samodzielnie lub jako dodatek do innych podstawowych środków obniżających poziom lipidów, które mogły obejmować bardzo niskie dawki statyn. Ogólnie ponad 95% pacjentów pozostawało w badaniu do końca lub do zgonu, a mniej niż 1% uznano za utraconych do dalszej obserwacji. Mediana czasu obserwacji wyniosła 3,4 roku.

Na początku badania średni wiek wynosił 65,5 roku, 48% stanowiły kobiety, 91% – biali. Wybrane dodatkowe wyjściowe cechy obejmowały nadciśnienie tętnicze (85%), cukrzycę (46%), przedcukrzycę (42%), palenie tytoniu (22%), eSzMF <60 ml/min/1,73 m² (21%) oraz średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m². Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LPNŻ wynosiło 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na początku badania 41% pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą lipidogram, w tym ezetymib (12%) i bardzo niskie dawki statyn (23%). Kwas bempedoewy istotnie zmniejszył ryzyko pierwotnego punktu końcowego głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4), składającego się ze śmierci sercowo-naczyniowej, niezgonnego zawału mięśnia serca, niezgonnego udaru mózgu lub rewaskularyzacji wieńcowej, o 13% w porównaniu z placebo (HR: 0,87; 95% CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037); ryzyko kluczowego wtórnego punktu końcowego MACE-3 (śmierć sercowo-naczyniowa, niezgonny zawał mięśnia serca lub niezgonny udar mózgu) zostało istotnie zmniejszone o 15% w porównaniu z placebo (HR: 0,85; 95% CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Wynik pierwotnego punktu końcowego był ogólnie zgodny w z góry określonych podgrupach (w tym wyjściowy wiek, rasa, pochodzenie etniczne, płeć, kategoria LPNŻ, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu oraz cukrzycę). Wpływ kwasu bempedoewego na poszczególne składowe pierwotnego punktu końcowego obejmował zmniejszenie ryzyka niezgonnego zawału mięśnia serca o 27% oraz zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zmniejszeniu ryzyka niezgonnego udaru mózgu ani ryzyka śmierci sercowo-naczyniowej w porównaniu z placebo. Wyniki pierwotnych i kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Szacunki krzywej Kaplana-Meiera dla skumulowanej częstości pierwotnego i wtórnego punktu końcowego MACE-3 przedstawiono na rysunkach 1 i 2 poniżej. Skumulowana częstość pierwotnego punktu końcowego MACE-4 podzielona co 6 miesięcy.

Ponadto różnica między kwasem bempedoewym a placebo w średniej procentowej zmianie poziomu cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej do 6. miesiąca wyniosła -20% (95% CI: -21%, -19%). Wpływ kwasu bempedoewego na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe

CI = przedział ufności; MACE = poważne niekorzystne zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne

a. Współczynnik ryzyka i odpowiadający 95% CI oparto na proporcjonalnym modelu ryzyka Coxa, w którym zmienną objaśniającą była grupa leczenia.

b. Wartość p oparto na teście log-rankowym.

Uwaga: w tej tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z komponentów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii.

Populacja pediatryczna

Europejski Urząd ds. Leków odroczył obowiązek przedłożenia wyników badań kwasu bempedoicznego u dzieci w wieku od 4 do 18 lat w celu leczenia podwyższonego poziomu cholesterolu. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempedoiczny jest wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnej stężenia (Cmax) wynoszącą 3,5 godziny po podaniu w postaci tabletek. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempedoinowego są przedstawione jako średnia [odchylenie standardowe (SD)], chyba że określono inaczej. Kwas bempedoiczny można uznać za lek prolekowy, który wewnątrzkomórkowo aktywuje się za pomocą ACSVL1 do ETC-1002-CoA. Stężenia stacjonarne Cmax i AUC po wielokrotnym podaniu pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) μg/ml i 348 (120) μg∙godz/ml. Farmakokinetyka kwasu bempedoinowego w stanie stacjonarnym była ogólnie liniowa w zakresie od 120 mg do 220 mg. Nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian farmakokinetyki kwasu bempedoinowego po wielokrotnym podawaniu w zalecanej dawce, a stan stacjonarny kwasu bempedoinowego został osiągnięty po 7 dniach. Średni współczynnik akumulacji kwasu bempedoinowego wynosił około 2,3 raza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływało na biodostępność doustną kwasu bempedoinowego po podaniu w postaci tabletek. Jedzenie spowalnia szybkość wchłaniania kwasu bempedoinowego; stała szybkości wchłaniania po spożyciu posiłku wynosiła 0,32/godz.

Rozproszenie

Widoczny objętość rozproszenia (V/F) kwasu bempedoinowego wynosiła 18 l. Wiązanie kwasu bempedoinowego, jego glukuronidu oraz jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza wynosiło odpowiednio 99,3%, 98,8% i 99,2%. Kwas bempedoiczny nie przenika do erytrocytów.

Biotransformacja

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że kwas bempedoiczny, jego aktywny metabolit oraz formy glukuronidowe nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 oraz nie hamują ani nie indukują ich aktywności.

Główną drogą eliminacji kwasu bempedoinowego jest jego metabolizm do acylglukuronidu. Kwas bempedoiczny ulega również odwracalnej przemianie do aktywnego metabolitu (ESP15228) poprzez aktywność aldo-ketoreduktazy, obserwowaną in vitro w wątrobie człowieka. Średnia wartość stosunku AUC metabolitu/do leku pierwotnego w osoczu dla ESP15228 po wielokrotnym podaniu wynosiła 18% i była stała w czasie. Obie substancje są przekształcane in vitro do nieaktywnych koniugatów glukuronidowych przez UDP-glukuronozylotransferazę-2B7 (UGT2B7). Kwas bempedoiczny, ESP15228 oraz ich odpowiednie formy skoniugowane zostały wykryte w osoczu, przy czym kwas bempedoiczny stanowił większość (46%) AUC w okresie 0–48 godzin, a jego glukuronid był następnym co do częstości występowania (30%). ESP15228 i jego glukuronid stanowiły odpowiednio 10% i 11% AUC w osoczu w okresie 0–48 godzin.

Stężenia stacjonarne Cmax i AUC aktywnego metabolitu równoważnego potencji (ESP15228) kwasu bempedoinowego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) μg/ml i 54,1 (26,4) μg∙godz/ml. ESP15228 najprawdopodobniej miał niewielki wpływ na ogólną aktywność kliniczną kwasu bempedoinowego, biorąc pod uwagę ekspozycję systemową oraz właściwości farmakokinetyczne.

Eliminacja

Oczyszczanie stacjonarne (CL/F) kwasu bempedoinowego, określone na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PK) u pacjentów z hipercholesterolemią, wynosiło 12,1 ml/min po jednorazowym doustnym podawaniu dziennie; nerkowe oczyszczanie niezmienionego kwasu bempedoinowego wynosiło mniej niż 2% całkowitego oczyszczenia. Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempedoinowego u ludzi wynosił 19 (10) godzin w stanie stacjonarnym.

Po jednorazowym doustnym podaniu 240 mg kwasu bempedoinowego (co oznacza dawkę o 1,3 raza wyższą od zaleconej i zatwierdzonej) 62,1% całkowitej dawki (kwas bempedoiczny i jego metabolity) wydalone zostało z moczem, głównie w formie koniugatu acylglukuronidowego kwasu bempedoinowego, oraz 25,4% z kałem. Mniej niż 5% podanej dawki wydalone zostało w postaci niezmienionego kwasu bempedoinowego z kałem i moczem łącznie.

Grupy specjalne populacji

Zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetykę kwasu bempedoinowego oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki opartej na połączonych danych wszystkich badań klinicznych (n=2261) w celu oceny wpływu funkcji nerek na AUC kwasu bempedoinowego w stanie stacjonarnym oraz w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek. W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek, średnie narażenie na kwas bempedoiczny było wyższe u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek odpowiednio o 1,4 raza (90% PI: 1,3; 1,4) i 1,9 raza (90% PI: 1,7; 2,0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek są ograniczone; w badaniu z pojedynczą dawką AUC kwasu bempedoinowego wzrosło o 2,4 raza u pacjentów (n=5) z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Badania kliniczne kwasu bempedoinowego nie obejmowały pacjentów z nerek na końcowym etapie choroby, poddawanych dializie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę kwasu bempedoinowego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby lub z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha) po pojedynczym podaniu (n=8/grupa). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, średnie wartości Cmax i AUC kwasu bempedoinowego były niższe o 11% i 22% odpowiednio u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby oraz o 14% i 16% odpowiednio u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Nie przewiduje się, że spowoduje to zmniejszenie skuteczności. W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Kwasu bempedoinowego nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Inne grupy specjalne populacji

Farmakokinetyka kwasu bempedoinowego nie zależała od wieku, płci ani rasy. Masa ciała była statystycznie istotną kowariantą. Najniższy kwartyl masy ciała (<73 kg) był związany z około 30% wyższym narażeniem. Zwiększenie narażenia nie było klinicznie istotne, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Hypercholesterolemia i mieszana dyslipidemia

Lek Lifela jest wskazany u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) lub mieszaną dyslipidemią jako terapia wspomagająca dietę:

• w połączeniu ze statynami lub statyną w połączeniu z innymi lekami hipolipidemicznymi u pacjentów, u których nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu cholesterolu LPNŻ przy maksymalnej dawce statyny, którą można tolerować;
• samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami hipolipidemicznymi u pacjentów z nietolerancją statyn lub u których statyny są przeciwwskazane.

Choroby sercowo-naczyniowe

Lek Lifela jest wskazany u dorosłych z potwierdzonym lub wysokim ryzykiem aterosklerotycznych chorób sercowo-naczyniowych w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ jako uzupełnienie modyfikacji innych czynników ryzyka:

• u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę statyny tolerowaną przez organizm, z ezetymibem lub bez niego;
• samodzielnie lub w połączeniu z ezetymibem u pacjentów z nietolerancją statyn lub u których statyny są przeciwwskazane.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku zawartych w jego składzie. Okres ciąży lub karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie ze simwastatyną w dawce > 40 mg na dobę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na kwas bempedoic

Interakcje leków pośredniczone przez transportery

Badania interakcji leków in vitro wskazują, że kwas bempedoic, jego aktywny metabolit oraz forma glukuronidowa nie są substratami powszechnie stosowanych transporterów leków, z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempedoinowego, który jest substratem OAT3.

Probencydyna

Probencydyna, inhibitor koniugacji glukuronidowej, była badana w celu oceny potencjalnego wpływu tych inhibitorów na farmakokinetykę kwasu bempedoinowego. Podanie 180 mg kwasu bempedoinowego razem z probencydyną w stanie stacjonarnym spowodowało 1,7-krotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) kwasu bempedoinowego oraz 1,9-krotne zwiększenie AUC aktywnego metabolitu kwasu bempedoinowego (ESP15228). Zwiększenie to nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Wpływ kwasu bempedoinowego na inne leki

Statyny

Interakcje farmakokinetyczne między kwasem bempedoinowym 180 mg a simwastatyną 40 mg, atorwastatyną 80 mg, prawastatyną 80 mg oraz rosuvastatyną 40 mg oceniano w badaniach klinicznych. Jednorazowe podanie simwastatyny 40 mg razem ze stacjonarnym kwasem bempedoinowym 180 mg spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na simwastatynę. W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem bempedoinowym 180 mg zaobserwowano 1,4–1,5-krotne zwiększenie AUC dla atorwastatyny, prawastatyny oraz rosuvastatyny (podawanych jednorazowo) i/lub ich głównych metabolitów. Większy wzrost obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu tych statyn z dawką supratherapeutyczną kwasu bempedoinowego 240 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje leków pośredniczone przez transportery

Kwas bempedoic oraz jego glukuronid słabo hamują OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach. Jednoczesne stosowanie kwasu bempedoinowego z lekami, które są substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (czyli bocentan, fimasartan, asunaprewir, glekaprewir, grazaprewir, woksalaprewir oraz statyny, takie jak atorwastatyna, prawastatyna, flawastatyna, pitawastatyna, rosuvastatyna i simwastatyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)) może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Kwas bempedoic hamuje OAT2 in vitro, co może być mechanizmem odpowiedzialnym za nieznaczne zwiększenie poziomu kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Hamowanie OAT2 przez kwas bempedoic może również potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu leków, które są substratami OAT2. Kwas bempedoic może również słabo hamować OAT3 w klinicznie istotnych stężeniach.

Ezetymib

Całkowite AUC oraz maksymalne stężenie Cmax glukuronidu ezetymibu w surowicy (ezetymib) (ezetymib i jego forma glukuronidowa) oraz glukuronidu ezetymibu zwiększyły się odpowiednio o około 1,6 i 1,8 raza po podaniu jednorazowej dawki ezetymibu wraz z kwasem bempedoinowym w stanie stacjonarnym. Zwiększenie to najprawdopodobniej związane jest z hamowaniem OATP1B1 przez kwas bempedoic, co prowadzi do zmniejszenia wychwytu przez wątrobę oraz, jako konsekwencja, do zmniejszenia wydalania glukuronidu ezetymibu. Zwiększenie AUC i Cmax dla ezetymibu było mniejsze niż 20%. Zwiększenie to nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Inne interakcje

Kwas bempedoic nie wpływał na farmakokinetykę lub farmakodynamikę metformyny ani na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego noretynedron/etyniloestradiol.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Potencjalne ryzyko miopatii podczas współdziałania ze statynami

Kwas bempedoowy zwiększa stężenie statyn we krwi (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji»). Pacjentów otrzymujących ten lek jako terapię uzupełniającą do statyn należy monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem wysokich dawek statyn. Statyny mogą czasem powodować miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może objawiać się rabdomiolizą z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, wynikającą z obecności mioglobiny w moczu, co może prowadzić do śmiertelnego wyniku. Pacjentów przyjmujących kwas bempedoowy w połączeniu ze statynami należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku miopatii oraz o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niezwykłych dolegliwości mięśniowych, uczucia wrażliwości lub osłabienia. Jeśli takie objawy wystąpią podczas leczenia tym lekiem i statyną, należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej lub alternatywnej statyny, lub przerwanie przyjmowania kwasu bempedowego i rozpoczęcie alternatywnej terapii obniżającej poziom lipidów pod ścisłym monitorowaniem poziomu lipidów i działań niepożądanych. Jeśli miopatia zostanie potwierdzona przez poziom kreatynofosfokinazy (CK) >10× górna granica normy (GGN), należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku oraz wszelkich statyn stosowanych równolegle. Mięsień z poziomem CK >10 × GGN rzadko występował podczas stosowania kwasu bempedowego w połączeniu z terapią tła simwastatyną 40 mg. Dawek simwastatyny >40 mg nie należy stosować razem z kwasem bempedowym (patrz działy «Sposób stosowania i dawki» i «Przeciwwskazania»).

Pęknięcie ścięgna

Stosowanie leku wiąże się ze zwiększonym ryzykiem pęknięcia lub urazu ścięgna. W badaniach klinicznych pęknięcie ścięgna wystąpiło u 0,5% pacjentów przyjmujących kwas bempedoowy, w porównaniu z 0% u pacjentów przyjmujących placebo, i dotyczyło ono m.in. obręczy rotatorów barku, ścięgna mięśnia dwugłowego ramienia lub ścięgna Achillesa. Pęknięcie ścięgna występowało w ciągu tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku i może występować częściej u pacjentów powyżej 60. roku życia, u osób przyjmujących leki steroidowe lub fluorochinolony, u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u osób z wcześniejszymi chorobami ścięgien. Zaleca się natychmiastowe przerwanie przyjmowania kwasu bempedowego, jeśli u pacjenta dojdzie do pęknięcia ścięgna, a także należy rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią bóle stawów, obrzęk lub zapalenie. Pacjenci powinni zachować odpoczynek przy pierwszych objawach tendinitu lub pęknięcia ścięgna oraz skonsultować się z lekarzem, jeśli pojawią się objawy tendinitu lub pęknięcia ścięgna. Należy rozważyć alternatywną terapię u pacjentów z chorobami ścięgien lub z historią pęknięcia ścięgna.

Podwyższony poziom kwasu moczowego w osoczu

Kwas bempedoowy może podnosić poziom kwasu moczowego w osoczu poprzez hamowanie OAT2 w kanalikach nerkowych i może wywołać lub nasilić hiperurykemię oraz sprowokować atak podagry u pacjentów z wywiadem podagry lub podatnych na podagrę (patrz dział «Działania niepożądane»). Leczenie kwasem bempedowym należy przerwać, jeśli wystąpi hiperurykemia towarzysząca objawom podagry.

Podwyższone enzymy wątrobowe

W badaniach klinicznych donoszono o wzrostach poziomów enzymów wątrobowych alaninotransferazy (ALT) i asparaginianotransferazy (AST) >3 × GGN podczas stosowania kwasu bempedowego. Wzrosty te były bezobjawowe i nie związane ze wzrostem poziomu bilirubiny ≥2 × GGN ani z obtorem. Poziomy wracały do wartości wyjściowych podczas kontynuacji leczenia lub po jego przerwaniu. Na początku terapii należy wykonać badania czynności wątroby. Leczenie kwasem bempedowym należy przerwać, jeśli podwyższenie poziomu transaminaz >3 × GGN utrzymuje się (patrz dział «Działania niepożądane»).

Uszkodzenie funkcji nerek

Doświadczenie z zastosowaniem kwasu bempedowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (określoną jako eGFR <30 ml/min/1,73 m²) jest ograniczone, a pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych dializie nie badano (patrz dział «Farmakokinetyka»). U takich pacjentów stosowanie leku może wymagać dodatkowego monitorowania działań niepożądanych.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie badano (patrz dział «Farmakokinetyka»). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby.

Środki zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia kobiet w wieku rozrodczym należy udzielić odpowiednich zaleceń dotyczących skutecznych metod antykoncepcji i rozpocząć skuteczną antykoncepcję.

Kobietom przyjmującym doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy zwrócić uwagę na możliwą utratę skuteczności z powodu biegunki i/lub wymiotów. Kobiety powinny zostać poinstruowane, aby natychmiast skonsultować się z lekarzem i przerwać leczenie, jeśli planują zajść w ciążę lub jeśli zajęły w ciążę (patrz dział «Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią»).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, pełnym niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 tabletę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz dział «Przeciwwskazania»). Dane dotyczące stosowania kwasu bempedowego u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone. Badania u zwierząt wykazały toksyczność reprodukcyjną kwasu bempedowego. Ponieważ kwas bempedoowy obniża syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych pochodnych cholesterolu niezbędnych do normalnego rozwoju płodu, może on szkodzić płodowi podczas ciąży. Przyjmowanie leku należy przerwać przed zajściem w ciążę lub natychmiast po jej zaplanowaniu lub zdiagnozowaniu (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas bempedoowy lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjalne ryzyko poważnych działań niepożądanych kobiety przyjmujące lek powinny przerwać karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Niepłodność

Brak danych dotyczących wpływu kwasu bempedowego na płodność człowieka. Na podstawie badań na zwierzętach nie oczekuje się wpływu leku na funkcję rozrodczą lub płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Każdą tabletę powlekaną powłoką filmową należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłku. Tabletkę należy połykać całą.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 tabletka powleczona powłoką filmową 180 mg, stosowana raz dziennie.

Terapia współistniejąca z symwastatyną

Podczas jednoczesnego stosowania leku i symwastatyny dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg dziennie (lub do 40 mg dziennie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemia i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celu terapii przy niższych dawkach, gdy oczekuje się, że korzyść przewyższa potencjalne ryzyko) (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (określonym jako oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) są ograniczone, a pacjenci w terminalnym stadium niewydolności nerek poddawani dializie nie byli badani. U tych pacjentów może być konieczna dodatkowa kontrola występowania działań niepożądanych podczas stosowania leku (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (według skali Childa-Pugha A lub B) nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby należy okresowo monitorować parametry wątrobowe (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania»).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci poniżej 18. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Objawy. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg/dobę kwasu bempedoicznego (co oznacza dawkę 1,3 razy wyższą niż zalecaną dawkę zatwierdzoną) bez objawów toksyczności dawki granicznej.

W badaniach na zwierzętach przy ekspozycji do 14 razy wyższej niż u pacjentów przyjmujących kwas bempedoicznego w dawce 180 mg raz dziennie nie zaobserwowano działań niepożądanych.

Leczenie. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania kwasem bempedoicznym. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i, w razie potrzeby, środki wspomagające.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi kwasu bempedoicznego w kluczowych badaniach były hiperurykemia (3,8%), ból kończyn (3,1%), anemia (2,5%) i podagra (1,4%). U większej liczby pacjentów stosujących kwas bempedoicznego w porównaniu do placebo wystąpiło przerwanie leczenia z powodu skurczów mięśni (0,7% vs 0,3%), biegunki (0,5% vs <0,1%), zerwanie ścięgna (0,5% vs 0%), ból kończyn (0,4% vs 0) i nudności (0,3% vs 0,2%), choć różnica między kwasem bempedoicznym a placebo nie była istotna.

Wykaz efektów ubocznych w formie tabeli

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania kwasu bempedoicznego, na podstawie wskaźników zachorowalności uzyskanych w badaniach fazy 3 u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią oraz skorygowanych wskaźników zachorowalności uwzględniających ekspozycję uzyskanych w badaniu CLEAR Outcomes, przedstawiono poniżej w tabeli według klas narządów i układów oraz częstości występowania. Wszystkie efekty uboczne podano według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane

a Hiperurykemia obejmuje hiperurykemię oraz podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi.

b (Badanie CLEAR Outcomes) zmniejszenie masy ciała obserwowano wyłącznie u pacjentów z początkowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m², ze średnią utratą masy ciała wynoszącą -2,28 kg w 36. miesiącu. Średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło ≤0,5 kg u pacjentów z początkowym BMI od 25 do <30 kg/m². Kwas bempedojeowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z początkowym BMI <25 kg/m².

Opis wybranych działań niepożądanych

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych

Zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (AST i/lub ALT) podczas stosowania kwasu bempedojeowego. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią częstość podwyższenia (≥3 × GZN) poziomu transaminaz wątrobowych wynosiła 0,7 % u pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy oraz 0,3 % u pacjentów z grupy placebo. W badaniu CLEAR Outcomes częstość podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych >3× GZN była również wyższa u pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy (1,6 %) niż u pacjentów z grupy placebo (1 %). Podwyższenie poziomu transaminaz nie było związane z innymi objawami dysfunkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy krwi

W badaniach klinicznych kwasu bempedojeowego obserwowano podwyższenie poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi, co może być związane z hamowaniem przez niego transporterów OAT2 w kanalikach nerkowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”). W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią obserwowano średnie podwyższenie poziomu kwasu moczowego o 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową po 12 tygodniach stosowania kwasu bempedojeowego. Podwyższenie poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia i powracało do wartości wyjściowej po zakończeniu terapii. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią o przypadki dny moczowej zgłaszano u 1,4 % pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy oraz u 0,4 % pacjentów z grupy placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W badaniu CLEAR Outcomes u pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy obserwowano średnie zwiększenie poziomu kwasu moczowego o 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową w 3. miesiącu, a dny moczowej częściej zgłaszano u pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy (3,1 %) niż u pacjentów z grupy placebo (2,1 %). W obu grupach leczonych pacjenci zgłaszający dnę moczową częściej mieli w wywiadzie dnę moczową oraz/lub wyjściowy poziom kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy.

Wpływ na kreatyninę surowicy krwi i azot mocznika krwi

Wykazano, że kwas bempedojeowy zwiększa poziom kreatyniny w surowicy krwi oraz azotu mocznika krwi (AMK). W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią obserwowano średnie zwiększenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi o 4,4 µmol/l (0,05 mg/dl) oraz średnie zwiększenie AMK o 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową po 12 tygodniach stosowania kwasu bempedojeowego. Podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi oraz AMK zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, pozostawało stabilne i powracało do wartości wyjściowej po zakończeniu terapii. Podobne średnie zwiększenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi (5,8 µmol/l (0,066 mg/dl)) oraz AMK (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) obserwowano podczas stosowania kwasu bempedojeowego w badaniu CLEAR Outcomes. Obserwowane podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi może być związane z hamowaniem przez kwas bempedojeowy sekrecji kanalikowej kreatyniny zależnej od OAT2 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”), co stanowi interakcję kwasu bempedojeowego z endogennym substratem i wydaje się nie świadczyć o pogorszeniu funkcji nerek. Należy wziąć pod uwagę ten efekt podczas interpretacji zmian wyliczonego klirensu kreatyniny u pacjentów otrzymujących terapię kwasem bempedojeowym, szczególnie u pacjentów z chorobami lub tych, którzy otrzymują leki wymagające monitorowania wyliczonego klirensu kreatyniny.

Obniżony poziom hemoglobiny

W badaniach klinicznych kwasu bempedojeowego obserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią obniżenie poziomu hemoglobiny od wartości wyjściowej o ≥20 g/l oraz poniżej dolnej granicy normy (DGN) obserwowano u 4,6 % pacjentów w grupie kwasu bempedojeowego w porównaniu z 1,9 % pacjentów z grupy placebo. Obniżenie poziomu hemoglobiny o ponad 50 g/l oraz poniżej DGN obserwowano z podobną częstością w grupach kwasu bempedojeowego oraz placebo (0,2 % vs. 0,2 % odpowiednio). Obniżenie poziomu hemoglobiny zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia i powracało do wartości wyjściowej po zakończeniu terapii. U pacjentów, u których na początku badania stwierdzano normalne wartości hemoglobiny, wartości poniżej DGN obserwowano u 1,4 % w grupie kwasu bempedojeowego oraz u 0,4 % w grupie placebo podczas leczenia. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią o anemii zgłaszano u 2,5 % pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy oraz u 1,6 % pacjentów z grupy placebo. W badaniu CLEAR Outcomes obserwowano podobne obniżenie poziomu hemoglobiny, a anemię zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących kwas bempedojeowy (4,7 %) niż u pacjentów z grupy placebo (3,9 %).

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 3621 pacjentów leczonych kwasem bempedojeowym w badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią, 2098 (58 %) miało powyżej 65 roku życia. W badaniu CLEAR Outcomes 4141 pacjentów (59 %) leczonych kwasem bempedojeowym miało ≥65 roku życia, a 1066 pacjentów (15 %) leczonych kwasem bempedojeowym miało ≥75 roku życia. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa między osobami w podeszłym wieku a młodszą populacją.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia, farmaceuci, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w puszce z tektury.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Sintón Hiszpania, S.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności

ul. C/Castello, n°1, Sant Boï de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.