Левоноргестрел

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ (LEVONORGESTREL)

Состав:

действующее вещество: левоноргестрел;

1 таблетка содержит левоноргестрела (микронизованного) 0,75 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал картофельный, тальк очищенный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские белые или почти белые таблетки со скошенными краями, с гравировкой «LN» с одной стороны и «1» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Экстренные контрацептивы. Код АТХ G03A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Точный механизм действия левоноргестрела неизвестен. Считается, что при рекомендованном режиме приёма левоноргестрел действует в первую очередь путём предотвращения овуляции и оплодотворения, если половой акт имел место в преовуляторную фазу менструального цикла, то есть когда вероятность оплодотворения наиболее высока. Левоноргестрел неэффективен, если процесс имплантации уже начался.

Клиническая эффективность и безопасность

В более раннем клиническом исследовании (Lancet 1998; 352: 428-433), в котором левоноргестрел принимали в виде двух доз по 750 мкг с интервалом в 12 часов, частота наступления беременности составила 1,1 % (11/976).

Частота наступления беременности увеличивалась с увеличением времени до начала лечения после полового акта (0,4 % [2/450] в течение 24 часов, 1,2 % [4/338] — с 25 до 48 часов, 2,7 % [5/187] — с 49 до 72 часов).

Результаты рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведённого в 2001 году (Lancet 2002: 360: 1803-1810), продемонстрировали, что при приёме в течение 72 часов после незащищённого полового акта одной таблетки левоноргестрела 1500 мкг или одновременно двух таблеток по 750 мкг частота наступления беременности составила 1,34 % (16/1 198) (по сравнению с 1,69 % [20/11 832] при приёме двух таблеток по 750 мкг с интервалом 12 часов). Различий в частоте наступления беременности у женщин, принимавших препарат на третий или четвёртый день после незащищённого полового акта, не выявлено (p > 0,2).

Метаанализ трёх исследований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Von Hertzen и др., 1998 и 2002; Dada и др., 2010) показал, что частота наступления беременности при применении левоноргестрела составляет 1,01 % (59/5 863), то есть он предотвращает беременность в 99 % случаев (по сравнению с ожидаемой частотой наступления беременности около 8 % при отсутствии экстренной контрацепции).

Данные о влиянии избыточной массы тела/высокого индекса массы тела (ИМТ) на эффективность контрацепции ограничены и неубедительны. В трёх исследованиях ВОЗ не было выявлено тенденции к снижению эффективности с увеличением массы тела/ИМТ (см. таблицу 1), тогда как в двух других исследованиях (Creinin et al., 2006 и Glasier et al., 2010) наблюдалось снижение эффективности контрацепции при увеличении массы тела или ИМТ (см. таблицу 2). Оба метаанализа не включали приём левоноргестрела позже 72 часов после незащищённого полового акта (то есть применение не по назначению) и случаи незащищённого полового акта после приёма левоноргестрела (по фармакокинетическим исследованиям у женщин с ожирением см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 1

Метаанализ трёх исследований ВОЗ (Von Hertzen et al., 1998 и 2002; Dada et al., 2010)

Таблица 2

Метаанализ исследований (Creinin et al., 2006 и Glasier et al., 2010)

При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел существенно не влияет на факторы свёртывания крови, липидный и углеводный обмен.

Педиатрическая популяция

В проспективном обсервационном (наблюдательном) исследовании было показано, что из 305 случаев применения таблеток левоноргестрела для экстренной контрацепции беременность наступила в 7 случаях, что привело к общей частоте неэффективности 2,3 %. Частота неэффективности у женщин в возрасте до 18 лет (2,6 % или 4/153) была сопоставима с частотой неэффективности у женщин в возрасте от 18 лет (2,0 % или 3/152).

Фармакокинетика.

Всасывание

При пероральном приёме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается.

Абсолютная биодоступность левоноргестрела составляла почти 100 % от принятой дозы.

Результаты фармакокинетического исследования, проведённого с участием 16 здоровых женщин, показали, что после приёма однократной дозы левоноргестрела 1,5 мг максимальная концентрация (С_max) в сыворотке крови составляла 18,5 нг/мл через 2 часа.

Распределение

Левоноргестрел связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ). Лишь около 1,5 % от общего уровня в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 65 % специфически связываются с ГССГ.

Около 0,1 % дозы, принятой матерью, может попасть с грудным молоком к новорождённому.

Метаболизм

Метаболизм левоноргестрела происходит по метаболическим путям, характерным для стероидов, — гидроксилирование в печени и выведение в виде глюкуронидных конъюгатов.

Фармакологически активные метаболиты неизвестны.

Выведение

После достижения максимального уровня в сыворотке крови концентрация левоноргестрела снижается, а средний период полувыведения составляет приблизительно 26 часов.

Левоноргестрел выводится в виде метаболитов и не выводится в неизменённом виде.

Метаболиты левоноргестрела выводятся приблизительно в равных пропорциях с мочой и калом.

Фармакокинетика у женщин с ожирением

Фармакокинетическое исследование показало, что концентрация левоноргестрела снижается у женщин с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) (снижение C_max и AUC_0–24 примерно на 50 %) по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ (< 25 кг/м²) (Praditpan et al., 2017). В другом исследовании также сообщалось о снижении C_max левоноргестрела примерно на 50 % у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ, тогда как удвоение дозы (3 мг) у женщин с ожирением обеспечивало уровень концентрации в плазме крови, подобный тому, который наблюдался у женщин с нормальным ИМТ, принимавших 1,5 мг левоноргестрела (Edelman et al., 2016). Клиническая значимость этих данных неясна.

Доклинические данные по безопасности

Эксперименты на животных с левоноргестрелом показали вирилизацию плодов женского пола при высоких дозах.

Результаты стандартных доклинических исследований хронической токсичности, мутагенности и канцерогенности не выявили особой опасности для человека, кроме той информации, которая включена в другие разделы инструкции по медицинскому применению.

Клинические характеристики.

Показания.

Экстренная контрацепция в течение 72 часов после незащищенного полового акта или в случае, если использованный метод контрацепции был ненадежным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм левоноргестрела усиливается при одновременном применении препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, преимущественно индукторами ферментной системы CYP3A4. При одновременном применении с эфавиренцем было выявлено снижение уровня левоноргестрела в плазме крови (AUC) примерно на 50 %.

К препаратам, которые, как предполагается, обладают схожей способностью снижать уровень левоноргестрела в плазме крови, относятся барбитураты (в т.ч. примидон), фенитоин, карбамазепин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum), рифампицин, ритонавир, рифабутин, гризеофульвин.

Женщинам, которые принимали индукторы микросомальных печеночных ферментов в течение последних 4 недель, в случае необходимости экстренной контрацепции следует рассмотреть вопрос о применении негормональных экстренных контрацептивов (например, медной ВМС). Прием двойной дозы левоноргестрела (например, 3 мг левоноргестрела в течение 72 часов после незащищенного полового акта) может быть приемлемым для тех женщин, которые не имеют возможности или не желают использовать медную ВМС, хотя данная конкретная комбинация (двойная доза левоноргестрела при одновременном применении индукторов микросомальных печеночных ферментов) не изучалась.

Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, могут повышать токсичность циклоспорина в связи с возможным угнетением его метаболизма.

Особенности применения.

Экстренная контрацепция — это метод, который можно использовать эпизодически. Она ни в коем случае не должна заменять регулярную контрацепцию.

Экстренная контрацепция не во всех случаях предотвращает наступление беременности.

Если есть сомнения относительно времени незащищенного полового акта или если с момента незащищенного полового акта прошло более 72 часов в течение одного и того же менструального цикла, существует вероятность того, что зачатие уже произошло. В связи с этим применение препарата при повторном половом акте может быть неэффективным в плане предотвращения беременности. Если менструальный цикл задерживается более чем на 5 дней или если в день ожидаемой менструации наблюдается необычная кровотеча, или если есть другие основания подозревать наступление беременности, необходимо исключить беременность.

Если беременность наступила после применения препарата, необходимо учитывать возможность внематочной беременности. Абсолютная вероятность внематочной беременности низка, поскольку лекарственное средство предотвращает овуляцию и оплодотворение. Однако внематочная беременность может развиваться, несмотря на маточное кровотечение.

Таким образом, препарат не следует применять пациенткам с риском развития внематочной беременности (сальпингит или внематочная беременность в анамнезе).

Препарат не рекомендуется применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Эффективность препарата может снижаться при тяжелых синдромах мальабсорбции, таких как болезнь Крона.

После приема лекарственного средства обычно не нарушается регулярность и характер менструаций. Иногда менструация может начаться на несколько дней раньше или позже обычного срока. Женщинам рекомендуется посетить врача, чтобы подобрать и начать использовать один из методов регулярной контрацепции. Если кровотечение отмены не наступает в течение следующего периода без таблеток после применения препарата и после применения регулярной гормональной контрацепции, следует исключить беременность.

Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за возможного нарушения цикла.

Имеются ограниченные и недостаточно убедительные данные о том, что контрацептивная эффективность левоноргестрела может снижаться с увеличением массы тела или ИМТ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Все женщинам, независимо от их массы тела и ИМТ, следует как можно раньше после незащищенного полового акта принять средства экстренной контрацепции.

Лекарственное средство менее эффективно, чем средства регулярных методов контрацепции, и его можно применять только в экстренных случаях. Женщинам, обращающимся по поводу повторной экстренной контрацепции, следует порекомендовать использование долгосрочных методов контрацепции.

Применение экстренной контрацепции не заменяет необходимых профилактических мер, связанных с защитой от заболеваний, передаваемых половым путем.

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, непереносимостью лактозы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Препарат не следует применять в период беременности. Препарат не вызывает прерывание беременности.

В случае продолжения беременности ограниченные данные эпидемиологических исследований свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного влияния на плод, однако клинических данных о потенциальных последствиях для плода при применении доз, превышающих 1,5 мг левоноргестрела, нет.

Грудное вскармливание

Левоноргестрел выделяется в грудное молоко. Потенциальное влияние левоноргестрела на новорожденных можно уменьшить, если женщина, кормящая грудью, будет принимать таблетки сразу после кормления, избегая кормления после каждого приема лекарственного средства как минимум в течение 8 часов.

Фертильность

Левоноргестрел повышает вероятность нарушений менструального цикла, что в отдельных случаях может привести к более ранней или более поздней овуляции. Эти изменения могут влиять на сроки зачатия, однако данных о фертильности в долгосрочной перспективе нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению возможного влияния на способность управлять автотранспортом или другими рабочими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

2 таблетки следует принять одновременно как можно скорее, желательно в течение 12 часов и не позднее 72 часов после незащищенного полового акта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если в течение 3 часов после приема таблетки возникает рвота, необходимо немедленно принять еще 2 таблетки одновременно.

Женщинам, которые в течение последних 4 недель принимали индукторы микросомальных печеночных ферментов и которым требуется экстренная контрацепция, рекомендуется использовать негормональные методы экстренной контрацепции, то есть медную ВМС, или принять двойную дозу левоноргестрелу (то есть 4 таблетки одновременно) для женщин, которые не могут или не желают использовать медную ВМС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство можно применять в любой фазе менструального цикла при отсутствии задержки менструации.

После применения экстренной контрацепции рекомендуется использовать местный барьерный метод (например, презерватив, диафрагму, спермицид, цервикальный колпачок) до начала следующей менструации. Применение лекарственного средства не является противопоказанием для продолжения регулярной гормональной контрацепции.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям препубертатного возраста по показанию экстренная контрацепция.

Передозировка.

Сведений о серьезных побочных реакциях после приема больших доз левоноргестрелу нет. Передозировка может вызвать тошноту и кровотечения отмены. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Наиболее частым нежелательным эффектом при применении левоноргестрела была тошнота.

Таблица 3

*Характер кровотечения может несколько измениться, однако у большинства женщин следующая менструация начинается в пределах 5–7 дней от ожидаемого срока.

**Если следующая менструация задерживается более чем на 5 дней, необходимо исключить беременность.

По данным постмаркетинговых наблюдений дополнительно сообщалось о следующих побочных реакциях:

Со стороны пищеварительной системы:

очень редко (< 1/10000): боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень редко (< 1/10000): сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко (< 1/10000): боль в области таза, дисменорея.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

очень редко (< 1/10000): отек лица.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 2 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Стерил-Джен Лайф Сайенсиз (П) Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Комм’юн, Пудучерри, 605110, Индия.