Levonorgestrel

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LEVONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Composizione:

Principio attivo: levonorgestrel;

1 compressa contiene 0,75 mg di levonorgestrel (micronizzato);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di patata, talco purificato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con i bordi smussati, incise con «LN» su un lato e «1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale. Contraccettivi d'emergenza. Codice ATC G03A D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione esatto del levonorgestrel non è noto. Si ritiene che, quando assunto secondo le indicazioni raccomandate, il levonorgestrel agisca principalmente prevenendo l'ovulazione e la fecondazione, qualora il rapporto sessuale avvenga nella fase preovulatoria del ciclo mestruale, ossia quando la probabilità di fecondazione è più alta. Il levonorgestrel non è efficace se il processo di impianto è già iniziato.

Efficacia clinica e sicurezza

In uno studio clinico precedente (Lancet 1998; 352: 428-433), in cui il levonorgestrel è stato assunto in due dosi da 750 mcg a distanza di 12 ore, l'incidenza di gravidanza è stata dell'1,1% (11/976).

L'incidenza di gravidanza è aumentata all'aumentare del tempo trascorso tra il rapporto sessuale e l'inizio del trattamento (0,4% [2/450] entro 24 ore, 1,2% [4/338] da 25 a 48 ore, 2,7% [5/187] da 49 a 72 ore).

I risultati di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto nel 2001 (Lancet 2002: 360: 1803-1810) hanno dimostrato che, assumendo entro 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto una singola compressa da 1500 mcg di levonorgestrel oppure due compresse da 750 mcg contemporaneamente, l'incidenza di gravidanza è stata dell'1,34% (16/1.198) (rispetto all'1,69% [20/11.832] con due compresse da 750 mcg assunte a distanza di 12 ore). Non vi sono differenze nell'incidenza di gravidanza tra le donne che hanno assunto il farmaco il terzo o il quarto giorno dopo il rapporto sessuale non protetto (p > 0,2).

Una meta-analisi di tre studi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010) ha mostrato che l'incidenza di gravidanza con l'uso del levonorgestrel è dell'1,01% (59/5.863), ossia prevene la gravidanza nel 99% dei casi (rispetto a un'incidenza attesa di gravidanza di circa l'8% in assenza di contraccezione d'emergenza).

I dati sull'effetto dell'eccesso di peso corporeo o di un elevato indice di massa corporea (IMC) sull'efficacia contraccettiva sono limitati e non conclusivi. In tre studi dell'OMS non è stata osservata alcuna tendenza alla riduzione dell'efficacia con l'aumento del peso corporeo o dell'IMC (vedi tabella 1), mentre in altri due studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010) si è osservata una riduzione dell'efficacia contraccettiva con l'aumento del peso corporeo o dell'IMC (vedi tabella 2). Entrambe le meta-analisi non hanno incluso l'assunzione di levonorgestrel oltre le 72 ore dopo il rapporto sessuale non protetto (ossia un uso non conforme alle indicazioni) né i rapporti sessuali non protetti successivi all'assunzione di levonorgestrel (per ulteriori informazioni sugli studi farmacocinetici in donne obese, vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Tabella 1

Meta-analisi di tre studi dell'OMS (Von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010)

Tabella 2

Metanalisi degli studi (Creinin et al., 2006 e Glasier et al., 2010)

Con il dosaggio raccomandato, il levonorgestrel non influisce in modo significativo sui fattori della coagulazione del sangue, sul metabolismo lipidico e su quello glucidico.

Popolazione pediatrica

In uno studio osservazionale prospettico, su 305 casi di utilizzo di compresse di levonorgestrel come contraccezione d'emergenza, si sono verificate 7 gravidanze, con una frequenza complessiva di inefficacia del 2,3%. La frequenza di inefficacia nelle donne di età inferiore ai 18 anni (2,6% ovvero 4/153) era paragonabile a quella delle donne di età pari o superiore ai 18 anni (2,0% ovvero 3/152).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e quasi completamente assorbito.

La biodisponibilità assoluta del levonorgestrel è quasi del 100% della dose somministrata.

I risultati di uno studio farmacocinetico condotto su 16 donne sane hanno mostrato che dopo l'assunzione di una dose singola di levonorgestrel da 1,5 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel siero era di 18,5 ng/ml raggiunta dopo 2 ore.

Distribuzione

Il levonorgestrel si lega all'albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo circa l'1,5% del livello totale nel siero è presente come steroidi liberi, mentre il 65% è legato specificamente alla SHBG.

Circa lo 0,1% della dose assunta dalla madre può essere escreto nel latte materno e quindi raggiungere il neonato.

Metabolismo

Il metabolismo del levonorgestrel avviene attraverso vie metaboliche tipiche degli steroidi, con idrossilazione epatica ed escrezione sotto forma di coniugati glucuronici.

Non sono noti metaboliti farmacologicamente attivi.

Eliminazione

Dopo aver raggiunto il livello massimo nel siero, la concentrazione di levonorgestrel diminuisce con un'emivita media di circa 26 ore.

Il levonorgestrel viene eliminato sotto forma di metaboliti e non viene escreto in forma invariata.

I metaboliti del levonorgestrel vengono eliminati in proporzioni approssimativamente uguali attraverso le urine e le feci.

Farmacocinetica nelle donne con obesità

Uno studio farmacocinetico ha mostrato che la concentrazione di levonorgestrel è ridotta nelle donne obese (IMC ≥ 30 kg/m²), con una diminuzione della Cmax e dell'AUC0-24 di circa il 50%, rispetto alle donne con IMC normale (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). Un altro studio ha riportato una riduzione della Cmax di levonorgestrel di circa il 50% nelle donne obese rispetto a quelle con IMC normale, mentre il raddoppio della dose (3 mg) nelle donne obese ha garantito livelli plasmatici simili a quelli osservati nelle donne con IMC normale dopo assunzione di 1,5 mg di levonorgestrel (Edelman et al., 2016). L'importanza clinica di questi dati non è chiara.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sperimentali sugli animali con levonorgestrel hanno mostrato virilizzazione dei feti femminili a dosi elevate.

I risultati degli studi preclinici standard sulla tossicità cronica, mutagenesi e cancerogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo, oltre a quelli già riportati nelle altre sezioni del foglio illustrativo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione di emergenza entro 72 ore da un rapporto sessuale non protetto o quando il metodo contraccettivo utilizzato si è rivelato inefficace.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo del levonorgestrel è aumentato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che sono induttori degli enzimi epatici, in particolare induttori del sistema enzimatico CYP3A4. L'associazione con efavirenz ha determinato una riduzione del livello plasmatico di levonorgestrel (AUC) di circa il 50%.

Farmaci che si ritiene possano avere un'analoga capacità di ridurre i livelli plasmatici di levonorgestrel includono barbiturici (inclusa la primidone), fenitoina, carbamazepina, preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina, ritonavir, rifabutina e griseofulvina.

Alle donne che abbiano assunto induttori dei microsomiali epatici negli ultimi 4 settimane, in caso di necessità di contraccezione di emergenza, si dovrebbe prendere in considerazione l'utilizzo di metodi contraccettivi di emergenza non ormonali (ad esempio, dispositivo intrauterino al rame). L'assunzione di una dose doppia di levonorgestrel (ad esempio, 3 mg di levonorgestrel entro 72 ore da un rapporto sessuale non protetto) può essere un'opzione accettabile per quelle donne che non hanno la possibilità o non desiderano utilizzare un dispositivo intrauterino al rame, anche se questa specifica combinazione (dose doppia di levonorgestrel in concomitanza con induttori degli enzimi microsomiali epatici) non è stata studiata.

I medicinali contenenti levonorgestrel possono aumentare la tossicità della ciclosporina a causa del possibile inibizione del suo metabolismo.

Caratteristiche di impiego.

La contraccezione di emergenza è un metodo che può essere utilizzato occasionalmente. In nessun caso deve sostituire la contraccezione regolare.

La contraccezione di emergenza non impedisce in tutti i casi l'insorgenza della gravidanza.

In caso di dubbi riguardo al momento dell'atto sessuale non protetto o se dall'atto sessuale non protetto sono trascorse più di 72 ore nello stesso ciclo mestruale, esiste la possibilità che il concepimento sia già avvenuto. Pertanto, l'uso del medicinale in caso di successivo rapporto sessuale potrebbe non essere efficace nel prevenire la gravidanza. Se il ciclo mestruale è ritardato di oltre 5 giorni o se si verifica un'emorragia insolita nel giorno previsto per le mestruazioni, oppure se vi sono altri motivi per sospettare una gravidanza, è necessario escludere una gravidanza.

Se la gravidanza si verifica dopo l'assunzione del medicinale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza extrauterina. La probabilità assoluta di gravidanza extrauterina è bassa, poiché il medicinale impedisce l'ovulazione e la fecondazione. Tuttavia, una gravidanza extrauterina può svilupparsi nonostante il verificarsi di emorragia uterina.

Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con rischio di sviluppare una gravidanza extrauterina (ad esempio salpingite o pregresse gravidanze extrauterine).

Il medicinale non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

L'efficacia del medicinale può risultare ridotta in caso di gravi sindromi da malassorbimento, come la malattia di Crohn.

Solitamente, dopo l'assunzione del medicinale non si alterano regolarità e caratteristiche delle mestruazioni. Talvolta, il flusso mestruale può iniziare alcuni giorni prima o dopo la data prevista. Si raccomanda alle donne di consultare un medico per scegliere e iniziare a utilizzare un metodo di contraccezione regolare. Se non si verifica il sanguinamento di sospensione nel periodo successivo senza compresse dopo l'assunzione del medicinale e dopo l'assunzione di contraccettivi ormonali regolari, si deve escludere una gravidanza.

L'uso ripetuto del medicinale all'interno dello stesso ciclo mestruale non è raccomandato a causa della possibile alterazione del ciclo.

Esistono dati limitati e non conclusivi che indicano come l'efficacia contraccettiva del levonorgestrel possa diminuire con l'aumentare del peso corporeo o dell'IMC (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Tutte le donne, indipendentemente dal peso corporeo e dall'IMC, devono assumere il più presto possibile un metodo di contraccezione di emergenza dopo un rapporto sessuale non protetto.

Il medicinale non è altrettanto efficace di un metodo contraccettivo regolare e deve essere utilizzato solo in caso di emergenza. Alle donne che richiedono ripetutamente una contraccezione di emergenza si deve raccomandare l'uso di metodi contraccettivi a lungo termine.

L'uso della contraccezione di emergenza non sostituisce le necessarie misure preventive per la protezione dalle malattie sessualmente trasmissibili.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rare patologie ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi o con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Il medicinale non provoca interruzione della gravidanza.

In caso di prosecuzione della gravidanza, i dati epidemiologici disponibili sono limitati e indicano l'assenza di effetti avversi sul feto; tuttavia, non esistono dati clinici sugli effetti potenziali sul feto con dosi superiori a 1,5 mg di levonorgestrel.

Allattamento

Il levonorgestrel viene escreto nel latte materno. L'eventuale effetto del levonorgestrel sul neonato può essere ridotto se la donna in allattamento assume la compressa immediatamente dopo l’allattamento, evitando di allattare per almeno 8 ore dopo ogni assunzione del medicinale.

Fertilità

Il levonorgestrel aumenta la probabilità di alterazioni del ciclo mestruale, che in alcuni casi possono portare a un'ovulazione più precoce o più tardiva. Queste modifiche possono influire sulle date di concepimento, ma non esistono dati sulla fertilità a lungo termine.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'eventuale influenza del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Per uso orale.

2 compresse devono essere assunte contemporaneamente il più presto possibile, preferibilmente entro 12 ore e comunque non oltre 72 ore dopo un rapporto sessuale non protetto (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se entro 3 ore dall’assunzione delle compresse si verifica vomito, è necessario assumere immediatamente altre 2 compresse contemporaneamente.

Alle donne che negli ultimi 4 settimane hanno assunto induttori dei microsomiali epatici e che necessitano di una contraccezione d'emergenza, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali, ossia la spirale al rame, oppure assumere una dose doppia di levonorgestrel (cioè 4 compresse contemporaneamente) per le donne che non possono o non desiderano utilizzare la spirale al rame (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale può essere utilizzato in qualsiasi fase del ciclo mestruale, purché non vi sia ritardo mestruale.

Dopo l’uso della contraccezione d’emergenza, si raccomanda l’uso di un metodo barriera locale (ad esempio preservativo, diaframma, spermicida, cappuccio cervicale) fino all’inizio della successiva mestruazione. L’uso del medicinale non rappresenta una controindicazione al proseguimento della contraccezione ormonale regolare.

Neonati e bambini.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini prepuberi per la contraccezione d’emergenza.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati su reazioni avverse gravi dopo l’assunzione di alte dosi di levonorgestrel. Il sovradosaggio può causare nausea e sanguinamento da sospensione. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune con l'uso di levonorgestrel è stata la nausea.

Tabella 3

*Il carattere del sanguinamento può cambiare leggermente, ma nella maggior parte delle donne la successiva mestruazione inizia entro 5-7 giorni rispetto alla data prevista.

**Se la successiva mestruazione è ritardata di oltre 5 giorni, si deve escludere una gravidanza.

Secondo i dati degli studi post-commercializzazione, sono state segnalate anche le seguenti reazioni avverse:

Sistema gastrointestinale:

molto raramente (< 1/10000): dolore addominale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

molto raramente (< 1/10000): eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

molto raramente (< 1/10000): dolore pelvico, dismenorrea.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

molto raramente (< 1/10000): edema facciale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 2 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Steril-Djen Life Sciences (P) Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

n. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.