Lewonorgestrel

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEWONORGESTREL (LEVONORGESTREL)

Skład:

substancja czynna: lewonorgestrel;

1 tabletka zawiera 0,75 mg lewonorgestrelu (mikronizowanego);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, talk oczyszczony, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki o skośnych krawędziach, z wygrawerowanym oznaczeniem „LN” po jednej stronie i „1” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony płciowe i modyfikatory układu rozrodczego. Środki antygravidacyjne stosowane w nagłych przypadkach. Kod ATC G03A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewonorgestrelu nie jest znany. Przyjmuje się, że przy zalecanym schemacie dawkowania lewonorgestrel działa głównie poprzez zapobieganie owulacji i zapłodnieniu, jeśli stosunek odbywa się w fazie przedowulacyjnej cyklu menstruacyjnego, czyli wtedy, gdy ryzyko zapłodnienia jest najwyższe. Lewonorgestrel nie jest skuteczny, jeśli proces implantacji już się rozpoczął.

Skojność kliniczna i bezpieczeństwo

W wcześniejszym badaniu klinicznym (Lancet 1998; 352: 428-433), w którym lewonorgestrel podawano w dwóch dawkach po 750 µg z odstępem 12 godzin, częstość zajścia w ciążę wyniosła 1,1 % (11/976).

Częstość zajścia w ciążę wzrastała wraz ze wzrostem czasu od stosunku do rozpoczęcia leczenia (0,4 % [2/450] w ciągu 24 godzin, 1,2 % [4/338] – od 25 do 48 godzin, 2,7 % [5/187] – od 49 do 72 godzin).

Wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego przeprowadzonego w 2001 roku (Lancet 2002: 360: 1803-1810) wykazały, że przyjmowanie w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku jednej tabletki lewonorgestrelu 1500 µg lub jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek po 750 µg skutkowało częstością zajścia w ciążę na poziomie 1,34 % (16/1 198) (w porównaniu do 1,69 % [20/11 832] przy podawaniu dwóch tabletek po 750 µg z odstępem 12 godzin). Nie stwierdzono różnic w częstości zajścia w ciążę u kobiet, które przyjmowały lek w trzecim lub czwartym dniu po niezabezpieczonym stosunku (p > 0,2).

Metanaliza trzech badań Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (Von Hertzen et al., 1998 i 2002; Dada et al., 2010) wykazała, że częstość zajścia w ciążę po zastosowaniu lewonorgestrelu wynosi 1,01 % (59/5 863), co oznacza, że zapobiega on zajściu w ciążę w 99 % przypadków (w porównaniu do oczekiwanej częstości zajścia w ciążę około 8 % w przypadku braku antykoncepcji doraźnej).

Dane dotyczące wpływu nadwagi/wysokiego wskaźnika masy ciała (BMI) na skuteczność antykoncepcji są ograniczone i niejednoznaczne. W trzech badaniach WHO nie wykazano tendencji do zmniejszania skuteczności wraz ze wzrostem masy ciała/BMI (patrz tabela 1), natomiast w dwóch innych badaniach (Creinin et al., 2006 i Glasier et al., 2010) zaobserwowano zmniejszenie skuteczności antykoncepcji przy wzroście masy ciała lub BMI (patrz tabela 2). Oba metanalizy nie obejmowały przypadków przyjmowania lewonorgestrelu po upływie 72 godzin od niezabezpieczonego stosunku (czyli stosowania niezgodnego z przeznaczeniem) ani przypadków niezabezpieczonego stosunku po przyjęciu lewonorgestrelu (patrz sekcja „Farmakokinetyka” w odniesieniu do badań farmakokinetycznych u kobiet z otyłością).

Tabela 1

Metanaliza trzech badań WHO (Von Hertzen et al., 1998 i 2002; Dada et al., 2010)

Tabela 2

Metaanaliza badań (Creinin et al., 2006 oraz Glasier et al., 2010)

W zalecanym reżimie dawkowania lewonorgestrel nie wpływa istotnie na czynniki krzepnięcia krwi, metabolizm lipidowy i węglowodanowy.

Populacja pediatryczna

W badaniu obserwacyjnym prospektywnym wykazano, że spośród 305 przypadków stosowania tabletek lewonorgestrelu jako antykoncepcji awaryjnej, ciąża wystąpiła w 7 przypadkach, co odpowiada ogólnej częstości niepowodzenia 2,3%. Częstość niepowodzeń u kobiet w wieku do 18 lat (2,6% lub 4/153) była porównywalna z częstością niepowodzeń u kobiet w wieku powyżej 18 lat (2,0% lub 3/152).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Lewonorgestrel po doustnym podaniu jest szybko i praktycznie całkowicie wchłaniany.

Absolutna biodostępność lewonorgestrelu wynosiła niemal 100% podanej dawki.

Wyniki badania farmakokinetycznego przeprowadzonego na grupie 16 zdrowych kobiet wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki lewonorgestrelu 1,5 mg maksymalne stężenie (Cmax) we krwi osoczu wynosiło 18,5 ng/ml po 2 godzinach.

Rozkład

Lewonorgestrel wiąże się z albuminą osocza i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko około 1,5% całkowitego stężenia we krwi osoczu występuje w formie wolnego steroidu, a 65% wiąże się specyficznie z SHBG.

Około 0,1% dawki podanej matce może przechodzić z mlekiem matki do niemowlęcia.

Metabolizm

Metabolizm lewonorgestrelu zachodzi drogami metabolicznymi charakterystycznymi dla steroidów – hydroksylacja w wątrobie i wydalanie w postaci koniugatów glukuronidowych.

Farmakologicznie aktywne metabolity nie są znane.

Wydalanie

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia we krwi osoczu stężenie lewonorgestrelu maleje, a średni okres półtrwania wynosi około 26 godzin.

Lewonorgestrel jest wydalany w postaci metabolitów i nie wydala się w niezmienionej formie.

Metabolity lewonorgestrelu są wydalane w przybliżeniu w równych proporcjach z moczem i kałem.

Farmakokinetyka u kobiet z otyłością

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że stężenie lewonorgestrelu jest obniżone u kobiet z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m²) (obniżenie Cmax i AUC0-24 o około 50%) w porównaniu z kobietami o normalnym BMI (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). W innym badaniu również zgłoszono obniżenie Cmax lewonorgestrelu o około 50% u kobiet z otyłością w porównaniu z kobietami o normalnym BMI, natomiast podwojenie dawki (3 mg) u kobiet z otyłością zapewniało stężenie w osoczu krwi podobne do obserwowanego u kobiet o normalnym BMI przyjmujących 1,5 mg lewonorgestrelu (Edelman et al., 2016). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Eksperymenty na zwierzętach z wykorzystaniem lewonorgestrelu wykazały wirylizację płodów żeńskich przy wysokich dawkach.

Wyniki standardowych badań przedklinicznych chronicznej toksyczności, mutagenności i kancerogenności nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka, poza informacjami zawartymi w innych sekcjach instrukcji do lekarza.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Antykoncepcja awaryjna w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji okazała się niepewna.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm lewonorgestrelu jest nasilany podczas jednoczesnego stosowania leków będących induktorami enzymów wątrobowych, głównie induktorami układu enzymatycznego CYP3A4. Stwierdzono obniżenie stężenia lewonorgestrelu we krwi (AUC) o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem.

Do leków, które jak przypuszcza się, mają podobną zdolność obniżania stężenia lewonorgestrelu we krwi, należą barbiturany (w tym primidon), fenytoina, karbamazepina, preparaty z zioła duszycy (Hypericum perforatum), ryfampicyna, rytonawir, ryfabutyna, griseofulwina.

Kobietom, które w ciągu ostatnich 4 tygodni przyjmowały induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych, w przypadku potrzeby antykoncepcji awaryjnej należy rozważyć zastosowanie niehormonalnych środków antykoncepcji awaryjnej (np. wkładki miedzianej). Podwójna dawka lewonorgestrelu (np. 3 mg lewonorgestrelu w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym) może być akceptowalna dla kobiet, które nie mają możliwości lub nie chcą stosować wkładki miedzianej, choć ta konkretna kombinacja (podwójna dawka lewonorgestrelu przy jednoczesnym stosowaniu induktorów mikrosomalnych enzymów wątrobowych) nie była badana.

Leki zawierające lewonorgestrel mogą nasilać toksyczność cyklosporyny z powodu możliwego hamowania jej metabolizmu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Antykoncepcja awaryjna to metoda, którą można stosować okazjonalnie. Nigdy nie powinna ona zastępować regularnej antykoncepcji.

Antykoncepcja awaryjna nie zapobiega ciążom we wszystkich przypadkach.

Jeśli istnieją wątpliwości co do czasu niezabezzonego stosunku płciowego lub od niezabez­cionego stosunku minęło więcej niż 72 godziny w tym samym cyklu menstruacyjnym, istnieje możliwość, że zapłodnienie już miało miejsce. W związku z tym zastosowanie leku po ponownym stosunku może być nieskuteczne w zapobieganiu ciąży. Jeśli cykl menstruacyjny opóźnia się o więcej niż 5 dni lub jeśli w dniu oczekiwanej menstruacji występuje nietypowe krwawienie, lub jeśli istnieją inne przesłanki sugerujące zajście w ciążę, należy wykluczyć ciążę.

Jeśli ciąża wystąpiła po zastosowaniu leku, należy wziąć pod uwagę możliwość ciąży ektopowej. Absolutne ryzyko ciąży ektopowej jest niskie, ponieważ lek zapobiega owulacji i zapłodnieniu. Ciąża ektopowa może się jednak rozwijać pomimo wystąpienia krwawienia z macicy.

Z tego powodu nie należy stosować leku u pacjentek z ryzykiem rozwoju ciąży ektopowej (np. z przeszłością salpingitu lub ciąży ektopowej).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątrody.

Skuteczność leku może być obniżona w przypadku ciężkich zespołów malabsorpcji, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna.

Po przyjęciu leku zazwyczaj nie występują zaburzenia regularności i charakteru menstruacji. Czasem menstruacja może wystąpić kilka dni wcześniej lub później niż zwykle. Kobietom zaleca się wizytę u lekarza w celu doboru i rozpoczęcia stosowania jednej z metod regularnej antykoncepcji. Jeśli krwawienie odstawne nie wystąpi w następnym okresie bez tabletek po zastosowaniu leku oraz po rozpoczęciu regularnej antykoncepcji hormonalnej, należy wykluczyć ciążę.

Ponowne stosowanie leku w jednym cyklu menstruacyjnym nie jest zalecane ze względu na możliwość zaburzenia cyklu.

Dane są ograniczone i nieprzekonujące co do tego, że skuteczność antykoncepcyjna lewonorgestrelu może zmniejszać się wraz ze wzrostem masy ciała lub BMI (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Wszystkie kobiety, niezależnie od masy ciała i BMI, powinny jak najszybciej po niezabezpieczonym stosunku przyjąć środki antykoncepcji awaryjnej.

Lek nie jest tak skuteczny jak środki stosowane w regularnej metodzie antykoncepcji i może być stosowany wyłącznie w nagłych przypadkach. Kobietom zgłaszającym się po ponowną antykoncepcję awaryjną należy zalecić zastosowanie długoterminowych metod antykoncepcji.

Stosowanie antykoncepcji awaryjnej nie zastępuje koniecznych środków zapobiegających chorobom przenoszonym drogą płciową.

Ten lek zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, nietolerancją laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie należy stosować leku w czasie ciąży. Lek nie powoduje przerwania ciąży.

W przypadku kontynuacji ciąży ograniczone dane epidemiologiczne wskazują na brak niekorzystnego wpływu na płód, jednak brak danych klinicznych dotyczących potencjalnych skutków dla płodu po zastosowaniu dawek przekraczających 1,5 mg lewonorgestrelu.

Karmienie piersią

Lewonorgestrel wydzielany jest z mlekiem matki. Potencjalny wpływ lewonorgestrelu na niemowlę można zmniejszyć, jeśli kobieta karmiąca piersią przyjmie tabletki bezpośrednio po karmieniu, unikając karmienia przez co najmniej 8 godzin po każdym przyjęciu leku.

Plodność

Lewonorgestrel może zwiększać prawdopodobieństwo zaburzeń cyklu menstruacyjnego, co w niektórych przypadkach może prowadzić do wcześniejszej lub późniejszej owulacji. Te zmiany mogą wpływać na terminy zapłodnienia, jednak brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

2 tabletki należy przyjąć jednocześnie jak najszybciej, najlepiej w ciągu 12 godzin i nie później niż w ciągu 72 godzin od niezabezpieczonego stosunku płciowego (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu tabletek wystąpią wymioty, należy natychmiast przyjąć kolejne 2 tabletki jednocześnie.

Kobietom, które w ciągu ostatnich 4 tygodni przyjmowały induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych i u których konieczna jest antykoncepcja awaryjna, zaleca się stosowanie niesterydowych metod antykoncepcji awaryjnej, tj. wkładki wewnątrzmacicznej miedzianej, lub podwójną dawkę lewonorgestrelu (tj. 4 tabletki jednocześnie) dla kobiet, które nie mogą lub nie chcą stosować wkładki miedzianej (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek można stosować w dowolnej fazie cyklu menstruacyjnego pod warunkiem braku opóźnienia miesiączki.

Po zastosowaniu antykoncepcji awaryjnej zaleca się stosowanie lokalnej bariery (np. prezerwatywy, miski, środka plemienicznego, czepka szyjkowego) aż do rozpoczęcia kolejnej miesiączki. Stosowanie leku nie stanowi przeciwwskazania do kontynuowania regularnej antykoncepcji hormonalnej.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku przedpłciowym wskazanych do antykoncepcji awaryjnej.

Przedawkowanie.

Nie ma danych dotyczących poważnych działań niepożądanych po przyjęciu dużych dawek lewonorgestrelu. Przedawkowanie może powodować nudności i krwawienia wycofanie. Nie ma specyficznego antydotum, leczenie jest objawowe.

Niepożądane działania.

Najczęstszym niepożądaniem podczas stosowania lewonorgestrelu była nudności.

Tabela 3

*Charakter krwawienia może się nieco zmienić, jednak u większości kobiet następna miesiączka zaczyna się w ciągu 5–7 dni od oczekiwanej daty.

**Jeśli następna miesiączka opóźnia się o więcej niż 5 dni, należy wykluczyć ciążę.

Na podstawie danych z badań pogwarancyjnych dodatkowo zgłaszano następujące działania niepożądane:

Z przewodu pokarmowego:

bardzo rzadko (< 1/10 000): ból brzucha.

Z powłok skórnych i tkanki podskórnej:

bardzo rzadko (< 1/10 000): wysypka, pokrzywka, świąd.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko (< 1/10 000): ból w okolicy miednicy, algomenorrhea.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

bardzo rzadko (< 1/10 000): obrzęk twarzy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 2 tabletki w blistrze, 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Nr 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, Indie.