И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВОМИЦЕТИН (LAEVOMYCETINUM)

Состав:

действующее вещество: левомицетин (хлорамфеникол);

1 таблетка содержит левомицетина (хлорамфеникола) 500 мг (0,5 г);

вспомогательные вещества: крахмал картофельный; стеарат кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с легким желтоватым оттенком цвета, с плоской поверхностью, скосами по краям и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Амфениколы. Хлорамфеникол.

Код АТХ J01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левомицетин — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Действие связано с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (включая Salmonella typhi), действует на Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штаммов Proteus spp., на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa; активен в отношении Ricketsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (включая Chlamydia trachomatis), возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, бруцелл, риккетсий, хламидий, спирохет. Не действует на Mycobacterium tuberculosis, на патогенные простейшие и на грибы. Активен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно. Препарат слабоактивен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших.

Механизм действия обусловлен угнетением синтеза белка в клетках микроорганизмов. В терапевтических концентрациях проявляет бактериостатическое действие. Устойчивость микроорганизмов к препарату развивается медленно и, как правило, при этом не возникает перекрестной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам. В связи с высокой токсичностью Левомицетин можно применять для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсичные антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.

Фармакокинетика.

Быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4–5 часов. Биодоступность после приема внутрь составляет 80 %. Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плаценту, в грудное молоко. С белками плазмы крови связывается 50–60 % левомицетина. Наибольшие концентрации левомицетина наблюдаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30 % от введенной дозы. Максимальная концентрация в ликворе наблюдается через 4–5 часов после однократного приема внутрь. Биотрансформируется в печени, 90 % связывается с неактивным глюкуронидом. Хлорамфеникола пальмитат гидролизуется до свободного состояния в желудочно-кишечном тракте до начала всасывания. Хлорамфеникола натрия сукцинат гидролизуется до свободного состояния в плазме крови, печени, лёгких и почках. У плода и недоношенных детей печень недостаточно развита, чтобы связывать левомицетин, что приводит к накоплению токсической концентрации активной формы препарата и может привести к развитию «серого синдрома». В кишечнике под действием кишечных бактерий происходит гидролиз левомицетина с образованием неактивных метаболитов.

Выводится преимущественно с мочой (в основном в виде неактивных метаболитов), частично — с желчью (до 30 % от принятой дозы) и калом.

Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет 1,5–3,5 часа, при нарушении функции почек — 3–4 часа, при тяжелом нарушении функции печени — 4,6–11 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, шигеллез, сальмонеллез, туляремия, риккетсиозы, хламидиозы, гнойный перитонит, бактериальный менингит, инфекции желчевыводящих путей.

Препарат показан в случаях неэффективности других противомикробных средств с учетом возможности развития выраженных побочных эффектов.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность (аллергия) к левомицетину (хлорамфениколу), тиамфениколу, азидамфениколу, а также к другим компонентам препарата;
заболевания крови, включая угнетение кроветворения;
выраженные нарушения функции печени и/или почек;
дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания);
порфирия.

Левомицетин не следует назначать при острых респираторных заболеваниях, ангине, а также в целях профилактики бактериальной инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Алфетанил: длительное применение хлорамфеникола, являющегося ингибитором ферментов печени, в премедикационный период или во время операции может снизить плазменный клиренс алфетанила и удлинить продолжительность его действия.

Препараты, угнетающие кроветворение (цитостатики, карбамазепин, фенилбутазон, пеницилламин, некоторые антипсихотики, в т.ч. клозапин, прокаинамид, ингибиторы обратной транскриптазы, пропилтиоурацил, сульфаниламиды, циметидин, ристомицин), лучевая терапия: возможно усиление их угнетающего действия на костный мозг. Поэтому такой комбинации следует избегать.

Гипогликемические препараты (например, толбутамид (бутамид), хлорпропамид): возможно усиление их гипогликемического эффекта (в связи с угнетением метаболизма этих препаратов в печени и повышением их концентрации), что требует коррекции дозы.

Фенобарбитал, рифампицин, рифабутин: снижение концентрации хлорамфеникола в плазме крови за счет ускорения его метаболизма в печени.

Фенитоин: возможно как снижение, так и повышение концентрации хлорамфеникола в плазме крови.

Угнетение хлорамфениколом ферментной системы цитохрома Р450 может ослабить печеночный метаболизм фенобарбитала, фенитоина, дикумарина, варфарина и других препаратов , метаболизирующихся этой оксидазной системой , что приводит к задержке их выведения, повышению концентрации в крови и токсичности этих препаратов.

Парацетамол: возможно усиление токсичности хлорамфеникола, поскольку удлиняется период полувыведения и повышается его концентрация в плазме крови.

Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус): возможно повышение их уровней в плазме крови. Следует проводить мониторинг плазменных концентраций этих препаратов; необходима коррекция их доз при применении вместе с хлорамфениколом.

Циклофосфамид: удлинение периода полувыведения циклофосфамида с 7,5 до 11,5 часов.

Циклосерин: усиление нейротоксичности хлорамфеникола.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены: возможно снижение надежности контрацепции и увеличение частоты прорывных кровотечений. В связи с этим рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции в течение лечения хлорамфениколом.

Пенициллин, цефалоспорины, макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкозамиды (клиндамицин, линкомицин), полиеновые антибиотики (нистатин, леворин): взаимное ослабление противомикробного действия, поскольку хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с 50S субъединицей бактериальных рибосом, поэтому следует избегать одновременного применения.

Витамин В12, препараты железа, фолиевая кислота: возможна антагония стимуляции гемопоэза витамином В12, снижение эффективности этих препаратов.

Этанол: развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Особенности применения.

В связи с возможностью развития тяжелых поражений органов кроветворения в результате токсического действия препарата, в процессе лечения следует контролировать состав периферической крови, следить за состоянием печени и почек.

При появлении лейкопении, тромбоцитопении, анемии или других патологических изменений крови Левомицетин следует немедленно отменить. Хотя постоянный контроль состава периферической крови во время лечения хлорамфениколом может выявить ранние изменения со стороны кроветворной системы (лейкопения, ретикулоцитопения или гранулоцитопения) до того, как они станут необратимыми, это не исключает возможности развития апластической анемии вследствие подавления костного мозга. Апластическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения обычно проявляются после завершения лечения. Поэтому такие симптомы, как бледность кожи, боль в горле и повышение температуры, необычные кровотечения, слабость (даже если они возникают через несколько недель или месяцев после отмены препарата), требуют неотложной медицинской помощи.

У пациентов, ранее получавших цитостатические препараты или лучевую терапию, следует сопоставить потенциальные риски и ожидаемую пользу от лечения хлорамфениколом в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов. Следует избегать применения хлорамфеникола вместе с другими препаратами, которые могут вызывать угнетение функции костного мозга. Для повышения безопасности лечения следует, если возможно, проводить мониторинг плазменной концентрации хлорамфеникола. Терапевтический диапазон составляет 5–15 мкг/мл.

Применение антибактериальных препаратов может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, в частности грибов, и развитию суперинфекции, что требует принятия соответствующих мер.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к нарушению нормальной микрофлоры толстого кишечника и может вызвать избыточный рост Clostridium difficile, токсины которого являются основной причиной возникновения псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит может развиваться как непосредственно во время приема препарата, так и в течение 2 месяцев после завершения антибактериальной терапии. Описаны случаи развития псевдомембранозного колита — от легкой формы до угрожающей жизни — при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая хлорамфеникол. Необходимо учитывать возможность этого диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков развилась диарея.

При отсутствии необходимого лечения может развиться токсический мегаколон, перитонит, шок. Следует учитывать, что развитие колита наиболее вероятно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также у ослабленных пациентов.

Клинический опыт не выявил различий в ответе на лечение хлорамфениколом у пациентов разных возрастных групп. Однако с учетом возрастных особенностей функций почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств, дозу препарата для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозировки.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек возможно повышение уровня хлорамфеникола в сыворотке крови, и риск развития токсических реакций может быть выше, поэтому дозировку следует соответствующим образом скорректировать. Желательно периодически определять концентрацию препарата в крови, а также контролировать функции печени и почек.

Хлорамфеникол следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к аллергическим реакциям, при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Хлорамфеникол может также препятствовать формированию поствакцинального иммунитета, поэтому его не следует применять во время активной иммунизации.

Одновременный прием этанола приводит к развитию дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Недопустимо бесконтрольное назначение хлорамфеникола и его применение при легких формах инфекционных процессов, при острых респираторных заболеваниях или в качестве профилактического средства для предотвращения бактериальных инфекций, особенно в педиатрической практике.

Следует избегать повторных курсов лечения хлорамфениколом. Лечение должно продолжаться не дольше, чем необходимо для достижения положительных результатов без риска развития осложнений или рецидива заболевания.

Применение в период беременности или лактации.

Безопасность применения препарата при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан в период беременности.

Хлорамфеникол проникает в грудное молоко, поэтому в период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Пока не будет выявлена индивидуальная реакция пациента на препарат, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, учитывая, что во время лечения Левомицетином могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Левомицетин принимать внутрь за 30 минут до еды; при тошноте, рвоте — через 1 час после еды.

Режим дозирования устанавливает врач индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и состояния больного.

Взрослым назначают по 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Суточная доза составляет 2 г. При особенно тяжелых формах инфекций (брюшной тиф) в условиях стационара возможно увеличение дозы до 4 г в сутки (максимальная суточная доза для взрослых) под строгим контролем состояния крови и функции печени и почек.

Детям в возрасте от 3 до 8 лет назначают разовую дозу 125 мг, детям в возрасте от 8 лет — 250 мг. Кратность приема — 3–4 раза в сутки. При необходимости применения дозы 125 мг следует принимать таблетки с меньшим содержанием действующего вещества.

Курс лечения обычно составляет 7–10 дней. При необходимости и при условии удовлетворительной переносимости при отсутствии изменений в составе периферической крови возможно продление курса лечения до 2 недель.

Дети.

Левомицетин в данной лекарственной форме не следует применять детям до 3 лет.

Для лечения детей в возрасте от 3 лет Левомицетин следует назначать с особой осторожностью и только при отсутствии альтернативной терапии.

С учетом содержания действующего вещества в таблетке, возможно применение препарата детям в возрасте от 8 лет.

Передозировка.

Симптомы. Тяжелые осложнения со стороны кроветворной системы обычно связаны с длительным применением высоких доз (свыше 3 г в сутки) — бледность кожи, боль в горле и повышение температуры, необычные кровотечения и кровоизлияния, необычная утомляемость или слабость. Уровни хлорамфеникола в крови, превышающие 25 мкг/мл, считаются токсичными.

Также возможны развитие других характерных для хлорамфеникола побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Особенно опасен «серый синдром», который наблюдается преимущественно у новорожденных (родившихся от матерей, которым применяли хлорамфеникол во время родов, или у которых терапия хлорамфениколом была начата в первые 48 часов жизни), но при передозировке возможен и у детей старшего возраста или у особенно чувствительных лиц (вздутие живота, рвота, дыхательный дистресс с тяжелым метаболическим ацидозом, сине-серый цвет кожи, снижение температуры тела, снижение нервных реакций, угнетение миокардиальной проводимости, сердечно-сосудистая недостаточность, циркуляторный коллапс, кома и летальный исход).

«Серый синдром» также может наблюдаться вследствие кумуляции препарата при относительной передозировке (накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард) у пациентов с нарушением функции печени и почек. «Серый синдром» проявляется при концентрации хлорамфеникола в плазме крови свыше 50 мкг/мл.

Лечение. Отмена препарата, промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в т.ч. активированного угля), солевого слабительного, высокая очистительная клизма, назначение симптоматической терапии. В тяжелых случаях — гемосорбция.

Побочные реакции.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются апластическая анемия, угнетение костного мозга и «серый синдром».

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. лихорадка, зуд, кожные высыпания (в т.ч. макулезные и везикулезные), дерматозы, реакции анафилаксии, в т.ч. крапивница, ангионевротические отеки. Сообщалось о развитии реакций Яриша–Герксгеймера (реакции бактериолиза) при терапии брюшного тифа (в большей степени касается парентеральных форм хлорамфеникола).

Со стороны крови и лимфатической системы: токсическое воздействие на кроветворную систему и угнетение костного мозга (ретикулоцитопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, панцитопения, эритроцитопения, снижение уровня гемоглобина в крови, анемия), редко в тяжелых случаях возможны развитие гипопластической анемии, апластической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза, лейкопении, цитоплазматической вакуолизации ранних эритроцитарных форм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспептические явления (вздутие живота, тошнота, рвота), вероятность развития которых снижается при приеме препарата через 1 час после еды, диарея, сухость во рту, стоматит, глоссит, раздражение слизистых оболочек полости рта и зева, угнетение микрофлоры кишечника, дисбактериоз, энтероколит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, энцефалопатия, психомоторные расстройства, умеренная депрессия, спутанность сознания, делирий. Длительное применение высоких доз препарата может привести к нарушению вкусового восприятия, снижению остроты слуха и зрения, развитию зрительных и слуховых галлюцинаций, оптическому и периферическому невритам (в том числе до паралича глазных яблок). При появлении этих симптомов необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Прочие: возможны развитие суперинфекции, включая грибковую, дерматиты (в т.ч. перианальный дерматит), гипертермия, коллапс (у детей). Сообщалось о случаях пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в стрипе; по 1 стрипу в бумажном конверте;

по 10 таблеток в стрипе; по 2 или по 10 стрипов в пачке из картона;

по 10 таблеток в блистере; по 1, или по 2, или по 10 блистеров в пачке из картона;

по 10 таблеток в стрипах или в блистерах.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. ПАО « Монфарм ».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 19161, Черкасская обл., Уманский р-н, с. Аврамовка, ул. Заводская, 8.