Левофолик

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВОФОЛИК (LEVOFOLIC)

Состав:

действующее вещество: динатрия левофолинат;

1 мл раствора содержит 50 мг кислоты левофолиевой (леволиновой), что эквивалентно 54,65 мг динатрия левофолината;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций, азот (для заполнения флакона инертной средой).

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: слегка желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фолиниевая кислота является формиловым производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фолиевой кислоты. Левофолиниевая (левофолиновая) кислота — это биологически активный
l-изомер рацемической формы фолиниевой кислоты. Она участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

Фармакодинамические свойства

Биохимическое обоснование применения динатрия левофолината как защиты при терапии метотрексатом

Левофолиниевую кислоту часто применяют для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Левофолиниевая кислота транспортируется в клетку тем же способом, что и антагонисты фолиевой кислоты, и конкурирует с ними за этот транспорт, тем самым способствуя их выведению. Она также защищает клетки от воздействия антагонистов фолиевой кислоты за счёт восполнения сниженного запаса фолиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолиниевой кислоты не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, левофолиниевая кислота служит источником Н4-фолатов, может обходить блокаду дигидрофолатредуктазы, вызванную антагонистами фолиевой кислоты, и обеспечивает источник различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Биохимическое обоснование комбинированной терапии динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом

5-фторурацил может ингибировать синтез ДНК путём связывания с ферментом тимидилатсинтетазой. Комбинация динатрия левофолината и фторурацила образует стабильный тройной комплекс, включающий тимидилатсинтетазу, 5-фтордезоксиуридинмонофосфат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

В результате происходит блокирование тимидилатсинтетазы с усиленным ингибирующим воздействием на биосинтез ДНК, что, в свою очередь, усиливает цитотоксичность по сравнению с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика.

Динатрия левофолинат биоэквивалентен кальцию левофолината, а также рацемату динатрия фолината по отношению к плазменным концентрациям левофолиниевой кислоты и основного активного метаболита — 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после внутривенного введения активного изомера с такой же молярной массой.

Распределение. Почти 27 % левофолиниевой кислоты связывается с белками крови. Объём распределения составляет около 17,5 литра.

Биотрансформация. Активная изомерная форма левофолиниевой кислоты (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота) быстро метаболизируется в печени в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту.

Считается, что это превращение не связано с присутствием дигидрофолатредуктазы.

Элиминация. Около 20 % введённой внутривенно дозы выводится в неизменённом виде (левофолиниевая кислота) с мочой. Клиренс левофолиниевой кислоты составляет около 205 мл/мин. После внутривенного введения период полувыведения левофолиниевой кислоты и её активного метаболита — 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты — составляет 0,5 часа и 6,5 часа соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для уменьшения токсического действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей всех возрастных групп.
• В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.
• • Левофолинат динатрия не подходит для лечения пернициозной анемии или других анемий, вызванных дефицитом витамина В12. Хотя могут наблюдаться гематологические ремиссии, неврологические проявления остаются прогрессирующими.
• Комбинация динатрия левофолината и фторурацила противопоказана при:
  • наличии противопоказаний к применению фторурацила;
  • выраженной диарее.

Лечение динатрием левофолинатом в сочетании с 5-фторурацилом не следует начинать или продолжать у пациентов, имеющих симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, до тех пор, пока эти симптомы полностью не исчезнут. Пациенты с диареей должны находиться под особо пристальным наблюдением до прекращения диареи, поскольку может быстро развиться клиническое ухудшение, которое может привести к летальному исходу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Динатрий левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например, метотрексата. После применения метотрексата передозировка динатрия левофолината может привести к потере эффективности терапии метотрексатом («чрезмерное спасение»).

Если динатрий левофолинат вводить в сочетании с антагонистом фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть снижена или полностью нейтрализована.

Динатрий левофолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Совместное применение динатрия левофолината с 5-фторурацилом усиливает действие и токсичность фторурацила.

Жизнеугрожающая диарея возникала при применении фторурацила в дозе 600 мг/м² (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с динатрием левофолината. Если динатрий левофолинат применяется в комбинации с фторурацилом, доза фторурацила должна быть значительно ниже, чем при монотерапии фторурацилом.

Динатрий левофолинат может снижать эффективность противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинимидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, усиливающих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

Особенности применения.

Динатрия левофолинат следует вводить только внутривенно: либо в неразбавленном виде путем инъекции, либо путем инфузии после разведения. Не следует применять интратекально. При интратекальном введении фолиевой кислоты после передозировки метотрексатом сообщалось о летальных исходах.

Основные

Лечение динатрия левофолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно проводиться под контролем опытного онколога.

Динатрия левофолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить динатрия левофолинатом.

Пациенты с эпилепсией

У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенилтоин, примидон и сукцинимиды, может увеличиваться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. В таких случаях необходим клинический мониторинг, возможно, мониторинг концентрации в плазме крови и, при необходимости, коррекция дозировки противосудорожных препаратов в период лечения динатрия левофолинатом и после его отмены.

Применение динатрия левофолината в сочетании с 5-фторурацилом

При комбинированном применении с 5-фторурацилом динатрия левофолинат может изменять или усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых пациентов или ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и/или диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения дозы вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и динатрия левофолината дозу 5-фторурацила следует снижать в большей степени, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Признаки токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт наблюдаются наиболее часто и могут быть очень тяжелыми, вплоть до угрожающих жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях лечение 5-фторурацилом и динатрия левофолинатом следует отменить и назначить симптоматическую внутривенную терапию. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с динатрия левофолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов, поскольку быстрое клиническое ухудшение состояния пациента может привести к летальному исходу. При появлении диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении пожилых пациентов и пациентов с низкой физической работоспособностью вследствие их заболевания, которые склонны к токсичности. Поэтому лечению этих пациентов следует уделять особое внимание.

Всех пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии стоматита (образование небольших и средних язв) и/или при диарее дважды в сутки (водянистые испражнения или усиление моторики кишечника).

Особое внимание следует уделять лечению пожилых пациентов, ослабленных пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, поскольку эти группы пациентов имеют повышенный риск тяжелой токсичности. Таким пациентам рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила.

Применение динатрия левофолината в сочетании с метотрексатом

Динатрия левофолинат не следует назначать одновременно с противоопухолевыми препаратами — антагонистами фолиевой кислоты (такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть сведен к нулю, за исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты.

Подробную информацию о снижении токсичности метотрексата можно найти в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Случайную передозировку антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексатом, следует немедленно лечить как неотложное состояние. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и динатрия левофолината эффективность последнего в устранении признаков токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови имеет важное значение для подбора оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия левофолинатом. Замедление экскреции метотрексата может быть вызвано накоплением жидкости в интерстиции (асцит, плеврит), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией или применением нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов. В таких случаях могут быть показаны более высокие дозы динатрия левофолината или более длительное его применение.

Динатрия левофолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранних стадиях выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в ходе терапии метотрексатом или присутствующая до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение динатрия левофолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения избыточных доз динатрия левофолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция динатрия левофолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиниевой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Нет адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований, проведенных с участием беременных женщин или кормящих грудью. Официальных исследований репродуктивной токсичности динатрия левофолината на животных не проводилось.

Нет доказательств того, что динатрия левофолинат может оказывать вредное воздействие при применении в период беременности.

В период беременности метотрексат следует назначать только по строгим показаниям, когда польза препарата для матери должна быть сопоставлена с возможной опасностью для плода.

Если пациенту назначают метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты, нет ограничений по применению динатрия левофолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности или лактации противопоказано. Это же относится и к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с динатрия левофолинатом.

Более подробная информация по этому вопросу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает ли динатрия левофолинат в грудное молоко. При необходимости динатрия левофолинат можно применять в период лактации в соответствии с терапевтическими показаниями.

Однако метотрексат и 5-фторурацил способны проникать в грудное молоко, поэтому оба препарата противопоказаны в период лактации. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала такой терапии.

Фертильность Информация о влиянии самой фолиниевой кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Динатрия левофолинат не оказывает или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Общее состояние пациента будет иметь большее значение, чем эффект, вызванный этим препаратом.

Способ применения и дозы.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Назначать комбинированную терапию динатрия левофолинатом и 5-фторурацилом может врач, имеющий опыт применения фолинатов в сочетании с 5-фторурацилом при проведении цитотоксической терапии.

Применяют различные схемы терапии с различными дозами препарата, однако преимущества какой-либо из них до настоящего времени не доказано.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространённым или метастатическим колоректальным раком.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Вводить левофолиновую кислоту в дозе 100 мг/м² площади тела (эквивалентно 109,3 мг/м² площади тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² площади тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² площади тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение последующих 2 дней, каждые 2 недели в 1-й и 2-й день.

Схема с повторением курсов еженедельно

Левофолиновую кислоту вводить в дозе 10 мг/м² площади тела (эквивалентно 10,93 мг/м² площади тела динатрия левофолината) путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100–250 мг/м² площади тела (эквивалентно 109,3–273,25 мг/м² площади тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² площади тела вводить путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии динатрия левофолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить динатрия левофолинат в дозе 10 мг/м² площади тела (эквивалентно 10,93 мг/м² площади тела динатрия левофолината) путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100–250 мг/м² площади тела (эквивалентно 109,3–273,25 мг/м² площади тела динатрия левофолината) путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводить 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м² площади тела путём внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и динатрия левофолинатом может возникнуть необходимость в коррекции дозы 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение дозы динатрия левофолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Дети

Данные по применению данной комбинации у детей отсутствуют.

Динатрия левофолинат как защита при терапии метотрексатом

Поскольку схема лечения динатрия левофолинатом в значительной степени зависит от доз и режимов терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом, который будет определять режим дозирования динатрия левофолината. Поэтому рекомендуется обращаться к используемому протоколу средних или высоких доз метотрексата для определения дозировки и способа введения динатрия левофолината.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению динатрия левофолината у взрослых, пожилых пациентов и детей.

Динатрия левофолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата.

Левофолиновую кислоту в дозах свыше 12,5–25 мг необходимо вводить парентерально с учётом эффекта насыщения при абсорбции динатрия левофолината в желудочно-кишечном тракте.

Защита динатрия левофолинатом необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м² площади тела и целесообразна — при дозах метотрексата 100–500 мг/м² площади тела.

Дозы и продолжительность терапии динатрия левофолинатом определять, в первую очередь, с учётом доз и режимов лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно левофолиновую кислоту следует вводить в дозе 7,5 мг (3–6 мг/м² площади тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы динатрия левофолината вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приёму препарата.

В дополнение к терапии динатрия левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата.

Эти меры включают:

• Залуживание мочи с повышением рН мочи выше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для увеличения растворимости метотрексата и его метаболитов).
• Поддержание диуреза на уровне 1800–2000 см³/м²/24 ч путём увеличения введения жидкости внутрь или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом.
• Концентрацию метотрексата в плазме крови, азот мочевины крови и уровень креатинина следует измерять на 2-й, 3-й и 4-й день.

Эти меры следует применять до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме крови не станет ниже чем 10^–7 моль (0,1 мкмоль).

У некоторых пациентов может наблюдаться задержка выведения метотрексата. Это может быть обусловлено накоплением в третьем пространстве (например, при асците или плевральном выпоте), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией. В таких случаях могут быть показаны более высокие дозы динатрия левофолината или длительное применение. У пациентов, у которых наблюдается задержка раннего выведения метотрексата, вероятно, разовьётся обратимая почечная недостаточность.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата необходимо измерить остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, дозу динатрия левофолината следует корректировать в соответствии с таблицей:

Лечение защитной терапией необходимо продолжать и интенсифицировать. Динатрия левофолинат следует вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м² площади поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м² площади поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м² площади поверхности тела.

В дополнение к терапии динатрия левофолинатом необходимо применять меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, щелочение мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Способ введения

Динатрия левофолинат вводить внутривенно: либо в неразведённом виде путём инъекции, либо в виде инфузии после разведения. Динатрия левофолинат не следует назначать интратекально.

Дети.

Динатрия левофолинат применяют детям всех возрастных групп как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка.

При применении динатрия левофолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось.

При лечении метотрексатом передозировка динатрия левофолината может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с динатрия левофолинатом необходимо применять меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

Редко. Увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко. Расстройства желудочно-кишечного тракта при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нечасто. После применения динатрия левофолината в виде раствора для инъекций наблюдалась лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Очень редко. Аллергические реакции, включая крапивницу, анафилактоидные/анафилактические реакции.

Психические нарушения

Редко. Бессонница, ажитация и депрессия при применении динатрия левофолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто. Недостаточность функции костного мозга, включая летальные случаи.

Нарушения метаболизма и питания

Неизвестно. Гипераммониемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто. Мукозиты, включая стоматиты и хейлиты. Летальные случаи отмечались вследствие мукозитов.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто. Тошнота и рвота.

Динатрия левофолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности, нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто. Диарея с более высокими степенями токсичности и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в отдельных случаях даже с летальным исходом.

Срок годности. 3 года.

После смешивания с раствором фторурацила или разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 72 часов при 20–25 °С.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Флакон хранить в картонной упаковке для защиты от воздействия солнечного света.

Несовместимость.

Не следует смешивать с другими растворами. Для разведения применять только растворы, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 мл, 4 мл, 9 мл в бесцветных стеклянных флаконах (тип I), закрытых бромбутиловой резиновой пробкой с алюминиевой крышкой № 1 и № 5 в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Спецциальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.