Levofolik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOFOLIK (LEVOFOLIC)

Composizione:

Principio attivo: levofolinato disodico;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di acido levofolinico (levofolinico), corrispondente a 54,65 mg di levofolinato disodico;

Eccipienti: idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili, azoto (per saturare il flacone con un'atmosfera inerte).

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati utilizzati per eliminare gli effetti tossici della terapia antitumorale.

Codice ATC V03A F.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'acido folinico è un derivato formilato dell'acido tetraidrofolico, ossia la forma attiva dell'acido folico. L'acido levofolinico (levofolinico) è l'isomero biologicamente attivo L della forma racemica dell'acido folinico. Partecipa a diversi processi metabolici, inclusa la sintesi delle purine, la sintesi dei nucleotidi pirimidinici e il metabolismo degli aminoacidi.

Proprietà farmacodinamiche

Base biochimica dell'uso del levofolinato disodico come protezione durante la terapia con metotrexato

L'acido levofolinico viene spesso utilizzato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti indesiderati degli antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato. L'acido levofolinico viene trasportato nella cellula con lo stesso meccanismo degli antagonisti dell'acido folico e compete con questi ultimi per il trasporto, favorendone così l'eliminazione. Protegge inoltre le cellule dagli effetti degli antagonisti dell'acido folico ripristinando le riserve ridotte di acido folico nell'organismo. Il metabolismo dell'acido levofolinico non richiede il coinvolgimento del l'enzima diidrofolato reduttasi. Pertanto, l'acido levofolinico funge da fonte di H4-folati, è in grado di aggirare il blocco della diidrofolato reduttasi indotto dagli antagonisti dell'acido folico e fornisce una fonte di diverse forme coenzimatiche dell'acido folico.

Base biochimica della terapia combinata con levofolinato disodico e 5-fluorouracile

Il 5-fluorouracile può inibire la sintesi del DNA legandosi all'enzima timidilato sintetasi. La combinazione di levofolinato disodico e fluorouracile forma un complesso triplo stabile comprendente timidilato sintetasi, 5-fluoro-2'-desossiuridina monofosfato e 5,10-metilentetraidrofolato.

Di conseguenza, si verifica un blocco della timidilato sintetasi con un effetto inibitorio potenziato sulla biosintesi del DNA, che a sua volta aumenta la citotossicità rispetto alla monoterapia con fluorouracile.

Farmacocinetica

Il levofolinato disodico è bioequivalente al levofolinato calcico, nonché al folinato disodico racemico, in termini di concentrazioni plasmatiche di acido levofolinico e del principale metabolita attivo acido 5-metiltetraidrofolico, dopo somministrazione endovenosa dell'isomero attivo con la stessa massa molare.

Distribuzione
Circa il 27% dell'acido levofolinico è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 17,5 litri.

Biocinetica
La forma isomerica attiva dell'acido levofolinico (L-5-formiltetraidrofolico) viene rapidamente metabolizzata nel fegato ad acido 5-metiltetraidrofolico.

Si ritiene che questa trasformazione non sia dipendente dalla presenza della diidrofolato reduttasi.

Eliminazione
Circa il 20% della dose somministrata endovena viene escreta invariata (acido levofolinico) nelle urine. La clearance dell'acido levofolinico è di circa 205 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa, il tempo di dimezzamento di eliminazione dell'acido levofolinico e del suo metabolita attivo acido 5-metiltetraidrofolico è rispettivamente di 0,5 ore e 6,5 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per ridurre l'effetto tossico degli antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato, durante la terapia citotossica e in caso di sovradosaggio negli adulti e nei bambini di tutte le età.
• In combinazione con il 5-fluorouracile durante la terapia citotossica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• • Il levofolinato disodico non è indicato nel trattamento dell'anemia perniciosa o di altre anemie causate da carenza di vitamina B12. Sebbene si possano osservare remissioni ematologiche, le manifestazioni neurologiche continuano a progredire.
• La combinazione di levofolinato disodico e fluorouracile è controindicata in caso di:
  • controindicazioni note all'uso di fluorouracile;
  • diarrea grave.

Il trattamento con levofolinato disodico in associazione con il 5-fluorouracile non deve essere iniziato né proseguito in pazienti che presentano sintomi di tossicità gastrointestinale di qualsiasi grado di gravità, finché tali sintomi non siano completamente scomparsi. I pazienti con diarrea devono essere sottoposti a un monitoraggio particolare finché la diarrea non si risolva, poiché potrebbe verificarsi un rapido peggioramento clinico che potrebbe portare a esito fatale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il levofolinato disodico è un antidoto degli antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato. Un sovradosaggio di levofolinato disodico dopo l'amministrazione di metotrexato può causare una perdita di efficacia della terapia con metotrexato («salvataggio eccessivo»).

Se il levofolinato disodico viene somministrato in associazione con un antagonista dell'acido folico (ad esempio cotrimossazolo, pirimetamina), l'efficacia di quest'ultimo può essere ridotta o completamente neutralizzata.

Il levofolinato disodico può ridurre l'efficacia o neutralizzare completamente l'azione degli antagonisti dell'acido folico (ad esempio cotrimossazolo, pirimetamina).

L'uso concomitante di levofolinato disodico con il 5-fluorouracile potenzia l'effetto e la tossicità del fluorouracile.

È stata riportata diarrea potenzialmente letale con l'uso di fluorouracile alla dose di 600 mg/m² (per via endovenosa come iniezione in bolo una volta alla settimana) in combinazione con levofolinato disodico. Quando il levofolinato disodico viene utilizzato in combinazione con fluorouracile, la dose di fluorouracile deve essere notevolmente inferiore rispetto a quella impiegata nella monoterapia con fluorouracile.

Il levofolinato disodico può ridurre l'efficacia dei farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, primidone, succinamidi), con conseguente aumento della frequenza delle crisi epilettiche (poiché i folati sono uno dei cofattori che intensificano il metabolismo epatico, i livelli plasmatici degli induttori enzimatici degli anticonvulsivanti possono diminuire).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il levofolinato disodico deve essere somministrato solo per via endovenosa: sia in forma non diluita mediante iniezione, sia mediante infusione dopo diluizione. Non deve essere utilizzato per via intratecale. È stato riportato un esito fatale in seguito alla somministrazione intratecale di acido folico dopo sovradosaggio di metotrexato intratecale.

Principali

Il trattamento con levofolinato disodico in associazione con metotrexato o 5-fluorouracile deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Il levofolinato disodico può mascherare i sintomi dell'anemia perniciosa e di altre anemie causate da carenza di vitamina B12.

Molti farmaci citotossici, che sono inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA, possono causare macrocitosi (ad esempio idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Questa macrocitosi non deve essere trattata con levofolinato disodico.

Pazienti con epilessia

Nei pazienti con epilessia che assumono fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimidi, può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche a causa della riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici. In questi casi è necessario un monitoraggio clinico, eventualmente anche un monitoraggio della concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici e, se necessario, un'adeguata regolazione della dose durante e dopo il trattamento con levofolinato disodico.

Uso del levofolinato disodico in associazione con il 5-fluorouracile

Quando somministrato in combinazione con il 5-fluorouracile, il levofolinato disodico può alterare o potenziare l'effetto tossico del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati. Gli effetti tossici più comuni sono leucopenia, infiammazione delle mucose, stomatite e/o diarrea. Questi effetti collaterali possono essere dose-limitanti. Se necessario ridurre la dose a causa di effetti tossici durante la terapia combinata con 5-fluorouracile e levofolinato disodico, la dose di 5-fluorouracile deve essere ridotta maggiormente rispetto alla monoterapia con 5-fluorouracile.

Gli effetti tossici sul tratto gastrointestinale sono i più frequenti e possono essere molto gravi, anche potenzialmente letali (in particolare stomatite e diarrea). Nei casi gravi, il trattamento con 5-fluorouracile e levofolinato disodico deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica endovenosa. Il trattamento con 5-fluorouracile in associazione con levofolinato disodico non deve essere iniziato né proseguito finché non siano completamente scomparsi i sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla loro gravità.

Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti con diarrea devono essere attentamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi corrispondenti, poiché un rapido peggioramento clinico può portare a esiti fatali. Se si verifica diarrea e/o stomatite, si raccomanda di ridurre la dose di 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi. È necessaria particolare cautela nel trattamento dei pazienti anziani e di quelli con ridotta capacità fisica a causa della malattia, poiché sono più soggetti a tossicità. Pertanto, a questi pazienti deve essere prestata particolare attenzione.

Tutti i pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente il medico in caso di sviluppo di stomatite (formazione di piccole e medie ulcere) e/o di diarrea due volte al giorno (evacuazioni acquose o aumento della motilità intestinale).

Particolare attenzione deve essere prestata al trattamento dei pazienti anziani, dei pazienti debilitati e dei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, poiché queste categorie di pazienti presentano un rischio maggiore di tossicità grave. A questi pazienti si raccomanda di iniziare con dosi più basse di 5-fluorouracile.

Uso del levofolinato disodico in associazione con il metotrexato

Il levofolinato disodico non deve essere somministrato contemporaneamente ad agenti antineoplastici antagonisti dell'acido folico (come il metotrexato) allo scopo di modificare o eliminare i segni clinici di tossicità, poiché l'effetto terapeutico degli antagonisti potrebbe essere annullato, tranne nei casi di sovradosaggio di antagonisti dell'acido folico.

Informazioni dettagliate sulla riduzione della tossicità del metotrexato sono disponibili nel foglio illustrativo del metotrexato.

Un eventuale sovradosaggio accidentale di antagonisti dell'acido folico, ad esempio metotrexato, deve essere trattato immediatamente come un'emergenza. L'efficacia del levofolinato disodico nel rimuovere i segni di tossicità diminuisce all'aumentare dell'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e quella di levofolinato disodico. Il monitoraggio della concentrazione di metotrexato nel siero è fondamentale per determinare la dose e la durata ottimali della terapia con levofolinato disodico. Un'eliminazione ritardata del metotrexato può essere causata dall'accumulo di liquido nell'interstizio (ascite, pleurite), insufficienza renale, idratazione insufficiente o l'uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei o salicilati. In tali circostanze, possono essere necessarie dosi più elevate di levofolinato disodico o un trattamento prolungato.

Il levofolinato disodico non protegge dagli effetti tossici di natura non ematologica durante la terapia con metotrexato (ad esempio, effetti nefrotossici dovuti alla precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali). Nei pazienti con ritardo nell'eliminazione del metotrexato, vi è un rischio maggiore di sviluppare insufficienza renale reversibile e altri effetti tossici legati all'uso del metotrexato. L'insufficienza renale (sviluppatasi durante il trattamento con metotrexato o preesistente all'inizio della terapia) è potenzialmente associata a un ritardo nell'eliminazione del metotrexato; pertanto, in tali casi potrebbe essere necessario utilizzare dosi più elevate di levofolinato disodico o un trattamento più prolungato.

È necessario evitare l'uso di dosi eccessive di levofolinato disodico, poiché ciò potrebbe ridurre l'attività antitumorale del metotrexato, specialmente nei tumori del sistema nervoso centrale, dove si osserva un'accumulo di levofolinato disodico dopo diversi cicli di trattamento.

Nel caso di sviluppo di resistenza al metotrexato dovuta a un peggioramento del trasporto transmembrana, si sviluppa anche resistenza all'acido folinico, poiché entrambe le sostanze sono trasportate dallo stesso sistema di trasporto.

In caso di alterazioni dei parametri di laboratorio o di sintomi clinici di tossicità, è sempre necessario verificare se il paziente sta assumendo altri farmaci che interagiscono con il metotrexato (ad esempio, che influenzano l'eliminazione del metotrexato o il suo legame con le proteine plasmatiche).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati su donne in gravidanza o in allattamento. Non sono stati effettuati studi ufficiali sulla tossicità riproduttiva del levofolinato disodico negli animali.

Non vi sono evidenze che il levofolinato disodico possa esercitare effetti dannosi se utilizzato durante la gravidanza.

Durante la gravidanza, il metotrexato deve essere somministrato solo in caso di strette indicazioni, quando il beneficio del farmaco per la madre deve essere attentamente valutato rispetto al possibile rischio per il feto.

Se a un paziente viene somministrato metotrexato o altri antagonisti dell'acido folico, non vi sono restrizioni all'uso del levofolinato disodico per la prevenzione degli effetti collaterali o per la neutralizzazione della tossicità del metotrexato.

L'uso del 5-fluorouracile durante la gravidanza o l'allattamento è controindicato. Lo stesso vale per la terapia combinata con 5-fluorouracile in associazione con levofolinato disodico.

Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nei fogli illustrativi del metotrexato, degli altri antagonisti dell'acido folico e del 5-fluorouracile.

Non è noto se il levofolinato disodico passi nel latte materno. Se necessario, il levofolinato disodico può essere utilizzato durante l'allattamento in base alle indicazioni terapeutiche.

Tuttavia, sia il metotrexato che il 5-fluorouracile possono passare nel latte materno; pertanto entrambi i farmaci sono controindicati durante l'allattamento. Le donne devono interrompere l'allattamento prima di iniziare tale terapia.

Fertilità Non sono disponibili informazioni sull'effetto dell'acido folinico stesso sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il levofolinato disodico non ha alcun effetto o ha solo un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato generale del paziente avrà un'importanza maggiore rispetto all'effetto indotto da questo farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione.

Terapia combinata in associazione con 5-fluorouracile

La terapia combinata con levofolinato sodico e 5-fluorouracile può essere prescritta solo da un medico esperto nell’uso concomitante di folinati e 5-fluorouracile in terapia citotossica.

Sono state utilizzate diverse schemi terapeutici con dosi diverse del farmaco, ma finora non è stata dimostrata la superiorità di uno schema rispetto agli altri.

Di seguito sono descritti alcuni schemi di trattamento per adulti e pazienti anziani con carcinoma colorettale avanzato o metastatico.

Schema con cicli ripetuti ogni due settimane

Somministrare acido levofolinico alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea (equivalente a 109,3 mg/m² di superficie corporea di levofolinato sodico) mediante infusione endovenosa della durata di 2 ore, seguita da 5-fluorouracile alla dose di 400 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo e da 5-fluorouracile alla dose di 600 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 22 ore, nei due giorni successivi. Ripetere il ciclo ogni 2 settimane nei giorni 1 e 2.

Schema con cicli settimanali

Somministrare acido levofolinico alla dose di 10 mg/m² di superficie corporea (equivalente a 10,93 mg/m² di superficie corporea di levofolinato sodico) mediante iniezione endovenosa in bolo oppure alla dose di 100–250 mg/m² di superficie corporea (equivalente a 109,3–273,25 mg/m² di superficie corporea di levofolinato sodico) mediante infusione endovenosa della durata di 2 ore; somministrare 5-fluorouracile alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo durante o al termine dell’infusione di levofolinato sodico.

Schema con cicli mensili: nei primi 5 giorni del ciclo, somministrare quotidianamente levofolinato sodico alla dose di 10 mg/m² di superficie corporea (equivalente a 10,93 mg/m² di superficie corporea di levofolinato sodico) mediante iniezione endovenosa in bolo oppure alla dose di 100–250 mg/m² di superficie corporea (equivalente a 109,3–273,25 mg/m² di superficie corporea di levofolinato sodico) mediante infusione endovenosa della durata di 2 ore, seguita immediatamente da 5-fluorouracile alla dose di 425 oppure 370 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo.

Durante la terapia combinata con 5-fluorouracile e levofolinato sodico, può rendersi necessaria una modifica della dose di 5-fluorouracile e degli intervalli tra le somministrazioni, in base alle condizioni del paziente, alla risposta clinica al trattamento e agli effetti tossici dose-limitanti. Le raccomandazioni appropriate sono riportate nel foglietto illustrativo del 5-fluorouracile. Non è necessaria alcuna riduzione della dose di levofolinato sodico.

Il numero necessario di cicli terapeutici è stabilito dal medico.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sull’uso di questa combinazione nei bambini.

Levofolinato sodico come protezione nella terapia con metotressato

Poiché lo schema terapeutico con levofolinato sodico dipende fortemente dalle dosi e dagli schemi di trattamento con metotressato a dosi medie o elevate, si raccomanda di fare riferimento al protocollo terapeutico specifico per il metotressato, che determinerà il regime posologico del levofolinato sodico. Pertanto, è preferibile fare riferimento al protocollo specifico per dosi intermedie o elevate di metotressato per stabilire la posologia e la modalità di somministrazione del levofolinato sodico.

Di seguito sono riportate raccomandazioni orientative per l’uso di levofolinato sodico in adulti, pazienti anziani e bambini.

Il levofolinato sodico deve essere somministrato per via parenterale ai pazienti con sindrome da malassorbimento o altre patologie gastrointestinali in cui non è garantita l’assorbimento intestinale del farmaco.

L’acido levofolinico in dosi superiori a 12,5–25 mg deve essere somministrato per via parenterale, considerando l’effetto di saturazione nell’assorbimento del levofolinato sodico a livello del tratto gastrointestinale.

La protezione con levofolinato sodico è necessaria quando si utilizza metotressato a dosi superiori a 500 mg/m² di superficie corporea ed è indicata anche a dosi di metotressato comprese tra 100 e 500 mg/m² di superficie corporea.

La posologia e la durata del trattamento con levofolinato sodico devono essere stabilite tenendo principalmente in considerazione le dosi e gli schemi di trattamento con metotressato, la presenza di sintomi di tossicità e i parametri individuali di escrezione del metotressato. Generalmente, l’acido levofolinico deve essere somministrato alla dose di 7,5 mg (3–6 mg/m² di superficie corporea) entro 12–24 ore (non oltre 24 ore) dall’inizio dell’infusione di metotressato. Successivamente, somministrare le stesse dosi di levofolinato sodico ogni 6 ore per un periodo di 72 ore. Dopo alcune somministrazioni parenterali, è possibile passare alla somministrazione orale del farmaco.

Oltre alla terapia con levofolinato sodico, è necessario adottare misure per accelerare l’eliminazione del metotressato.

Tali misure comprendono:

• Alcalinizzazione dell’urina con aumento del pH urinario a valori superiori a 7,0 prima dell’inizio dell’infusione di metotressato (per aumentare la solubilità del metotressato e dei suoi metaboliti).
• Mantenimento di un diuresi di 1800–2000 cm³/m²/24 ore mediante aumento dell’apporto di liquidi per via endovenosa o intravenosa nei giorni 2, 3 e 4 dopo la terapia con metotressato.
• Misurazione della concentrazione plasmatica di metotressato, dell’azotemia e del livello di creatinina nei giorni 2, 3 e 4.

Queste misure devono essere mantenute finché la concentrazione plasmatica di metotressato non scenda al di sotto di 10⁻⁷ mol (0,1 µmol).

In alcuni pazienti può verificarsi un ritardo nell’eliminazione del metotressato. Tale ritardo può essere causato dall’accumulo in un terzo spazio (ad esempio ascite o versamento pleurico), insufficienza renale o insufficiente idratazione. In tali situazioni, possono essere indicate dosi più elevate di levofolinato sodico o un trattamento prolungato. Nei pazienti con ritardo nell’eliminazione precoce del metotressato, è probabile lo sviluppo di insufficienza renale reversibile.

A 48 ore dall’inizio dell’infusione di metotressato, è necessario misurare la concentrazione residua di metotressato nel sangue. Se la concentrazione di metotressato supera 0,5 µmol/l, la dose di levofolinato sodico deve essere adattata in base alla tabella:

È necessario continuare e intensificare la terapia protettiva. Il levofolinato disodico deve essere somministrato alle dosi indicate di seguito ogni 6 ore per ulteriori 48 ore o fino al raggiungimento di una concentrazione di metotrexato < 0,05 µmol/l:

• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 0,5 µmol/l – alla dose di 15 mg/m2 di superficie corporea;
• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 1,0 µmol/l – alla dose di 100 mg/m2 di superficie corporea;
• in caso di concentrazione di metotrexato ≥ 2,0 µmol/l – alla dose di 200 mg/m2 di superficie corporea.

Oltre alla terapia con levofolinato disodico, è necessario adottare misure per accelerare l'escrezione del metotrexato (mantenere un'elevata diuresi, alcalinizzazione dell'urina) e determinare giornalmente il livello di creatinina nel siero per monitorare la funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Il levofolinato disodico deve essere somministrato per via endovenosa: o in forma non diluita mediante iniezione, oppure sotto forma di infusione dopo diluizione. Il levofolinato disodico non deve essere somministrato per via intratecale.

Bambini.

Il levofolinato disodico può essere utilizzato nei bambini di tutte le fasce d'età come agente protettivo per la prevenzione degli effetti tossici del metotrexato, nonché come antidoto in caso di sovradosaggio e intossicazione da metotrexato e da altri antagonisti dell'acido folico.

Sovradosaggio.

Nell'uso del levofolinato disodico a dosi significativamente superiori a quelle raccomandate, non sono stati osservati effetti negativi.

Nel trattamento con metotrexato, un sovradosaggio di levofolinato disodico può portare a una riduzione dell'effetto terapeutico del metotrexato.

In caso di sovradosaggio di 5-fluorouracile in associazione con levofolinato disodico, è necessario adottare le misure raccomandate per il sovradosaggio di 5-fluorouracile.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati con l'uso in tutte le indicazioni

Dal sistema nervoso

Raramente: aumento della frequenza delle crisi epilettiche.

Dal tratto gastrointestinale

Raramente: disturbi gastrointestinali con l'uso di levofolinato disodico a dosi elevate.

Effetti sistemici e reazioni locali

Non di frequente: è stata osservata febbre dopo somministrazione di levofolinato disodico sotto forma di soluzione iniettabile.

Dal sistema immunitario

Molto raramente: reazioni allergiche, inclusi orticaria, reazioni anafilattoidi/anafilattiche.

Disturbi psichici

Raramente: insonnia, agitazione e depressione con l'uso di levofolinato disodico a dosi elevate.

Effetti indesiderati con la terapia combinata con 5-fluorouracile

In generale, il profilo di sicurezza dipende dal regime di trattamento con 5-fluorouracile, poiché con questa associazione viene potenziata la tossicità del 5-fluorouracile.

Dal sistema ematopoietico e linfatico

Molto comuni: insufficienza della funzione del midollo osseo, inclusi casi letali.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sconosciuta: iperamonemia.

Da cute e tessuti sottocutanei

Comuni: sindrome da eritrodisestesia palmare-piantale.

Effetti sistemici e reazioni locali

Molto comune: mucosite, inclusi stomatite e cheiliti. Sono stati riportati casi letali a causa di mucosite.

Effetti indesiderati con il regime terapeutico con somministrazione mensile dei farmaci

Dal tratto gastrointestinale

Molto comune: nausea e vomito.

Il levofolinato disodico non potenzia altri effetti tossici del 5-fluorouracile (in particolare la neurotossicità).

Effetti indesiderati con il regime terapeutico con somministrazione settimanale dei farmaci

Dal tratto gastrointestinale

Molto comune: diarrea con gradi più elevati di tossicità e disidratazione, che richiedono ricovero del paziente; in singoli casi, anche con esito letale.

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo miscelazione con soluzione di fluorouracile o diluizione con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica è mantenuta per 72 ore a una temperatura di 20–25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che non devono superare 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C. Conservare il flaconcino nell'imballaggio di cartone per proteggerlo dall'esposizione alla luce solare.

Incompatibilità.

Non deve essere miscelato con altre soluzioni. Per la diluizione utilizzare esclusivamente le soluzioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. 1 ml, 4 ml, 9 ml in flaconcini di vetro incolore (tipo I), chiusi con tappo di gomma bromobutilica e sigillati con capsula in alluminio n. 1 e n. 5, contenuti in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania.