Levofolik

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku LEVOLIK (LEVOFOLIC)

Skład:

substancja czynna: levofolinian sodu;

1 ml roztworu zawiera 50 mg kwasu levofolinowego (kwasu levolinowego), co odpowiada 54,65 mg dinatrium levofolinate;

substancje pomocnicze: sodu wodorotlenek, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań, azot (do wype³nienia fiolki œrodowiskiem obojêtnym).

Postaæ farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwañ lub do infuzji.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: przezroczyty ¿ó³ty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w celu wyeliminowania toksycznych efektów terapii przeciwnowotworowej.

Kod ATC V03A F.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Kwas folinowy jest pochodną formylową kwasu tetrahydrofoliowego, czyli aktywną formą kwasu foliowego. Kwas lewofolinowy (lewofolinowy) to biologicznie aktywny izomer L racemicznej formy kwasu folinowego. Uczestniczy w różnych procesach metabolicznych, w tym w syntezie puryn, syntezie nukleotydów pirymidynowych oraz metabolizmie aminokwasów.

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawy biochemiczne stosowania levofolinianu dinatriowego jako ochrony podczas terapii metotreksatem

Kwas lewofolinowy jest często stosowany w celu zmniejszenia toksyczności oraz przeciwdziałania niepożądanym skutkom antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Kwas lewofolinowy jest transportowany do komórki tym samym mechanizmem, co antagoniści kwasu foliowego, i konkuruje z nimi o ten transport, sprzyjając tym samym ich wydaleniu. Ochrona komórek przed działaniem antagonistów kwasu foliowego odbywa się również poprzez uzupełnienie obniżonych zapasów kwasu foliowego w organizmie. Metabolizm kwasu lewofolinowego nie wymaga udziału enzymu dihydrofolatoreduktazy. W związku z tym kwas lewofolowy stanowi źródło H4-folatów, może obejść blokadę dihydrofolatoreduktazy wywołaną przez antagoniści kwasu foliowego i zapewnia źródło różnych form koenzymatycznych kwasu foliowego.

Podstawy biochemiczne terapii skojarzonej levofolinianem dinatriowym i 5-fluorouracylem

5-fluorouracyl może hamować syntezę DNA poprzez wiązanie się z enzymem tymidylanosyntetazą. Kombinacja levofolinianu dinatriowego i fluorouracylu tworzy stabilny kompleks trójskładnikowy obejmujący tymidylanosyntetazę, 5-fluorodeoksyurydynomonofosforan i 5,10-metylenotetrahydrofolonian.

W wyniku tego dochodzi do blokady tymidylanosyntetazy z wzmocnionym działaniem hamującym na biosyntezę DNA, co z kolei nasila cytotoksyczność w porównaniu z monoterapią fluorouracylem.

Farmakokinetyka.

Levofolinian dinatriowy jest bioekwiwalentny wobec levofolinianu wapniowego oraz racematu dinatriowego folonianu pod względem stężeń kwasu lewofolinowego i głównego aktywnego metabolitu – kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego we krwi po wstrzyknięciu dożylnym aktywnego izomeru o tej samej masie molowej.

Rozkład. Ponad 27% kwasu lewofolinowego wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu wynosi około 17,5 litra.

Biotransformacja. Aktywna izomeryczna forma kwasu lewofolinowego (L-5-formylotetrahydrofolian) szybko ulega metabolizmowi w wątrobie do kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego.

Uważa się, że to przekształcenie nie zależy od obecności dihydrofolatoreduktazy.

Eliminacja. Około 20% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej (kwas lewofolinowy) z moczem. Klirens kwasu lewofolinowego wynosi około 205 ml/min. Okres półtrwania kwasu lewofolinowego i jego aktywnego metabolitu – kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego – po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio 0,5 godziny i 6,5 godziny.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• W celu zmniejszenia toksycznego działania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat, w trakcie terapii cytotoksycznej oraz w przypadku przedawkowania u dorosłych i dzieci wszystkich grup wiekowych.
• W połączeniu z 5-fluorouracylem w terapii cytotoksycznej.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.
• • Lewofolikinian dinatrowy nie nadaje się do leczenia anemii złośliwej lub innych anemii spowodowanych niedoborem witaminy B12. Choć może dochodzić do remisji hematologicznych, objawy neurologiczne nadal postępują.
• Połączenie lewofolikinianu dinatrowego i fluorouracylu jest przeciwwskazane w przypadku:
  • istniejących przeciwwskazań do stosowania fluorouracylu;
  • nasilonej biegunki.

Leczenie lewofolikinianem dinatrowym w połączeniu z 5-fluorouracylem nie powinno być rozpoczynane ani kontynuowane u pacjentów z objawami toksyczności przewodu pokarmowego niezależnie od stopnia nasilenia, dopóki objawy te nie ustąpią całkowicie. Pacjentów z biegunką należy szczególnie obserwować aż do ustąpienia biegunki, ponieważ może dojść do szybkiego pogorszenia stanu klinicznego, które może skończyć się śmiercią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Lewofolikinian dinatrowy jest antydotą antagonistów kwasu foliowego, np. metotreksatu. Przedawkowanie lewofolikinianu dinatrowego po podaniu metotreksatu może prowadzić do utraty skuteczności terapii metotreksatem (tzw. „nadmierny ratunek”).

Jeśli lewofolikinian dinatrowy stosuje się w połączeniu z antagonistem kwasu foliowego (np. kotrimoksazolem, pirymetaminy), skuteczność antagonistów kwasu foliowego może być obniżona lub całkowicie zneutralizowana.

Lewofolikinian dinatrowy może obniżać skuteczność lub całkowicie neutralizować działanie antagonistów kwasu foliowego (np. kotrimoksazolu, pirymetaminy).

Stosowanie lewofolikinianu dinatrowego w połączeniu z 5-fluorouracylem nasila działanie i toksyczność fluorouracylu.

Zagrażająca życiu biegunka występowała przy stosowaniu fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 (dożylnie w formie wstrzyknięcia bolusowego, raz w tygodniu) w połączeniu z lewofolikinianem dinatrowym. Jeśli lewofolikinian dinatrowy stosuje się w połączeniu z fluorouracylem, dawka fluorouracylu powinna być znacznie niższa niż w monoterapii fluorouracylem.

Lewofolikinian dinatrowy może obniżać skuteczność leków przeciwpadaczkowych (fenobarbital, fenytoina, primidon, sukcyname) i w konsekwencji zwiększać częstotliwość napadów padaczkowych (ponieważ foliany są jednym z kofaktory zwiększających metabolizm wątrobowy, stężenia enzymów indukujących działanie przeciwpadaczkowe w osoczu mogą się obniżać).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dinatrium lewofolinian należy podawać wyłącznie dożylnie: albo w postaci nierozcieńczonej przez wstrzyknięcie, albo przez wlewanie po rozcieńczeniu. Nie należy stosować w sposób intratekalny. W przypadku podania kwasu folinowego w sposób intratekalny po przedawkowaniu metotreksatu donoszono o śmiertelnych przypadkach.

Podstawowe

Leczenie dinatrium lewofolinianem w połączeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem powinno odbywać się pod kontrolą doświadczonego onkologa.

Dinatrium lewofolinian może maskować objawy anemii złośliwej i innych anemii spowodowanych niedoborem witaminy B12.

Wiele leków cytotoksycznych, które są bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA, powoduje makrocytozę (np. hydroksykarbomida, cytarabina, 6-merkaptoopuryna, tioguanina). Takiej makrocytozy nie należy leczyć dinatrium lewofolinianem.

Pacjenci z padaczką

U pacjentów z padaczką przyjmujących fenylobarbital, fenytoinę, primidon i sukcyminidy może dochodzić do zwiększenia częstości napadów padaczkowych wskutek obniżenia stężenia leków przeciwpadaczkowych we krwi. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie kliniczne, możliwe że również monitorowanie stężenia we krwi oraz, w razie potrzeby, dostosowanie dawki leków przeciwpadaczkowych w trakcie leczenia dinatrium lewofolinianem i po jego odstawieniu.

Stosowanie dinatrium lewofolinianu w połączeniu z 5-fluorouracylem

W połączeniu z 5-fluorouracylem dinatrium lewofolinian może zmieniać lub nasilać działanie toksyczne 5-fluorouracylu, szczególnie u pacjentów starszych lub osłabionych. Najczęstsze objawy działania toksycznego to leukopenia, zapalenie błon śluzowych, stomatyt i/lub biegunka. Te działania niepożądane mogą być dawką ograniczające. W razie potrzeby zmniejszenia dawek z powodu efektów toksycznych podczas wspólnej aplikacji 5-fluorouracylu i dinatrium lewofolinianu, dawkę 5-fluorouracylu należy zmniejszać w większym stopniu niż podczas monoterapii 5-fluorouracylem.

Objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy pojawiają się najczęściej i mogą być bardzo ciężkie, nawet zagrażające życiu (szczególnie stomatyt i biegunka). W ciężkich przypadkach należy odstawić leczenie 5-fluorouracylem i dinatrium lewofolinianem i rozpocząć objawowe leczenie dożylne. Leczenia 5-fluorouracylem w połączeniu z dinatrium lewofolinianem nie należy rozpoczynać ani kontynuować, dopóki nie ustąpią całkowicie objawy toksyczności przewodu pokarmowego, niezależnie od ich nasilenia.

Ponieważ biegunka może być objawem toksyczności przewodu pokarmowego, pacjenci z biegunką powinni być pod ścisłą obserwacją do całkowitego ustąpienia objawów, ponieważ szybkie pogorszenie stanu klinicznego może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku wystąpienia biegunki i/lub stomatyty zaleca się zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do całkowitego ustąpienia objawów. Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów starszych i pacjentów o niskiej sprawności fizycznej z powodu choroby, którzy są bardziej narażeni na toksyczność. Dlatego leczeniu tych pacjentów należy poświęcić szczególną uwagę.

Wszystkim pacjentom należy wskazać konieczność natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia stomatyty (powstawania małych i średnich owrzodzeń) i/lub biegunki dwa razy na dobę (stolec wodnisty lub nasilenie perystaltyki jelit).

Szczególną uwagę należy poświęcić leczeniu pacjentów starszych, osłabionych pacjentów oraz pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, ponieważ te grupy pacjentów są narażone na zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Takim pacjentom zaleca się stosowanie niższych dawek początkowych 5-fluorouracylu.

Stosowanie dinatrium lewofolinianu w połączeniu z metotreksatem

Dinatrium lewofolinianu nie należy stosować jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi – antagonistami kwasu foliowego (takimi jak metotreksat) w celu modyfikacji lub eliminacji objawów toksyczności, ponieważ efekt terapeutyczny antagonistów może być zniwelowany, z wyjątkiem przypadków przedawkowania antagonistów kwasu foliowego.

Szczegółowe informacje dotyczące zmniejszania toksyczności metotreksatu można znaleźć w instrukcji do stosowania metotreksatu.

Przypadkowe przedawkowanie antagonistów kwasu foliowego, np. metotreksatu, należy leczyć natychmiast jako stan nagły. W miarę wydłużania się przedziału czasowego między podaniem metotreksatu a dinatrium lewofolinianem, zmniejsza się skuteczność ostatniego w usuwaniu objawów toksyczności. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi jest ważne dla doboru optymalnej dawki i długości trwania terapii dinatrium lewofolinianem. Spowolnienie wydalania metotreksatu może być spowodowane gromadzeniem się płynu w przestrzeni międzykomórkowej (wysięk brzuszny, opłucnowy), niewydolnością nerek, niewystarczającym nawodnieniem organizmu lub stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów. W takich przypadkach może być wskazane stosowanie wyższych dawek dinatrium lewofolinianu lub dłuższy czas jego stosowania.

Dinatrium lewofolinian nie chroni przed toksycznymi skutkami niehematologicznymi podczas terapii metotreksatem (np. nefrotoksyczność spowodowana wytrącaniem się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych). U pacjentów z opóźnioną eliminacją metotreksatu istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolności nerek i innych toksycznych skutków związanych ze stosowaniem metotreksatu. Niewydolność nerek (rozwinęta w trakcie terapii metotreksatem lub istniejąca przed rozpoczęciem leczenia) potencjalnie może być skojarzona z opóźnionym wydalaniem metotreksatu, dlatego w takich przypadkach może być konieczne stosowanie dinatrium lewofolinianu w podwyższonych dawkach lub przez dłuższy czas.

Należy unikać stosowania nadmiernych dawek dinatrium lewofolinianu, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia przeciwnowotworowej aktywności metotreksatu, szczególnie w przypadku nowotworów układu nerwowego środkowego, w których obserwuje się kumulację dinatrium lewofolinianu po kilku cyklach leczenia.

W przypadku wystąpienia oporności na metotreksat z powodu pogorszenia transportu przez błonę, rozwija się również oporność na kwas folinowy, ponieważ obie substancje są przenoszone tym samym systemem transportowym.

W przypadku stwierdzenia odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych działania toksycznego należy zawsze sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje innych leków oddziałujących z metotreksatem (np. wpływających na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z białkami osocza).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży ani karmiących piersią. Oficjalnych badań toksyczności reprodukcyjnej dinatrium lewofolinianu na zwierzętach nie przeprowadzono.

Nie ma dowodów, że dinatrium lewofolinian może wywierać szkodliwy wpływ w przypadku stosowania w czasie ciąży.

W czasie ciąży metotreksat należy stosować tylko w ścisłych wskazaniach, gdy korzyści z leku dla matki muszą być wagiowane wobec możliwego ryzyka dla płodu.

Jeśli pacjentowi przepisano metotreksat lub inne antagonisty kwasu foliowego, nie ma ograniczeń co do stosowania dinatrium lewofolinianu w celu zapobiegania skutkom niepożądanym lub neutralizacji toksycznego działania metotreksatu.

Stosowanie 5-fluorouracylu w czasie ciąży lub karmienia piersią jest przeciwwskazane. To samo dotyczy terapii skojarzonej 5-fluorouracylem w połączeniu z dinatrium lewofolinianem.

Szczegółowe informacje na ten temat znajdują się w instrukcjach do stosowania metotreksatu, innych antagonistów kwasu foliowego i 5-fluorouracylu.

Nie wiadomo, czy dinatrium lewofolinian przenika do mleka matki. W razie potrzeby dinatrium lewofolinian może być stosowany w czasie karmienia piersią zgodnie z wskazaniami terapeutycznymi.

Jednak metotreksat i 5-fluorouracyl są w stanie przenikać do mleka matki, dlatego oba leki są przeciwwskazane w czasie karmienia piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem takiej terapii.

Plodność Brak informacji dotyczących wpływu samego kwasu folinowego na płodność i ogólną funkcję rozrodczą.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Dinatrium lewofolinian nie ma lub ma jedynie nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Stan ogólny pacjenta będzie miał większy wpływ niż efekt wywołany przez ten lek.

Sposób stosowania i dawki.

Terapia połączeniona z 5-fluorouracylem

Terapię połączoną dinatrium lewofolinate i 5-fluorouracylu może przepisać lekarz posiadający doświadczenie w łączeniu folinianów z 5-fluorouracylem w trakcie przeprowadzania terapii cytotoksycznej.

Stosuje się różne schematy terapii z różnymi dawkami leku, jednak do tej pory nie udowodniono przewagi żadnego z nich.

Poniżej opisano niektóre schematy leczenia dorosłych i pacjentów w wieku podeszłym z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego.

Schemat powtarzania cykli co dwa tygodnie

Wstrzykiwać kwas lewofolinowy w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała (równoważnik 109,3 mg/m² powierzchni ciała dinatrium lewofolinate) w formie dwugodzinnej infuzji dożylnej, a następnie – 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² powierzchni ciała w formie dożylnej iniekcji bolusowej oraz 5-fluorouracyl w dawce 600 mg/m² powierzchni ciała w formie 22-godzinnej infuzji dożylnej przez kolejne 2 dni, co 2 tygodnie w dniu 1. i 2.

Schemat powtarzania cykli co tydzień

kwas lewofolowy podawać w dawce 10 mg/m² powierzchni ciała (równoważnik 10,93 mg/m² powierzchni ciała dinatrium lewofolinate) w formie dożylnej iniekcji bolusowej lub w dawce 100–250 mg/m² powierzchni ciała (równoważnik 109,3–273,25 mg/m² powierzchni ciała dinatrium lewofolinate) w formie dwugodzinnej infuzji dożylnej; 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m² powierzchni ciała podawać w formie dożylnej iniekcji bolusowej w połowie lub na końcu infuzji dinatrium lewofolinate.

Schemat powtarzania cykli co miesiąc: w pierwszych 5 dniach cyklu codziennie podawać dinatrium lewofolinate w dawce 10 mg/m² powierzchni ciała (równoważnik 10,93 mg/m² powierzchni ciała dinatrium lewofolinate) w formie dożylnej iniekcji bolusowej lub w dawce 100–250 mg/m² powierzchni ciała (równoważnik 109,3–273,25 mg/m² powierzchni ciała dinatrium lewofolinate) w formie dwugodzinnej infuzji dożylnej, a następnie natychmiast podawać 5-fluorouracyl w dawce 425 lub 370 mg/m² powierzchni ciała w formie dożylnej iniekcji bolusowej.

Podczas terapii połączonej 5-fluorouracylem i dinatrium lewofolinate może pojawić się konieczność korekty dawki 5-fluorouracylu oraz odstępów między jego podawaniami, w zależności od stanu pacjenta, reakcji klinicznej na terapię oraz dawko-limitujących efektów toksycznych. Odpowiednie zalecenia zawarte są w instrukcji do stosowania medycznego 5-fluorouracylu. Nie jest wymagana redukcja dawki dinatrium lewofolinate.

Niezbędną liczbę cykli terapii określa lekarz.

Dzieci

Brak danych dotyczących stosowania tej kombinacji u dzieci.

Dinatrium lewofolinate jako ochrona podczas terapii metotreksatem

Ponieważ schemat leczenia dinatrium lewofolinate w znacznym stopniu zależy od dawek i schematów terapii średnimi i wysokimi dawkami metotreksatu, w celu uzyskania odpowiednich informacji zaleca się odwoływanie się do protokołu leczenia metotreksatem, który będzie wyznaczał tryb dawkowania dinatrium lewofolinate. Dlatego najlepiej odnieść się do stosowanego protokołu średnich lub wysokich dawek metotreksatu w celu ustalenia dawkowania i sposobu podania dinatrium lewofolinate.

Poniżej przedstawiono orientacyjne zalecenia dotyczące stosowania dinatrium lewofolinate u dorosłych, pacjentów w wieku podeszłym oraz dzieci.

Dinatrium lewofolinate należy podawać dożylne pacjentom z zespołem złego wchłaniania lub innymi chorobami przewodu pokarmowego, w których nie jest zagwarantowana absorpcja leku w przewodzie pokarmowym.

Kwas lewofolowy w dawkach przekraczających 12,5–25 mg należy podawać dożylne, biorąc pod uwagę efekt nasycenia przy absorpcji dinatrium lewofolinate w przewodzie pokarmowym.

Ochrona dinatrium lewofolinate jest konieczna w przypadku stosowania metotreksatu w dawkach powyżej 500 mg/m² powierzchni ciała i zalecana – przy dawkach metotreksatu 100–500 mg/m² powierzchni ciała.

Dawkę i długość trwania terapii dinatrium lewofolinate należy ustalać przede wszystkim z uwzględnieniem dawek i schematów leczenia metotreksatem, obecności objawów działania toksycznego oraz indywidualnych wskaźników wydalania metotreksatu. Zazwyczaj kwas lewofolowy należy podawać w dawce 7,5 mg (3–6 mg/m² powierzchni ciała) po 12–24 godzinach (nie później niż po 24 godzinach) od rozpoczęcia infuzji metotreksatu. Następnie takie same dawki dinatrium lewofolinate podawać co 6 godzin przez 72 godziny. Po kilku dożylnych podaniach można przejść na doustne przyjmowanie leku.

W dodatku do terapii dinatrium lewofolinate należy podjąć środki mające na celu przyspieszenie wydalania metotreksatu.

Środki te obejmują:

• Zasadowienie moczu z podniesieniem pH moczu powyżej 7,0 przed rozpoczęciem infuzji metotreksatu (w celu zwiększenia rozpuszczalności metotreksatu i jego metabolitów).
• Utrzymanie diurezy na poziomie 1800–2000 cm³/m²/24 godz. poprzez zwiększenie podania płynów wewnątrznie lub dożylnie w dniu 2., 3. i 4. po terapii metotreksatem.
• Stężenie metotreksatu w osoczu krwi, azotu mocznika we krwi i poziom kreatyniny należy mierzyć w dniu 2., 3. i 4.

Te środki należy stosować, dopóki poziom metotreksatu w osoczu krwi będzie niższy niż 10⁻⁷ mol (0,1 μmol).

U niektórych pacjentów może występować opóźnione wydalanie metotreksatu. Może to być spowodowane gromadzeniem się płynu w trzeciej przestrzeni (np. przy wodobrzuszu lub wypocie do opłucnej), niewydolnością nerek lub niedostateczną hydratacją. W takich okolicznościach mogą być wskazane wyższe dawki dinatrium lewofolinate lub dłuższe stosowanie. U pacjentów, u których obserwuje się opóźnione wczesne wydalanie metotreksatu, prawdopodobnie rozwinie się odwracalna niewydolność nerek.

Po 48 godzinach od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy zmierzyć pozostałe stężenie metotreksatu we krwi. Jeśli stężenie metotreksatu przekracza 0,5 μmol/l, dawkę dinatrium lewofolinate należy dostosować zgodnie z tabelą:

Terapię ochronną należy kontynuować i wzmocnić. Dinatrium levofolikinat należy podawać w dawkach podanych poniżej co 6 godzin przez kolejne 48 godzin lub aż do osiągnięcia stężenia metotreksatu < 0,05 µmol/l:

• przy stężeniu metotreksatu ≥ 0,5 µmol/l – w dawce 15 mg/m² powierzchni ciała;
• przy stężeniu metotreksatu ≥ 1,0 µmol/l – w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała;
• przy stężeniu metotreksatu ≥ 2,0 µmol/l – w dawce 200 mg/m² powierzchni ciała.

Oprócz terapii dinatrium levofolikinatem należy podjąć działania mające na celu przyspieszenie wydalania metotreksatu (utrzymywanie silnego diurezy, alkalinizacja moczu), a także codziennie oznaczać poziom kreatyniny w surowicy w celu kontroli funkcji nerek.

Sposób podania

Dinatrium levofolikinat podaje się dożylnie: albo w postaci nierozcieńczonej jako wstrzyknięcie, albo w postaci kroplówki po rozcieńczeniu. Dinatrium levofolikinatu nie należy podawać wewnątrzoponowo.

Dzieci.

Dinatrium levofolikinat stosuje się u dzieci wszystkich grup wiekowych jako środek ochronny zapobiegający toksycznemu działaniu metotreksatu, a także jako antydotum w przypadku przedawkowania i zatrucia metotreksatem oraz innymi antagonistami kwasu foliowego.

Przedawkowanie.

Podczas stosowania dinatrium levofolikinatu w dawkach znacznie wyższych niż zalecane, nie zaobserwowano negatywnych skutków.

Przy leczeniu metotreksatem przedawkowanie dinatrium levofolikinatu może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego metotreksatu.

W przypadku przedawkowania 5-fluorouracylu w połączeniu z dinatrium levofolikinatem należy podjąć działania zgodnie z zaleceniami dotyczącymi przedawkowania 5-fluorouracylu.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne przy stosowaniu we wszystkich wskazaniach

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Rzadko. Zwiększenie częstości napadów epilepsji.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Rzadko. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe przy stosowaniu dinatrium levofolinate w wysokich dawkach.

Efekty ogólne i reakcje miejscowe

Nieczęsto. Po podaniu dinatrium levofolinate w postaci roztworu do wstrzykiwań obserwowano gorączkę.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Bardzo rzadko. Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, reakcje anafilakto-idne/anafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko. Bezsenność, niepokój i depresja przy stosowaniu dinatrium levofolinate w wysokich dawkach.

Efekty uboczne przy terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem

Ogólnie profil bezpieczeństwa zależy od schematu leczenia 5-fluorouracylem, ponieważ przy takim skojarzonym stosowaniu nasila się toksyczność 5-fluorouracylu.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego

Bardzo często. Niewydolność szpiku kostnego, w tym przypadki śmiertelne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznane. Hiperamonemia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często. Zespół czerwonej dłoni i stóp (zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp).

Efekty ogólne i reakcje miejscowe

Bardzo często. Mukozyty, w tym stomatyt i cheilit. Przypadki śmiertelne odnotowano w wyniku mukozytów.

Efekty uboczne przy schemacie leczenia z miesięcznym podawaniem leków

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często. Nudności i wymioty.

Dinatrium levofolinate nie nasila innych efektów toksycznych 5-fluorouracylu (w szczególności neurotoksyczności).

Efekty uboczne przy schemacie leczenia z tygodniowym podawaniem leków

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często. Biegunka z wyższymi stopniami toksyczności oraz odwodnienie wymagające hospitalizacji pacjenta, w pojedynczych przypadkach nawet z końcem śmiertelnym.

Okres ważności. 3 lata.

Po zmieszaniu z roztworem fluorouracylu lub rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorowodoru sodu lub 5 % roztworem glukozy stabilność chemiczna i fizyczna zachowywana była przez 72 godziny w temperaturze 20–25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli rozcieńczenie nie było przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Flakon przechowywać w opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego.

Niezgodność.

Nie należy mieszać z innymi roztworami. Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie roztwory wskazane w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 1 ml, 4 ml, 9 ml w bezbarwnych szklanych fiolkach (typ I), zamkniętych bromobutylową korkową zawleczką z aluminiową pokrywką nr 1 oraz nr 5 w kartonowej puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Niemcy.