Левебрейн

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕВЕБРЕЙН (LEVEBRAIN)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный частично прежелатинизированный, стеарат магния;

пленочное покрытие:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг (Opadry ІІ Blue 85F20400): спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк, алюминиевый лак индиго кармина (Е 132);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг (Opadry ІІ Yellow 85F220095): спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа желтый (Е 172), тартразин (Е 102), желтый закат FCF (Е 110);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг (Opadry ІІ White 85F18422): спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с делением на одной стороне;

таблетки 500 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с делением на одной стороне;

таблетки 1000 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с делением на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-
1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия леветирацетама.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая проэпилептического эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность леветирацетама подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения леветирацетама клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровень леветирацетама в плазме крови можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому отслеживание плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией леветирацетама в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма леветирацетама. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения леветирацетама 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 мкг/мл и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении леветирацетама в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 л/кг до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения леветирацетама из плазмы крови у взрослых составлял 7 ± 1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть леветирацетама, в среднем 95 % дозы, выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 мл/мин/кг и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции дополнительно к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения (t1/2) увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с нарушениями функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Очевидный общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам со средними и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурезом в терминальной стадии почечной болезни период полувыведения t1/2 составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междусеансный период и во время проведения диализа. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клиренс леветирацетама не изменялся у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4–12 лет

После однократного применения (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), t1/2 леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Cmax достигалась через 0,5–1 час после приёма дозы. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» увеличивались линейно и зависели от дозы. t1/2 составлял приблизительно 5 часов, видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при:

• парциальных приступах с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве добавочной терапии при:

• парциальных приступах с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклоническим судорогам у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступах у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические средства

Данные до регистрации и данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на плазменные концентрации существующих противоэпилептических средств (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, со своей стороны, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии леветирацетама у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут.

Оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные плазменные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индукторные противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (в дозе 500 мг 4 раза в сутки) — средство, блокирующее канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в плазме крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в плазме крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих оба лекарственных средства одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, со своей стороны, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид

У пациентов, получавших лечение противосудорожными средствами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на наличие признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать своему врачу о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях и поведении.

Нестандартное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Во время применения лекарственного средства за пациентами следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о значительных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно прекратить применение лекарственного средства. При необходимости прекращения лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Обострение приступов

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при снижении дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за консультацией к своему врачу в случае обострения эпилепсии.

Например, сообщалось об отсутствии эффективности или ухудшении судорог у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями α-субъединицы 8 натриевого потенциал-зависимого канала (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети

Лекарственное средство в форме таблеток непригодно для применения новорождённым и детям в возрасте до 6 лет. Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остаётся неизвестным.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом необходимо пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли леветирацетам в I триместре), не свидетельствуют о повышенном риске врождённых пороков. Существует лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (приблизительно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Лекарственное средство можно применять в период беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, применяющими леветирацетам.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Суточную дозу необходимо распределять на два одинаковых приёма.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза лекарственного средства составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорожных приступов по сравнению с потенциальными побочными реакциями. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели. В зависимости от клинической картины и переносимости леветирацетама суточную дозу можно увеличивать до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки возможно каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости прекращения приёма лекарственного средства отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Суточную дозу леветирацетама следует индивидуально корректировать в зависимости от состояния функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточную дозу леветирацетама следует индивидуально корректировать в зависимости от состояния функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых следует использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основе концентрации креатинина в плазме по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (для женщин).

72 × креатинин плазмы крови (мг/дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------×1,73

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с нарушениями функции почек и массой тела более 50 кг

(1) В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Для подростков КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать на основании концентрации плазменного креатинина (мг/дл), используя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

КК (мл/мин/1,73 м2) = ---------------------------------

креатинин плазмы крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55, у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 2

Режим дозирования детям и подросткам с нарушениями функции почек с массой тела менее 50 кг

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам в форме орального раствора.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы леветирацетама не требуется у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу леветирацетама рекомендуется снизить на 50 %.

Педиатрическая популяция

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска леветирацетама в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов следует применять леветирацетам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать с леветирацетама в форме орального раствора.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

(см. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг»).

Вспомогательная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять леветирацетам в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор следует применять при дозировке лекарственного средства до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу леветирацетама. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг 2 раза в сутки, максимальная доза — 750 мг 2 раза в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку при всех показаниях назначают по схеме, указанной для взрослых (см. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний).

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам применяют леветирацетам в форме орального раствора.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет следует применять леветирацетам в форме орального раствора.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама обычно схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по установленным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в постмаркетинговый период, указаны по системе классификации органов и систем с определением их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии:

очень часто – назофарингит; редко – инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)1, повышенная чувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны питания и обмена веществ:

часто – анорексия; нечасто – увеличение или уменьшение массы тела; редко – гипонатриемия.

Со стороны психики:

часто – депрессия, враждебность/агрессивность, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто – попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/перепады настроения, возбуждение; редко – суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий; очень редко – обсессивно-компульсивные расстройства².

Со стороны нервной системы:

очень часто – сонливость, головная боль; часто – судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто – амнезия, нарушение памяти, атаксия/нарушение координации, парестезия, нарушения внимания; редко – гиперкинезия, дискенезия, хореоатетоз, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром³.

Со стороны органов зрения:

нечасто – диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:

часто – головокружение.

Со стороны сердца:

редко – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

часто – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе; редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто – отклонения в результатах печеночных проб; редко – гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

редко – острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – сыпь; нечасто – экзема, зуд, алопеция; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто – миалгия, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови³.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто – астения/повышенная утомляемость.

Травмы, отравления и осложнения процедур:

нечасто – травмы.

¹ См. описание отдельных побочных реакций ниже.

² В постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

³ Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

Имеющиеся данные также свидетельствуют о возможной предрасположенности населения Японии к злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС).

Описание отдельных побочных реакций

Реакции полиорганной гиперчувствительности

У пациентов, получавших леветирацетам, редко сообщалось о полиорганных реакциях гиперчувствительности (также известных как реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)). Клинические проявления могут развиться через 2–8 недель после начала лечения. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, сыпь, отек лица, лимфаденопатию, гематологические нарушения, и может быть связано с поражением различных систем органов, преимущественно печени. При подозрении на полиорганную реакцию гиперчувствительности следует прекратить применение лекарственного средства.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.

При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных обследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности для детей, проведенном с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Турция /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеси Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.