Levebrain

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEVEBRAIN (LEVEBRAIN)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam;

1 compressa rivestita con film contiene levitiracetam 250 mg o 500 mg o 1000 mg;

Sostanze ausiliarie: silice colloidale anidra, talco, povidone K30, amido di mais parzialmente pregelatinizzato, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno:

compresse rivestite con film da 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, lacca all'alluminio di indigocarminio (E 132);

compresse rivestite con film da 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172), tartarosso (E 102), giallo brillante FCF (E 110);

compresse rivestite con film da 1000 mg (Opadry II White 85F18422): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con un film di colore blu, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 500 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con un film di colore giallo, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 1000 mg: compresse di forma ovale, biconvesse, rivestite con un film di colore bianco, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Levitiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levitiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S di alfa-etil-2-ossopirollidin-acetamide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente chiaro. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carboline. Inoltre, negli studi in vitro, il levitiracetam si legava a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A correlava con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del levitiracetam.

Il levitiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del levitiracetam è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levitiracetam.

Farmacocinetica.

Il levitiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance del levitiracetam non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, il livello plasmatico di levitiracetam può essere previsto sulla base della dose orale espressa in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una significativa correlazione tra la concentrazione di levitiracetam nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1,3 ore dall’assunzione di levitiracetam. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con levitiracetam due volte al giorno. La Cmax è generalmente pari a 31 µg/ml e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo dosi ripetute di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è influenzato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del levitiracetam nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levitiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, comprese le cellule del sangue. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo alle interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un’induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni tra levitiracetam e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del levitiracetam negli adulti è di 7 ± 1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del levitiracetam, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose viene escreta entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’escrezione cumulativa urinaria di levitiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale di levitiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 ml/min/kg e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levitiracetam viene eliminato mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche escreto mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levitiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento (t1/2) aumenta di circa il 40% (10–11 ore), a causa di alterazioni della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

Il clearance apparente totale del levitiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adattare la dose di mantenimento giornaliera di levitiracetam in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il t1/2 è di circa 25 ore tra le sedute di emodialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore, viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Il clearance del levitiracetam non è alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, il clearance del levitiracetam è ridotto di oltre il 50%, a causa di una compromissione renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il t1/2 del levitiracetam è stato di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per peso corporeo, era circa il 30% più alto rispetto ai pazienti adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20–60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4–12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. La Cmax viene raggiunta entro 0,5–1 ora dall’assunzione della dose. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il t1/2 è di circa 5 ore, il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) in caso di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva in caso di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam, ad altri derivati della pirrolidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

I dati pre-registrazione e quelli ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), né questi ultimi influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente rilevanti del levetiracetam in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die.

La valutazione dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (di età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina e del valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che il clearance del levetiracetam è del 20% più elevato nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (dose di 500 mg quattro volte al giorno), un agente che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce il clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di tale metabolita rimangono basse.

Metoetrexato

È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono entrambi i medicinali contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri medicinali

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli di ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi

In singoli casi è stato riportato un calo dell’efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale entro un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo

Sono stati riportati raramente casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in seguito all’uso di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-dati di studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o interrompere gradualmente il medicinale. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più frequentemente riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l’interruzione del medicinale o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia.

Ad esempio, sono stati riportati casi di mancata efficacia o peggioramento delle convulsioni in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene del canale del sodio voltaggio-dipendente subunità alfa 8 (SCN8A).

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati raramente casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QT e in pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e la maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sull’apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con potenziali conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può comportare un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-commercializzazione provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. I dati disponibili sullo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero sono limitati. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il medicinale può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa. Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione basale pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza che assumono levetiracetam.

Allattamento

Il levetiracetam passa nel latte materno; pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi legati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nell’eseguire attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari finché non sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'uso orale. Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni uguali.

Crisi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale del medicinale è di 500 mg 2 volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg 2 volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali reazioni avverse. Tale dose può essere aumentata fino a 500 mg 2 volte al giorno dopo 2 settimane. In base al quadro clinico e alla tollerabilità di levetiracetam, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg 2 volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg 2 volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la confezione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento

In caso di necessità di interrompere il trattamento con il medicinale, si raccomanda di effettuare la sospensione gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg 2 volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg 2 volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere aggiustata individualmente in base alla funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzione renale

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere aggiustata individualmente in base alla funzionalità renale.

Per la correzione della dose negli adulti deve essere utilizzata la tabella riportata di seguito.

Per utilizzare la tabella per la correzione della dose, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione plasmatica della creatinina, utilizzando la formula seguente:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina plasmatica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SCT), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

SCT del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico per adulti e adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo superiore a 50 kg

(1) Il primo giorno di trattamento si raccomanda un dosaggio di carico di 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda un’ulteriore dose aggiuntiva di 250–500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearan ce del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzione renale.

Per gli adolescenti e i bambini, la clearance creatininica (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione plasmatica di creatinina (mg/dl), utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks
CC (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
creatinina plasmatica (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile ks = 0,7.

Tabella 2

Schema posologico per bambini e adolescenti con compromissione della funzione renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare levitiracetam in forma di soluzione orale.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levitiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo l’emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva pari a 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di levitiracetam nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatin inflammatorio < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda di ridurre del 50% la dose giornaliera di mantenimento di levitiracetam.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione di levitiracetam più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Per questo gruppo di pazienti si deve utilizzare levitiracetam in forma di soluzione orale. Inoltre, le dosi disponibili in compresse non sono adatte per l'inizio del trattamento nei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per i pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con levitiracetam in forma di soluzione orale.

Monoterapia

L’efficacia e la sicurezza di levitiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

(vedi sopra la sezione «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg»).

Terapia aggiuntiva per bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Si raccomanda di somministrare levitiracetam in forma di soluzione orale ai neonati e ai bambini di età inferiore a 6 anni.

Ai bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale deve essere somministrata per dosi del medicinale fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni, si deve utilizzare la dose efficace più bassa di levitiracetam. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema indicato per gli adulti (vedi sopra la sezione «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg» per tutte le indicazioni).

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Ai neonati deve essere somministrato levitiracetam in forma di soluzione orale.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Ai neonati di età compresa tra 1 mese e ai bambini di età inferiore a 6 anni si deve somministrare levitiracetam in forma di soluzione orale.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio di levitiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza, coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario effettuare lavanda gastrica o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche mediante emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levitiracetam e il 74% del suo metabolita primario).

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono faringite nasale, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile in diverse fasce d'età (adulti e bambini) quando utilizzato per diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (riguardo adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, con indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Infezioni e infestazioni:

molto comune – faringite nasale; raro – infezione.

Sistema emolinfopoietico:

non comune – trombocitopenia, leucopenia; raro – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi.

Sistema immunitario:

raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)1, ipersensibilità (incluso edema angioneurotico e anafilassi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comune – anoressia; non comune – aumento o diminuzione di peso; raro – iponatriemia.

Disturbi psichiatrici:

comune – depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, irrequietezza/irritabilità; non comune – tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione; raro – suicidio, disturbi della personalità, alterazione del pensiero, delirio; molto raro – disturbi ossessivo-compulsivi2.

Sistema nervoso:

molto comune – sonnolenza, cefalea; comune – convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore; non comune – amnesia, disturbo della memoria, atassia/alte­razione della coordinazione, parestesia, disturbi dell'attenzione; raro – ipercinesia, discinesia, coreoatetosi, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna3.

Organo della vista:

non comune – diplopia, offuscamento della vista.

Organo dell'udito e dell'equilibrio:

comune – vertigini.

Cuore:

raro – prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

comune – tosse.

Apparato gastrointestinale:

comune – diarrea, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale; raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare:

non comune – alterazioni degli esami della funzionalità epatica; raro – epatite, insufficienza epatica.

Renali e delle vie urinarie:

raro – danno renale acuto.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

comune – eruzioni cutanee; non comune – eczema, prurito, alopecia; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo:

non comune – mialgia, debolezza muscolare; raro – rabdomiolisi e aumento del livello plasmatico della creatinfosfocinasi3.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:

comune – astenia/affaticamento.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali:

non comune – lesioni.

1Vedi descrizione delle singole reazioni avverse riportate di seguito.

2Durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con DOC o disturbi psichici anamnestici.

3L'incidenza è significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Dati disponibili indicano anche una possibile maggiore suscettibilità della popolazione giapponese alla sindrome neurolettica maligna (SNM).

Descrizione di singole reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con Levebrain, sono state raramente riportate reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS). Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Questo stato è associato a diversi sintomi sistemici, inclusi febbre, eruzioni cutanee, edema facciale, linfadenopatia, alterazioni ematologiche e può essere associato a coinvolgimento di diversi organi, principalmente il fegato. In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità multiorgano, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato.

Nei casi di alopecia, in alcuni casi si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni casi è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia sono generalmente comparsi all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Bambini.

Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, un totale di 190 pazienti ha ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti ha ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Per entrambe le fasce d'età sopra indicate, questi dati sono stati integrati con informazioni provenienti dal periodo post-marketing.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del farmaco, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono stati ottenuti nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo di reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile in diverse fasce d'età e per tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate più frequentemente rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto comune, 11,2%), eccitazione (comune, 3,4%), alterazione dell'umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto comune, 11,7%) e alterazione della coordinazione (comune, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'equivalenza terapeutica rispetto a un controllo attivo, è stato valutato l'effetto di levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levetiracetam non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo riguardo al cambiamento rispetto al basale nell'attenzione e nella memoria secondo la scala Leiter-R e nel punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento del comportamento aggressivo nei pazienti trattati con levetiracetam, valutato in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non è stato osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Consente di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 o 5 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş., Turchia /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.