Levebrain

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEVEBRAIN (LEVEBRAIN)

Skład:

substancja czynna: lewetiracetam;

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg lub 500 mg lub 1000 mg lewetiracetamu;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, povidon K30, skrobia kukurydziana częściowo prażelatynizowana, stearynian magnezu;

warstwa powłokowa:

tabletki powlekane 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lak barwnika indygo (E 132);

tabletki powlekane 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tartrazyna (E 102), żółty FCF (E 110);

tabletki powlekane 1000 mg (Opadry II White 85F18422): alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 250 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką barwy niebieskiej, z ryflowaną linią po jednej stronie;

tabletki 500 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką barwy żółtej, z ryflowaną linią po jednej stronie;

tabletki 1000 mg: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką barwy białej, z ryflowaną linią po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lewetiracetam. Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Aktywna substancja lewetiracetam – pochodna pirrolidony (S-enancjomer alfa-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu), różni się strukturą chemiczną od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania lewetiracetamu nie jest w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że lewetiracetam nie zmienia podstawowych cech komórek nerwowych i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że lewetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych zbiorników. Ponadto częściowo niweluje hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto w badaniach in vitro lewetiracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) lewetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między lewetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego lewetiracetamu.

Lewetiracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność lewetiracetamu potwierdzono zarówno wobec napadów ogniskowych, jak i uogólnionych napadów padaczkowych (objawy padaczkopodobne/reakcja fotoparoksysmalna), co świadczy o szerokim spektrum farmakologicznym profilu lewetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Lewetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy, nie zależy od czasu i cechuje się niską zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Po wielokrotnym stosowaniu lewetiracetamu klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenie lewetiracetamu w osoczu krwi można przewidzieć na podstawie dawki doustnej lewetiracetamu wyrażonej w miligramach na kilogram masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężeń lewetiracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem lewetiracetamu w ślinie a stężeniem w osoczu krwi (stosunek stężeń w ślinie/osoczu krwi wahał się od 1 do 1,7 po podaniu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po podaniu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie

Lewetiracetam szybko wchłania się po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po podaniu lewetiracetamu. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania lewetiracetamu 2 razy dziennie. Cmax zazwyczaj wynosi 31 μg/ml i 43 μg/ml po dawce pojedynczej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg 2 razy dziennie odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozkład

Brak danych dotyczących rozkładu lewetiracetamu w tkankach człowieka. Ani lewetiracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu lewetiracetamu wynosi od 0,5 l/kg do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

Metabolizm lewetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izoenzymy cytochromu P450 wątroby nie uczestniczą w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliz acetylowej grupy amidowej obserwowano w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidonowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidonowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie zaobserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów lewetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro lewetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) ani epoksydohydrolazy. Ponadto lewetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowli hepatocytów człowieka lewetiracetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetiracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środками antykoncepcyjnymi, cyfostanem i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy oczekiwać. Dlatego interakcja lewetiracetamu z innymi substancjami lub odwrotnie jest mało prawdopodobna.

Wydalanie

Okres półwydalenia lewetiracetamu z osocza krwi u dorosłych wynosił 7 ± 1 godzina i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część lewetiracetamu, średnio 95% dawki, wydalała się z moczem (około 93% dawki wydalało się w ciągu 48 godzin). Z kałem wydalało się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie lewetiracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy lewetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie lewetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej dodatkowo do filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetiracetamu koreluje z klirensą kreatyniny.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych okres półwydalenia (t1/2) wzrasta o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z zaburzeniami funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Widoczny całkowity klirens lewetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensą kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się korekcję dawki utrzymującej lewetiracetamu zgodnie z klirensą kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półwydalenia t1/2 wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie 4-godzinnego frakcjonowanego sesju dializy wydalało się 51% lewetiracetamu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Klirens lewetiracetamu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens lewetiracetamu był obniżony o ponad 50% z powodu współistniejących zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 4–12 lat

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (6–12 lat) t1/2 lewetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym doustnym podaniu (20–60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4–12 lat) lewetiracetam szybko się wchłaniał. Cmax osiągane było po 0,5–1 godzinie po podaniu dawki. Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” wzrastały liniowo i zależały od dawki. t1/2 wynosił około 5 godzin, widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w przypadku:

• napadów częściowych z wtórną uogólnieniem lub bez takiego u dorosłych i u młodzieży od 16. roku życia, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję.

Jako terapia uzupełniająca w przypadku:

• napadów częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez takiego u dorosłych i dzieci od 6. roku życia, chorych na epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• napadów uogólnionych pierwotnie (toniczno-klonicznych) u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną epilepsję uogólnioną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetiracetam, inne pochodne pirrolidynu lub inne substancje pomocnicze leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe

Dane przedrejestracyjne oraz dane uzyskane w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych na dorosłych pacjentach wskazują, że lewetiracetam nie wpływa na stężenia w osoczu istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrygina, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetiracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnych interakcji lewetiracetamu u dzieci, jak i u dorosłych przyjmujących do 60 mg/kg/dobę.

Ocena farmakokinetycznej interakcji u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewetiracetamem nie wpływała na stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu karbamazepiny i walproatu stosowanych jednocześnie. Dane wskazują jednak, że klirens lewetiracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenezyd

Probenezyd (w dawce 500 mg 4 razy na dobę) – lek blokujący wydzielanie kanalikowe nerek – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetiracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metotreksat

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetiracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do przedłużonego zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetiracetamu w osoczu krwi należy starannie monitorować u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie.

Leki przeciwhormonalne doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Lewetiracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynilostradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu luteinizującego i progesteronu) nie uległy zmianie.

Lewetiracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Cyklosporyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetiracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki przeczyszczające

W pojedynczych przypadkach donoszono o zmniejszeniu skuteczności lewetiracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetiracetamu i osmotycznego środka przeczyszczającego – makrogolu. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetiracetamu.

Jedzenie i alkohol

Stopień wchłaniania lewetiracetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania jest nieco obniżona po przyjęciu razem z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetiracetamu z alkoholem.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetiracetamu. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetiracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, przy czym czas wystąpienia tego stanu wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi

Opisano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetiracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się wykonanie pełnego obrazu krwi u pacjentów, u których występuje znaczna osłabienie, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetiracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie został poznany. Z uwagi na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji, myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach depresji, myśli i zachowaniach samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie

Lewetiracetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. Podczas stosowania leku należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie konieczności odstawienia leczenia należy zapoznać się z informacjami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, rzadko stosowanie lewetiracetamu może zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia stosowania lewetiracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia się objawów padaczki.

Na przykład, raportowano brak skuteczności lub pogorszenie drgawek u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki α8 potasowego kanału zależnego od potencjału (SCN8A).

Wydłużenie odcinka QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG)

W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT w zapisie EKG. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów równocześnie przyjmujących leki wpływające na odcinek QT oraz u pacjentów z odpowiednimi chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci

Lek w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia. Dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić specjalnych zaleceń. Leczenie lewetiracetamem należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadu drgawek, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża

Duża liczba danych po marketingowych uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących lewetiracetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało lewetiracetam w I trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na monoterapię lewetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lek można stosować w okresie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznano to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki. Zmiany fizjologiczne w okresie ciąży mogą wpływać na stężenie lewetiracetamu. Obserwowano obniżenie stężenia lewetiracetamu we krwi podczas ciąży. Obniżenie to jest największe w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia przed ciążą). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną ciężarnym kobietom stosującym lewetiracetam.

Okres karmienia piersią

Lewetiracetam przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczne jest stosowanie lewetiracetamu w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Lewetiracetam nieznacznie lub średnio wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonego skupienia uwagi, np. prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Lek przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy przyjmować, popijając odpowiednią ilość płynu, niezależnie od posiłków. Dawkę dzienną należy podzielić na dwa równe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 lat) oraz w terapii wspomagającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) oraz nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna leku wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa przepisywana od pierwszego dnia leczenia. Jednakże niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanych. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji lewetiracetamu dawkę dzienną można zwiększyć do maksymalnej dawki 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można modyfikować o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 lat oraz nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią formę leku, dawkę oraz formę opakowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawki w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przerywanie leczenia

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dawkę dzienną lewetiracetamu należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dawkę dzienną lewetiracetamu należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem funkcji nerek.

W celu dostosowania dawki u dorosłych należy skorzystać z poniższej tabeli.

Do dostosowania dawki zgodnie z tabelą należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w osoczu, korzystając ze wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (dla kobiet).

72 × kreatynina osocza (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------×1,73

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała powyżej 50 kg

(1) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej 750 mg.

(2) Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Zalecenie to oparte jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków i dzieci wartość CLCr (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w osoczu (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz'a):

Wzrost (cm) × ks
CLCr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
kreatynina osocza (mg/dl)

U dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek-dziewcząt ks = 0,55, u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Schemat dawkowania dla dzieci i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

(1) W przypadku dawkowania do 250 mg, dawkowania niebędącego wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletów, a także u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek, należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładującej lewetiracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Korekta dawki lewetiracetamu nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego pacjentom z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dobowej dawki utrzymania lewetiracetamu o 50 %.

Populacja pediatryczna

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę dawkowania lewetiracetamu w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Lek w postaci tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia. W tej grupie pacjentów należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek, ani do stosowania dawek do 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpoczynać od lewetiracetamu w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewetiracetamu jako monoterapii u dzieci i nastolatków w wieku do 16 lat nie zostały ustalone. Dane są niedostępne.

Nastolatkowie (w wieku 16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję

(patrz powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”).

Terapia uzupełniająca dla dzieci w wieku od 6 lat i nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Niemowlętom i dzieciom w wieku do 6 lat zaleca się stosowanie lewetiracetamu w postaci roztworu doustnego.

Dzieciom w wieku od 6 lat roztwór doustny należy stosować do dawkowania leku do 250 mg, do dawkowania niebędącego wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletów, a także u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę lewetiracetamu. Dawka początkowa dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg 2 razy na dobę, dawka maksymalna – 750 mg 2 razy na dobę.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie w przypadku wszystkich wskazań przepisuje się według schematu podanego dla dorosłych (patrz powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” dla wszystkich wskazań).

Terapia wspomagająca dla niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego.

Dzieci.

Lek w postaci tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia. Niemowlętom w wieku od 1 miesiąca i dzieciom w wieku do 6 lat należy stosować lewetiracetam w postaci roztworu doustnego.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania lewetiracetamu obserwowano senność, pobudzenie, agresję, osłabienie oddychania, osłabienie świadomości, śpiączkę.

Leczenie

W przypadku ostrzego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy przeprowadzać leczenie objawowe, w tym z wykorzystaniem hemodializy (wydala się do 60 % lewetiracetamu i 74 % pierwotnego metabolitu).

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczliwość i zawroty głowy. Profil bezpieczeństwa levetiracetamu jest zazwyczaj podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) przy zastosowaniu w różnych ustalonych wskazaniach.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono według systemu klasyfikacji narządów i układów z określeniem częstości ich występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Zakażenia i inwazje:

bardzo często – zapalenie nosa i gardła; rzadko – infekcja.

Z układu krwi i chłonnego:

rzadko – trombocytopenia, leukopenia; nieczęsto – neutropenia, pancytopenia, agranulocytoza.

Z układu immunologicznego:

rzadko – reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)1, nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja).

Z zaburzeń odżywiania i przemiany materii:

często – anoreksja; rzadko – przyrost lub spadek masy ciała; nieczęsto – hiponatremia.

Z zaburzeń psychicznych:

często – depresja, wrogość/agresja, lęk, bezsenność, nerwowość/drażliwość; rzadko – próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychiczne, zachowanie nietypowe, halucynacje, gniew, dezorientacja, ataki paniki, niestabilność afektywna/zmiany nastroju, pobudzenie; nieczęsto – samobójstwo, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia, delirium; bardzo rzadko – zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne².

Z układu nerwowego:

bardzo często – senność, ból głowy; często – drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, letarg, drżenie; rzadko – amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja/zaburzenia koordynacji, parestezje, zaburzenia uwagi; nieczęsto – hiperkinezja, dyskinezja, choreoatechoza, zaburzenia chodu, encefalopatia, nasilenie drgawek, złośliwy zespół neuroleptyczny³.

Z narządu wzroku:

rzadko – podwójne widzenie, zamazanie widzenia.

Z narządu słuchu i równowagi:

często – zawroty głowy.

Z układu sercowo-naczyniowego:

rzadko – wydłużenie odcinka QT w EKG.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej:

często – kaszel.

Z układu pokarmowego:

często – biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki.

Z układu wątrobowo-żółciowego:

rzadko – odchylenia wyników badań wątrobowych; nieczęsto – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Z układu nerek i dróg moczowych:

rzadko – ostre uszkodzenie nerek.

Z skóry i tkanki podskórnej:

często – wysypka; rzadko – egzema, świąd, łysienie; nieczęsto – toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – mialgia, osłabienie mięśni; nieczęsto – rabdomioliza i podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej w osoczu krwi³.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

często – osłabienie/zwiększona zmęczliwość.

Z urazów, zatrucia i powikłań procedur:

rzadko – urazy.

1 Zobacz opis poszczególnych efektów ubocznych poniżej.

2 Podczas obserwacji postmarketingowych odnotowano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) u pacjentów z historią OCD lub zaburzeń psychicznych.

3 Częstość występowania jest istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niejapońskiego pochodzenia.

Dostępne dane wskazują również na możliwą skłonność populacji Japonii do złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZSN).

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Reakcje wieloorganowe nadwrażliwości

U pacjentów przyjmujących levetiracetam rzadko zgłaszano wieloorganowe reakcje nadwrażliwości (znane również jako reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)). Objawy kliniczne mogą się pojawić 2–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stan ten wiąże się z różnymi objawami ogólnoustrojowymi, w tym gorączką, wysypką, obrzękiem twarzy, powiększeniem węzłów chłonnych, zaburzeniami hematologicznymi oraz może być związany z uszkodzeniem różnych układów narządów, głównie wątroby. W przypadku podejrzenia wieloorgannych reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu levetiracetamu z topiramatem.

W przypadkach łysienia u niektórych pacjentów obserwowano przywrócenie owłosienia po przerwaniu leczenia levetiracetamem.

W przypadkach pancytopenii u niektórych pacjentów obserwowano zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii zazwyczaj pojawiały się na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po przerwaniu terapii.

Dzieci.

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat ogółem 190 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat ogółem 645 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w ramach badań placebo-kontrolowanych. W obu wymienionych grupach wiekowych dane te uzupełniono danymi dotyczącymi stosowania levetiracetamu w okresie po rejestracji.

Dodatkowo, w ramach badania postmarketingowego bezpieczeństwa leku 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy otrzymywało leczenie. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania levetiracetamu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil efektów ubocznych levetiracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach padaczkowych. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w ramach placebo-kontrolowanych badań klinicznych odpowiadały profilowi bezpieczeństwa levetiracetamu u dorosłych, z wyjątkiem efektów ubocznych związanych z zachowaniem i psychiką, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie nietypowe (często, 5,6%) i letarg (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym u dzieci w celu wykazania nieprzewyższonej skuteczności leku w porównaniu z kontrolą aktywną, oceniano wpływ levetiracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Levetiracetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmian od poziomu wyjściowego uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami behawioralnymi i emocjonalnymi wskazywały na nasilenie u pacjentów leczonych levetiracetamem zachowania agresywnego, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, przy użyciu walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali levetiracetam w ramach długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 3 lub 5 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turcja / WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turcja / 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „WORLD MEDICINE”, Ukraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.