Летеро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕТЕРО (LETERO)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон; оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой с выгравированными надписями «Н» с одной стороны и «5» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол – высоко специфичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме препарата ЛЕТЕРО натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация – время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому ЛЕТЕРО можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет приблизительно 80 % его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активного вещества. Следовательно, системное действие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других не идентифицированных метаболита и 6 % – на неизмененный летрозол.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают то значение равновесной концентрации, которое можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после применения однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек – летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Кроме того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или функцию почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) средние величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. В ходе исследования фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда – Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 %, а t½ – на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидается более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат ЛЕТЕРО следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Противопоказано применение женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препаратов летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например, метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препаратов летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства ЛЕТЕРО таким пациенткам следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно в два раза выше, чем у здорового человека. Эти больные нуждаются в более тщательном наблюдении.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в ходе лечения и после его завершения. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом ЛЕТЕРО необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Препарат ЛЕТЕРО должны принимать только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрывы сухожилий

Сообщалось о редких случаях тендинита и разрыва сухожилий у пациентов, принимавших летрозол. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) в отношении пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемии у пациентов, принимавших летрозол, и у пациентов, принимавших тамоксифен. Кроме того, при применении летрозола отмечалось повышение общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторым из этих пациентов потребовалось применение гиполипидемических препаратов.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов, клиническое значение которого не определено, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, у которых оно отмечалось. Сообщалось о развитии тромбоцитопении у двух пациентов, принимавших летрозол; связь с летрозолом не была установлена.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку таблетки содержат лактозу, лекарственное средство ЛЕТЕРО не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Как свидетельствует опыт применения летрозола у людей (отдельные случаи врожденных пороков: синдактилия малых половых губ, промежуточные наружные половые органы), летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказан к применению в период беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко. Не следует исключать риск для новорожденных/младенцев.

Таким образом, летрозол противопоказан в период грудного вскармливания.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применение адекватных контрацептивных средств.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузальном периоде подавление синтеза эстрогенов приводит к повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. Рекомендуемая доза ЛЕТЕРО составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом ЛЕТЕРО должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания.

При адъювантном лечении также следует рассматривать возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, терапию препаратом ЛЕТЕРО следует прекратить и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяют для лечения детей. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Пациенткам с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные по пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Лекарственное средство ЛЕТЕРО следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу принимать не следует, а следующую дозу нужно принять по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Лекарственное средство не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата летрозол.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у трети пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациенток при адъювантном применении (обе группы получали и летрозол, и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев). Побочные реакции, как правило, были слабо или умеренно выражены и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах клинических исследований упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся состояния со стороны опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз и/или переломы костей, а также состояния со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, при этом сначала перечисляются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых очагах¹.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала.

Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердца. Часто: усиленное сердцебиение¹, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инсульт.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия¹, запор, диарея, боли в животе. Нечасто: стоматит¹, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: повышенное потоотделение. Часто: алопеция, сыпь (включая эритематозную, пятнисто-папулёзную, псориазоподобную и везикулярную сыпь), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях¹, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто: тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром щелчка пальца.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: учащённое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто: утомляемость (включая астению и недомогание). Часто: периферические отёки, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отёк.

Исследования. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: снижение массы тела.

¹ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали с существенно различной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии препаратом летрозолом.

** Существенно больше, чем в группе монотерапии препаратом летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 1, при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней) сообщалось о следующих нежелательных явлениях: стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток в группе плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке фирмы-производителя при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy № 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.