Letero

IНСТРУКЦIЯ для медичного застосування лікарського засобу ЛЕТЕРО (LETERO)

Skład:

substancja czynna: letrozole;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; sodowa sól kroskarbokselulozy (natrium croskarmeloza); stearyna magnezu (magnez stearan); powidon; powłoka: Opadry yellow 03B82401 (hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), polietylenoglikol, talk).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletka ciemnożółta, okrągła, nieco dwuwypukła, z zaokrąglonymi brzegami, powlekana powłoką filmową z wygrawerowanym napisem „H” z jednej strony i „5” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w hormonoterapii. Antagoniści hormonów i związki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letero – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, usunięcie ich pośrednio stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie za pomocą enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) oraz estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć hamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letero hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka leterolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) o 75–78 % i o 78 % odpowiednio. Maksymalne zmniejszenie osiąga się po 48–78 godzinach.

U kobiet w okresie menopauzy z zaawansowanym rakiem piersi, codzienne stosowanie leterolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenia estradiolu, estronu oraz estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w stosunku do poziomu wyjściowego. W przypadku stosowania leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazały się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy zastosowaniu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów, które utrzymuje się przez cały okres leczenia u tych pacjentek.

Letero – wysoko specyficzny inhibitor aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy leczonych leterolem w dawce dobowej 0,1–5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), jak również aktywności reniny. Przeprowadzenie testu stymulacji ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii leterolem w dawce dobowej 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg i 5 mg nie wykazało żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu leterolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały leterol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących ich prekursorami. U pacjentek, które otrzymywały leterol, nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люeinizującego i hormonu folikulotropowego w osoczu krwi, jak również nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letero szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leterolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu leku Letero na czczo i 2 godziny – po podaniu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia leterolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po podaniu z posiłkiem), jednak stopień wchłaniania leterolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie zmienia się. Niewielkie zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego Letero można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie leterolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie leterolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego leterolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Zatem działanie systemowe metabolitów leterolu jest nieznaczne. Letero szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letero w znacznym stopniu ulega metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główny szlak eliminacji. Klarans metaboliczny leterolu wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania leterolu w jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie nieznaczną rolę w ogólnej eliminacji leterolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego leterolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki leterolu) przypadało na udział koniugatów glukuronidowych metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony leterol.

Oczekiwany końcowy okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe leterolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są 1,5–2 razy wyższe niż wartości stężenia równowagowego, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu leterolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe leterolu utrzymuje się podczas leczenia przez długi czas, można stwierdzić, że nie dochodzi do jego akumulacji.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka leterolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po podaniu dawek dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek dobowych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła około 3,8 i 12 razy, zamiast 2,5 i 5 razy odpowiednio, w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznego wydalania. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów. W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka leterolu nie zmieniała się po podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg. Ponadto, w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek – leterol, analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnymi stężeniami leterolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Ponadto dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia linii drugiej przerzutowego raka piersi wykazały brak negatywnego wpływu leterolu na klirens kreatyniny lub funkcję nerek.

W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) średnie wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W trakcie badania farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C według skali Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost AUC o 95 % oraz t½ o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń leterolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Letero należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej konkretnej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów otrzymujących dobowe dawki od 5 mg do 10 mg/dzień nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, choć pacjenci tacy powinni być poddawani starannemu nadzorowi. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie leterolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z rozsianymi postaciami raka piersi. Farmakokinetyka leterolu nie zależy od wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna wczesnego raka piersi inwazyjnego u kobiet w okresie menopauzy, u których stwierdzono receptory hormonalne.
• Rozszerzona terapia adiuwantna wczesnego raka piersi inwazyjnego u kobiet w okresie menopauzy, które wcześniej otrzymywały standardową 5-letnią terapię adiuwantną tamoksyfenem.
• Terapia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie rozszerzonych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenową.
• Terapia neoadiuwantna kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi pozytywnym pod względem receptora hormonalnego i negatywnym pod względem HER-2, u których nie wskazano chemioterapii ani nagłego zabiegu chirurgicznego.

Skuteczność leku Letero nie została potwierdzona u pacjentek z rakiem piersi negatywnym pod względem receptora hormonalnego.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Przeciwwskazane stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale enzymów CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na klirens systemowy letrozolu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu krwi w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brakuje doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania leków zawierających letrozol w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco obniża stężenia letrozolu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenia letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (potężne inhibitory CYP3A4 obejmują: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 – np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego w przypadku wskazania stosowania potężnych inhibitorów CYP3A4 i CYP2A6 zaleca się zachowanie ostrożności.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i ziele św. Jana) może obniżać ekspozycję na letrozol. Dlatego w przypadku wskazania stosowania potężnych induktorów CYP3A4 zaleca się zachowanie ostrożności. Nie znane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leków zawierających letrozol (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg jednorazowo dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugiego rzutu raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie wzrastały, gdy letrozol stosowano bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji nie jest znany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19,
jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których eliminacja zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 nie jest znany.

Badania kliniczne interakcji z cytydyną (niespecyficzny inhibitor CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czuły substrat CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowany jako lek towarzyszący w grupie docelowej leczonej letrozolem) wykazały, że jednoczesne stosowanie leku Letero z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami często przepisywanymi.

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania letrozolu w leczeniu pacjentek z klirensem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku Letero tym pacjentkom należy ocenić potencjalne ryzyko w stosunku do oczekiwanego efektu terapii.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) ekspozycja systemowa oraz czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u zdrowych osób. Pacjenci tacy wymagają bardziej dokładnej obserwacji.

Wpływ na kości

Ponieważ letrozol jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub z historią złamania, albo u tych, które mają podwyższone ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu leczonym letrozolem. W warunkach terapii adjuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, po czym przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Działania niepożądane”).

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letero określić poziomy hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Letero mogą przyjmować wyłącznie kobiety z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zespół bolesnego stanu ścięgien i pęknięcia ścięgien

Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia ścięgien i pęknięć ścięgien u pacjentów stosujących letrozol. Należy rozpocząć dokładne monitorowanie pacjentów oraz podjąć odpowiednie działania (np. unieruchomienie) w przypadku uszkodzenia ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomów cholesterolu w surowicy. Zgłaszano hipercholesterolemię u pacjentów stosujących letrozol oraz u pacjentów stosujących tamoksyfen. Ponadto, podczas stosowania letrozolu zgłaszano wzrost cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) u pacjentów stosujących monoterapię, u których początkowy poziom cholesterolu ogólnego w surowicy był w normie. Niektórzy z tych pacjentów wymagali stosowania leków obniżających poziom lipidów.

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych

Nie obserwowano zależności dawkowej letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentów stosujących letrozol w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Zmniejszenie to miało charakter przejściowy u około połowy pacjentów, u których wystąpiło. Zgłaszano rozwój trombocytopenii u dwóch pacjentów stosujących letrozol; związek z letrozolem nie został ustalony.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu i tamoksyfenu, innych antyestrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one zmniejszać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, lek Letero nie jest zalecany pacjentkom z rzadkimi, dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania letrozolu u ludzi (pojedyncze przypadki wad wrodzonych: zrostu małych warg sromowych, narządów płciowych typu pośredniego) letrozol może powodować wady wrodzone, gdy stosowany jest w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku.

Letrozol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

W związku z tym letrozol jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Letrozol należy stosować wyłącznie kobietom z wyraźnie ustalonym postmenopauzalnym statusem. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, mimo wyraźnego postmenopauzalnego statusu na początku terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Plodność

Działanie farmakologiczne letrozolu polega na obniżeniu produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Z kolei podwyższony poziom FSH stymuluje wzrost folikuli i może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ letrozolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem obserwowano u pacjentów ogólne osłabienie i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka Letero wynosi 2,5 mg raz dziennie. W terapii adjuwantnej i rozszerzonej terapii adjuwantnej leczenie lekiem Letero powinno trwać przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby. U pacjentów z przerzutami leczenie lekiem Letero należy kontynuować aż do stwierdzenia objawów postępu choroby.

W warunkach terapii adjuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen na kolejne 3 lata).

W warunkach terapii neoadjuwantnej leczenie lekiem Letero należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię lekiem Letero i zaplanować zabieg chirurgiczny i/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania letrozolu u dzieci. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z kliremsem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Letero należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka ją pamięta. Jednak jeśli pacjentka pamięta o tym tuż przed przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętej dawki nie należy przyjmować, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dobowej wyższej niż zalecana 2,5 mg wiązało się ze zwiększeniem ekspozycji systemowej w sposób nieproporcjonalny.

Dzieci.

Leku nie stosuje się dzieciom, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów nie były badane w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania leków zawierających letrozol.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Efekty uboczne.

Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszej i drugiej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako rozszerzona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Prawie u jednej trzeciej pacjentek leczonych lekiem zawierającym letrozol w stanach przerzutowych i neoadiuwantnych, u około 75 % pacjentów w terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz u prawie 80 % pacjentów w rozszerzonej terapii adiuwantowej (letrozol i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) obserwowano efekty uboczne. Obserwowane efekty uboczne miały zazwyczaj łagodny lub umiarkowany charakter i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano efekty uboczne takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrealgia, nudności, nadmierne pocenie się i zmęczenie. Do ważnych dodatkowych niepożądanych reakcji, które mogą się rozwijać podczas leczenia letrozolem, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zjawiska cerebrowaskularne i zjawiska tromboemboliczne). Wiele efektów ubocznych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie lub krwawienie pochwy). Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia.

Efekty uboczne wymieniono według częstości występowania, przy czym najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstości występowania różnych reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Rzadko: infekcje układu moczowego.

Dobroczynne, złośliwe i niejednoznaczne nowotwory, w tym torbiele i polipy. Rzadko: ból w ogniskach nowotworowych¹.

Z układu krwi i chłonnego. Rzadko: leukopenia.

Z układu immunologicznego. Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne.

Z układu metabolicznego i odżywiania. Bardzo często: hipercholesterolemia. Często: spadek apetytu, wzrost apetytu.

Z zakresu psychiki. Często: depresja. Rzadko: lęk (w tym pobudzenie), drażliwość.

Z układu nerwowego. Często: ból głowy, zawroty głowy. Rzadko: senność, bezsenność, pogorszenie pamięci, dyzestezja (w tym parestezje, hipestezje), zaburzenia węchu i smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka.

Z narządu wzroku. Rzadko: zaćma, podrażnienie oka, zaciemnienie widzenia.

Z serca. Często: przyspieszone tętno¹, tachykardia, przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego (w tym pojawienie się lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej, dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego).

Z układu naczyniowego. Bardzo często: uderzenia gorąca. Często: nadciśnienie tętnicze. Rzadko: tromboflebita (w tym tromboflebita żył powierzchownych i głębokich). Bardzo rzadko: zakrzepica płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu.

Z układu oddechowego. Rzadko: duszność, kaszel.

Z układu pokarmowego. Często: nudności, wymioty, dyspepsja¹, zaparcia, biegunka, ból brzucha. Rzadko: stomatyt¹, suchość w ustach.

Z układu wątrobowo-pęcherzowego. Rzadko: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka. Częstość nieznana: zapalenie wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: nadmierne pocenie się. Często: łysienie, wysypka (w tym rumień, plamisto-grudkowa, podobna do łuszczycy, pęcherzykowa), suchość skóry. Rzadko: świąd, pokrzywka. Częstość nieznana: toksyczny epidermalny nekrolio, wielopostaciowa rumień, obrzęk naczynioruchowy.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: artrealgia. Często: mięśnioból, ból kości¹, osteoporoza, złamania kości, artretyda. Rzadko: zapalenie ścięgna. Bardzo rzadko: zerwanie ścięgna. Częstość nieznana: zespół „klikania palca”.

Z układu moczowego. Rzadko: częste oddawanie moczu.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Często: krwawienie z pochwy. Rzadko: wydzielina z pochwy lub suchość, ból w gruczołach piersiowych.

Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie (w tym astenia i niedomaganie). Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej. Rzadko: podwyższenie temperatury ciała, suchość błon śluzowych, uczucie pragnienia, obrzęk ogólny.

Badania. Często: przyrost masy ciała. Rzadko: spadek masy ciała.

¹ Tylko w leczeniu przerzutów.

O niektórych niepożądanych reakcjach informowano z istotnie różną częstością w warunkach terapii adiuwantowej.

Tabela 1

Terapia adiuwantowa letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: niepożądane zjawiska, których częstość istotnie różniła się

Tabela 2

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie różniła się

* Statystycznie istotnie mniej niż w grupie monoterapii lekiem letrozol.

** Statystycznie istotnie więcej niż w grupie monoterapii lekiem letrozol.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ze strony serca

W warunkach leczenia adjuwantowego, poza danymi przedstawionymi w tabeli 1, zgłaszano następujące niepożądane zjawiska podczas stosowania letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% vs 1,0%); niewydolność serca (1,1% vs 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs 5,7%); zaburzenia krążenia mózgowego/przejściowy stan niedokrwienia (2,1% vs 1,9%).

W warunkach rozszerzonego leczenia adjuwantowego zgłaszano następujące niepożądane zjawiska przy stosowaniu letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8% vs 0,6%); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4% vs 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% vs 0,7%); zjawisko tromboemboliczne* (0,9% vs 0,3%); udar mózgu/przejściowy stan niedokrwienia* (1,5% vs 0,8%).

Częstość zjawisk oznaczonych * statystycznie istotnie różniła się w dwóch grupach leczonych.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa dotycząca układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia adjuwantowego przedstawiono w tabeli 1.

W warunkach rozszerzonego leczenia adjuwantowego złamania kości lub osteoporoza występowały u statystycznie istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej letrozolem (złamanie kości – 10,4% i osteoporoza – 12,2%), niż u pacjentek w grupie placebo (5,8% i 6,4% odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu do 3 lat dla placebo.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu producenta w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub po 3 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

HETERO LABS LIMITED.

HETERO LABS LIMITED.

Miejsce produkcji.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.