Лерканидипин-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Лерканидипин-Тева (Lercanidipine-Teva)

Состав:

действующее вещество: лерканидипина гидрохлорид, эквивалентный лерканидипину;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг (эквивалентно лерканидипину 9,4 мг) или лерканидипина гидрохлорида 20 мг (эквивалентно лерканидипину 18,8 мг);

вспомогательные вещества:

таблетки 10 мг: повидон; натрия крахмалогликолят (тип А); лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; спирт поливиниловый, частично гидролизованный*; диоксид титана (Е 171)*; макрогол*; тальк*; оксид железа желтый (Е 172)*;

*в составе Opadry II Yellow 85F32553.

таблетки 20 мг: повидон; натрия крахмалогликолят (тип А); лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; спирт поливиниловый, частично гидролизованный*; диоксид титана (Е 171)*; макрогол*; тальк*; оксид железа желтый (Е 172)*; оксид железа красный (Е 172)*.

*в составе Opadry II Pink 85F34564.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые желтые или розовые, покрытые таблетки диаметром 6,5 ± 0,3 мм или 8,5 ± 0,4 мм, с риской с одной стороны, с маркировкой «L» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счёт чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие благодаря высокому коэффициенту мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает негативного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приёме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг один раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) и в активно контролируемых и неконтролируемых длительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с гипертонией.

В большинство исследований включались пациенты с эссенциальной гипертонией лёгкой или умеренной степени тяжести (включая пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), которые получали лерканидипин как монотерапию или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-блокаторами.

Помимо клинических исследований, проведённых для подтверждения терапевтических показаний, дополнительное небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40% из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 20 мг один раз в сутки, и у 56% из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 10 мг два раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал систолическое артериальное давление со среднего исходного значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лерканидипин полностью всасывается после перорального приёма в дозе 10–20 мг, максимальные концентрации в плазме крови 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. и 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в. соответственно регистрируются примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентраций в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови одинаково, максимальная концентрация и показатель AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров по существу одинаков. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом перорально после еды, составляет приблизительно 10%, хотя она снижалась до ⅓ от этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 часа после приёма очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до приёма пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстрое и обширное. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация

Лерканидипин широко метаболизируется изоферментом CYP3A4, неизменённый препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, приблизительно 50% принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека свидетельствуют, что лерканидипин слабо ингибирует CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз превышающих его максимальную концентрацию в плазме крови, достигаемую после приёма дозы 20 мг. Кроме этого, исследования лекарственного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается влияния на биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение

Элиминация происходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие длится 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10 мг, 20 мг и 40 мг максимальные концентрации в плазме крови, которые наблюдались, имели соотношение 1:3:8, а площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов и у пациентов с дисфункцией почек или печени лёгкой или умеренной степени тяжести схожа с таковой, наблюдаемой в общей группе пациентов. У пациентов с тяжёлой степенью дисфункции почек или у пациентов, находящихся на диализе, концентрации лекарственного средства были выше (приблизительно на 70%). У пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется в основном в печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту препарата.
• Обструкция оттока из левого желудочка.
• Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
• Нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, применяемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и элиминацию лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение максимальной концентрации эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин

При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то время как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27%. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к трехкратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрутового сока с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать лерканидипин одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Не рекомендовано одновременное применение

Индукторы CYP3A4

Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендован более частый контроль уровня АД.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолам

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (tmax увеличивался с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина с метопрололом – β-блокатором, который преимущественно выводится через печень, не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к снижению биодоступности лерканидипина на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванным β-блокаторами, поэтому он может возникать при применении с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно применять с β-адреноблокаторами, однако может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax дигоксина в среднем на 33%, тогда как показатель AUC и почечный клиренс существенно не изменялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначены дигоксин, следует тщательно контролировать на предмет признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее ± с.в.) не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, однако следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз из-за возможного увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56%, а также его активного метаболита β-гидроксикислоты – на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин – вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление

Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как α-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Особенности применения.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца

Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения функции желудочка, препарат следует назначать с осторожностью при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца

Высказывались предположения, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя Лерканидипин-Тева является препаратом длительного действия, тем не менее, у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться отдельные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связано с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм этого явления неизвестен, данный эффект, как правило, исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь должна быть учтена с целью избежания ситуаций, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что приведет к ненужной госпитализации и эмпирическому назначению антибиотиков.

Лактоза

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный лекарственный препарат.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, однако он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективные методы контрацепции.

Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин в период кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные о обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность оплодотворения, у пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. В случае повторного неудачного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений этому, следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительное. Однако необходимо учитывать возможность возникновения головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки не менее чем за 15 минут до приёма пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения.

Пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть рекомендовано добавление лекарственного средства Лерканидипин-Тева к схемам лечения с β-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлоротиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза–эффект» имеет плато в диапазоне доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных эффектов может возрасти.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, лерканидипин можно применять у пациентов пожилого возраста без специальной коррекции дозы, однако начинать лечение у пожилых пациентов следует под наблюдением.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Лечение лерканидипином у пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг, как правило, хорошо переносится этими подгруппами пациентов, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжёлой дисфункцией печени или тяжёлой дисфункцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Способ применения.

Перед применением препарата необходимо учитывать, что:

• препарат рекомендуется принимать утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;
• данный лекарственный препарат нельзя принимать вместе с грейпфрутовым соком.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет не изучались, данные по применению у детей отсутствуют.

Передозировка.

В период после регистрации препарата сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, включая попытку суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами при передозировке лерканидипина следует ожидать чрезмерной периферической вазодилатации и выраженной артериальной гипотензии, а также рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может привести к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее распространённые побочные реакции, связанные с передозировкой, — это гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение. При тяжёлой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая постоянный мониторинг сердечной и дыхательной функций, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и диуреза. В связи с продолжительным фармакологическим действием лерканидипина при передозировке необходим наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов не менее 24 часов. В связи с высокой степенью связывания лерканидипина с белками диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемым умеренным или тяжёлым отравлением должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Согласно данным клинических исследований и после регистрации применения препарата, наиболее часто возникающими побочными реакциями являются периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и после регистрации применения препарата в странах мира, и для которых была установлена причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе реакции указаны в порядке уменьшения их тяжести в соответствии с частотой возникновения.

1Побочные реакции из спонтанных сообщений во время пострегистрационного применения в странах мира.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки наблюдались в 0,9 % случаев при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и в 0,83 % — при приеме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей популяции исследования, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прецордиальной боли или стенокардии; в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиваться частота, продолжительность или тяжесть приступов, отмечались изолированные случаи инфаркта миокарда.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Балканфарма-Дупница АТ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Самоковское шоссе, 3, Дупница, 2600, Болгария.