Lercanidipina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Lercanidipina Teva (Lercanidipine-Teva)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di lercanidipina, equivalente a lercanidipina;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di lercanidipina 10 mg (equivalente a lercanidipina 9,4 mg) oppure cloridrato di lercanidipina 20 mg (equivalente a lercanidipina 18,8 mg);

Eccipienti:

compresse da 10 mg: povidone; sodio starch glicolato (tipo A); lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; alcool polivinilico parzialmente idrolizzato*; biossido di titanio (E 171)*; macrogol*; talco*; ossido di ferro giallo (E 172)*;

*contenuto in Opadry II Yellow 85F32553.

compresse da 20 mg: povidone; sodio starch glicolato (tipo A); lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; alcool polivinilico parzialmente idrolizzato*; biossido di titanio (E 171)*; macrogol*; talco*; ossido di ferro giallo (E 172)*; ossido di ferro rosso (E 172)*.

*contenuto in Opadry II Pink 85F34564.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, gialle o rosa, rivestite, di diametro 6,5 ± 0,3 mm oppure 8,5 ± 0,4 mm, con un solco su un lato e impressa la lettera «L» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente vascolare. Derivati delle diidropiridine. Codice ATC C08CA13.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridini. Inibisce il flusso transmembrana del calcio all'interno dei cardiomiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva della lercanidipina è dovuto al diretto effetto rilassante sui muscoli lisci vascolari, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica totale. Nonostante il breve emivita plasmatica, la lercanidipina esercita un effetto antipertensivo prolungato grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione lipidica. Grazie all'elevata selettività vascolare, il farmaco non esercita effetti inotropi negativi. L'ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa si verifica raramente a causa dello sviluppo graduale della vasodilatazione dopo somministrazione di lercanidipina.

Come per altri 1,4-diidropiridini asimmetrici, l'attività antipertensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile al suo enantiomero S.

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'uso di lercanidipina alla dose di 10-20 mg una volta al giorno sono state studiate in uno studio clinico doppio cieco controllato con placebo (in cui 1200 pazienti hanno ricevuto lercanidipina e 603 pazienti hanno ricevuto placebo) e in studi clinici controllati con trattamento attivo e non controllati a lungo termine, con un totale di 3676 pazienti ipertesi.

La maggior parte degli studi ha coinvolto pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato (inclusi pazienti anziani e pazienti con diabete mellito), trattati con lercanidipina come monoterapia o in associazione con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), diuretici o beta-bloccanti.

Oltre agli studi clinici condotti per confermare le indicazioni terapeutiche, un ulteriore piccolo studio non controllato ma randomizzato, condotto su pazienti con ipertensione arteriosa grave (pressione arteriosa diastolica media ± deviazione standard di 114,5 ± 3,7 mmHg), ha dimostrato una normalizzazione della pressione arteriosa nel 40% dei 25 pazienti trattati con lercanidipina 20 mg una volta al giorno e nel 56% dei 25 pazienti trattati con lercanidipina 10 mg due volte al giorno. In uno studio doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su pazienti con ipertensione sistolica isolata, la lercanidipina ha ridotto efficacemente la pressione arteriosa sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.

Studi clinici nella popolazione pediatrica non sono stati condotti.

Farmacocinetica

Assorbimento

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale alla dose di 10-20 mg; le concentrazioni massime nel plasma di 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d. e 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d. vengono raggiunte rispettivamente dopo circa 1,5-3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo simile di concentrazione plasmatica: il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è lo stesso, la concentrazione massima e l'area sotto la curva (AUC) sono mediamente 1,2 volte superiori per l'enantiomero S, mentre l'emivita dei due enantiomeri è sostanzialmente identica. Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri in vivo.

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale dopo un pasto, è di circa il 10%, ma si riduce a circa un terzo di questo valore se il farmaco viene assunto a digiuno da volontari sani. Se il farmaco viene assunto entro 2 ore da un pasto molto ricco di grassi, la sua biodisponibilità aumenta di 4 volte. Pertanto, la lercanidipina deve essere assunta prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa. Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché i livelli proteici nel plasma sono ridotti nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica, la frazione libera del farmaco può aumentare.

Biotrasformazione

La lercanidipina viene ampiamente metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4; il farmaco non modificato non viene rilevato nell'urina né nelle feci. Viene trasformato principalmente in metaboliti inattivi, con circa il 50% della dose assunta eliminato con le urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani indicano che la lercanidipina inibisce debolmente CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni rispettivamente 160 e 40 volte superiori alla sua concentrazione massima nel plasma raggiunta dopo una dose da 20 mg. Inoltre, studi sull'interazione farmacologica nell'uomo hanno dimostrato che la lercanidipina non altera i livelli plasmatici di midazolam, substrato tipico di CYP3A4, né quelli di metoprololo, substrato tipico di CYP2D6. Pertanto, con l'uso terapeutico della lercanidipina non si prevedono interazioni dovute all'inibizione del metabolismo di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente tramite biotrasformazione. L'emivita terminale media è di 8-10 ore, mentre l'effetto terapeutico dura 24 ore grazie all'elevato grado di legame della lercanidipina ai lipidi delle membrane cellulari. Con l'uso ripetuto, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica della lercanidipina non è direttamente proporzionale alla dose assunta (farmacocinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10 mg, 20 mg e 40 mg, le concentrazioni massime nel plasma osservate presentano un rapporto di 1:3:8, mentre le aree sotto la curva concentrazione-tempo hanno un rapporto di 1:4:18, indicando un progressivo saturazione del metabolismo al primo passaggio. Di conseguenza, la biodisponibilità della lercanidipina aumenta all'aumentare della dose.

Informazioni aggiuntive per specifici gruppi di pazienti

È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale o epatica di grado lieve o moderato è simile a quella osservata nella popolazione generale. Nei pazienti con grave disfunzione renale o in dialisi, le concentrazioni del farmaco sono risultate più elevate (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lercanidipino o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ostacolo all'efflusso del ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
• Angina instabile o recente infarto miocardico (negli ultimi 1 mese).
• Grave insufficienza epatica.
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi.
• Associazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, ciclosporina, pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione concomitante controindicata

Inibitori del CYP3A4

Il lercanidipino è metabolizzato dall'enzima CYP3A4; pertanto, inibitori ed induttori di questo enzima, se assunti contemporaneamente al lercanidipino, possono influenzare il suo metabolismo e la sua eliminazione. Studi sull'interazione tra lercanidipino e il chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, hanno dimostrato un aumento significativo della concentrazione plasmatica del lercanidipino (incremento 15 volte dell’AUC e 8 volte della concentrazione massima dell’eutimero S-lercanidipino).

È necessario evitare l’associazione concomitante di lercanidipino con inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

L’associazione concomitante di lercanidipino e ciclosporina aumenta i livelli plasmatici di entrambe le sostanze. Uno studio condotto su volontari sani giovani ha mostrato che l’assunzione di ciclosporina 3 ore dopo il lercanidipino non modificava i livelli plasmatici di quest’ultimo, mentre l’AUC della ciclosporina aumentava del 27%. Tuttavia, l’associazione concomitante di lercanidipino e ciclosporina determina un incremento triplo dei livelli plasmatici di lercanidipino e un aumento dell’AUC della ciclosporina del 21%.

L’associazione di ciclosporina e lercanidipino non deve essere effettuata.

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altri derivati delle diidropiridine, il metabolismo del lercanidipino è rallentato dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica del lercanidipino e potenziamento dell’effetto ipotensivo. Non si devono assumere contemporaneamente lercanidipino e pompelmo o succo di pompelmo.

Associazione concomitante non raccomandata

Induttori del CYP3A4

È necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di lercanidipino con induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina, poiché potrebbe verificarsi una riduzione dell’effetto antipertensivo del lercanidipino. In questi casi si raccomanda un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.

Alcol

È opportuno evitare l’assunzione di alcol poiché potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose

Substrati del CYP3A4

È necessario prestare cautela nell’assunzione concomitante di lercanidipino con altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo e farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone, chinidina e sotalolo.

Midazolam

Nell’assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipino e midazolam in volontari anziani, l’assorbimento del lercanidipino aumentava (circa del 40%) e la velocità di assorbimento diminuiva (tmax prolungato da 1,75 a 3 ore). La concentrazione di midazolam non variava.

Metoprololo

L’associazione concomitante di lercanidipino e metoprololo – un beta-bloccante eliminato principalmente attraverso il fegato – non modifica la biodisponibilità del metoprololo, ma determina una riduzione della biodisponibilità del lercanidipino del 50%. Questo effetto è probabilmente dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Pertanto, il lercanidipino può essere utilizzato in associazione con beta-bloccanti, ma potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Digossina

Nell’assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipino a pazienti in trattamento cronico con beta-metildigossina, non sono state riscontrate evidenze di interazione farmacocinetica. Tuttavia, si è osservato un aumento della Cmax della digossina in media del 33%, mentre l’AUC e il clearance renale non sono significativamente modificati. I pazienti ai quali viene somministrata digossina in associazione con lercanidipino devono essere attentamente monitorati per segni di intossicazione da digossina.

Associazione concomitante con altri medicinali

Fluoxetina

Uno studio sull’interazione concomitante con fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e CYP3A4) in volontari di età media di 65 ± 7 anni (media ± s.d.) non ha evidenziato modifiche clinicamente significative nella farmacocinetica del lercanidipino.

Cimetidina

L’assunzione concomitante di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non provoca variazioni significative della concentrazione plasmatica di lercanidipino, ma si raccomanda cautela con dosi più elevate, poiché potrebbero aumentare la biodisponibilità e l’effetto antipertensivo del lercanidipino.

Simvastatina

Quando 20 mg di lercanidipino sono stati somministrati contemporaneamente a 40 mg di simvastatina, l’AUC del lercanidipino non è significativamente variato, mentre l’AUC della simvastatina è aumentato del 56% e quello del suo metabolita attivo acido β-idrossiacido del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Non si prevede interazione tra questi farmaci se il lercanidipino viene assunto al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per quest’ultima.

Diuretici e inibitori dell’ACE

Il lercanidipino può essere assunto contemporaneamente a diuretici e inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti i farmaci antipertensivi, l’effetto ipotensivo del lercanidipino può essere potenziato dall’assunzione concomitante di altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come gli alfa-bloccanti per il trattamento sintomatico delle patologie della vescica urinaria, gli antidepressivi triciclici e i neurolettici.

Viceversa, può verificarsi una riduzione dell’effetto ipotensivo con l’assunzione concomitante di corticosteroidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sindrome da bradicardia sinusale

Lercanidipina Teva deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da sindrome da bradicardia sinusale (in assenza di stimolatore cardiaco impiantato).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Sebbene studi emodinamicamente controllati non abbiano evidenziato un peggioramento della funzione ventricolare, il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Malattia coronarica

È stato ipotizzato che alcune diidropiridine a breve durata d'azione possano essere associate a un aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica. Sebbene Lercanidipina Teva sia un farmaco a lunga durata d'azione, esso deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Raramente, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, nei pazienti con angina preesistente, si può osservare un aumento della frequenza, durata o gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto miocardico.

Dialisi peritoneale

L'uso di lercanidipina è associato allo sviluppo di torbidità dell'essudato peritoneale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Questa torbidità è dovuta all'aumento della concentrazione di trigliceridi nell'essudato peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, tale effetto tende a scomparire rapidamente dopo l'interruzione della lercanidipina. Tale associazione deve essere tenuta in considerazione per evitare casi in cui la torbidità dell'essudato peritoneale possa essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ospedalizzazione ingiustificata e somministrazione empirica di antibiotici.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza da lattasi totale o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compresso, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Non esiste esperienza clinica sull'uso di lercanidipina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma tali effetti sono stati osservati con l'uso di altre diidropiridine. Non è raccomandato l'uso di lercanidipina durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace.

Non è noto con certezza se lercanidipina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Pertanto, non può essere escluso un rischio per il neonato. Lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della lercanidipina sulla fertilità. Sono disponibili dati su alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero influire sulla capacità fecondante, in pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. In caso di ripetuti insuccessi nella fecondazione in vitro e in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare l'uso di bloccanti dei canali del calcio come possibile causa.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

L'effetto di lercanidipina sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri, debolezza, affaticamento eccessivo, raramente sonnolenza.

Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata è di 10 mg per via orale una volta al giorno, almeno 15 minuti prima del pasto. In base alla risposta individuale del paziente al trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg.

La titolazione della dose deve essere graduale, poiché l'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 2 settimane di terapia.

Nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia con farmaci antiipertensivi, può essere aggiunto il medicinale Lercanidipina Teva alle terapie in corso con β-bloccanti (atenololo), diuretici (idroclorotiazide) o inibitori dell’ACE (captopril o enalapril).

Poiché la curva dose-risposta presenta un plateau nell’intervallo di dosi compreso tra 20 e 30 mg, è improbabile che l’efficacia del medicinale aumenti con dosi superiori, mentre il rischio di effetti indesiderati può aumentare.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici e clinici, la lercanidipina può essere utilizzata nei pazienti anziani senza necessità di particolare aggiustamento della dose; tuttavia, l’inizio del trattamento nei pazienti anziani deve avvenire sotto supervisione medica.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato, il trattamento con lercanidipina deve essere iniziato sotto supervisione. La dose raccomandata abituale di 10 mg è generalmente ben tollerata da questi gruppi di pazienti; tuttavia, l’aumento della dose a 20 mg richiede cautela.

Nei pazienti con insufficienza epatica può verificarsi un aumento dell’effetto antiipertensivo del farmaco, che richiede un aggiustamento della dose.

L’uso di lercanidipina è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica o grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi i pazienti in emodialisi.

Modo di somministrazione

Prima dell’uso del medicinale è necessario tenere presente quanto segue:

• il medicinale deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione;
• questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate; non esistono dati sull’uso nei bambini.

Sovradosaggio

Durante il periodo di utilizzo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (da 30-40 mg fino a 800 mg, incluso un tentativo di suicidio).

Sintomi. Per analogia con altri derivati delle diidropiridine, in caso di sovradosaggio da lercanidipina ci si deve attendere un’eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione arteriosa e tachicardia riflessa. Tuttavia, con dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia ed effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono ipotensione, capogiri, cefalea e palpitazioni.

Trattamento. In caso di grave ipotensione arteriosa, è necessario adottare misure di supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume circolante e della diuresi. Data la prolungata azione farmacologica della lercanidipina, in caso di sovradosaggio è necessario un monitoraggio dello stato cardiovascolare del paziente per almeno 24 ore. A causa dell’elevato legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche, la dialisi potrebbe non essere efficace. I pazienti con intossicazione moderata o grave prevista devono essere tenuti sotto stretta osservazione in un’unità di terapia intensiva.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati degli studi clinici e dell'uso post-commercializzazione, le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono edemi periferici, cefalea, vampate di calore, tachicardia e palpitazioni.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del medicinale in tutto il mondo, per le quali è stato stabilito un rapporto di causalità plausibile con l'assunzione del medicinale. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione MedDRA e alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, le reazioni sono elencate in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza di insorgenza.

1Reazioni avverse segnalate spontaneamente durante l’uso post-registrazione in diversi paesi del mondo.

La lercanidipina non ha effetti negativi sui livelli di glucosio nel sangue né sui livelli di lipidi nel siero ematico.

Negli studi clinici controllati con placebo, gli edemi periferici si sono verificati nel 0,9% dei pazienti trattati con lercanidipina alla dose di 10-20 mg e nello 0,83% dei pazienti trattati con placebo. Tale frequenza ha raggiunto il 2% nella popolazione generale dello studio, inclusi i trial clinici a lungo termine.

L’uso di alcuni diidropiridinici può talvolta causare dolore precordiale o angina; in rari casi, nei pazienti con angina pectoris, può aumentare la frequenza, la durata o la gravità degli attacchi; sono stati segnalati casi isolati di infarto del miocardio.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2 o 4 blister per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Balkanpharma-Dupnitsa AT.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Samokovsko Shose 3, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.