Лемтрада

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕМТРАДА (LEMTRADA®)

Состав:

действующее вещество: алемтузумаб;

1,2 мл концентрата содержит алемтузумаба 12 мг;

1 флакон содержит 12 мг алемтузумаба;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат (E 339); динатрия эдетат дигидрат; калия хлорид (E 508); калия дигидрофосфат (E 340); полисорбат 80 (E 433); натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный концентрат от бесцветного до слегка желтого цвета, рН 7,0–7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Избирательные иммунодепрессанты. Алемтузумаб. Код АТХ L04A A34.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Алемтузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, полученное с использованием технологии рекомбинантной ДНК и нацеленное на гликопротеин CD52, расположенный на поверхности клеток и имеющий молекулярную массу 21–28 кД. Алемтузумаб является антителом класса IgG1 каппа с человеческими вариабельными каркасными и константными участками и участками, определяющими комплементарность, полученными от мышиного моноклонального антитела (продуцируемого в организме крысы). Приблизительная молекулярная масса антитела составляет 150 кД.

Алемтузумаб связывается с антигеном CD52 клеточной поверхности, который в высоких концентрациях присутствует на Т-лимфоцитах (CD3+) и В-лимфоцитах (CD19+) и в более низких концентрациях — на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. CD52 присутствует в незначительных концентрациях или отсутствует полностью на нейтрофилах, плазматических клетках и стволовых клетках костного мозга. Действие алемтузумаба реализуется посредством антителозависимого цитолиза клеток и комплемент-опосредованного лизиса после связывания с Т- и В-лимфоцитами на поверхности клеток.

Механизм, за счёт которого препарат Лемтрада обеспечивает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе (РС), в настоящее время точно не установлен. Однако исследования указывают на наличие иммуномодулирующих эффектов за счёт элиминации и репопуляции лимфоцитов, в том числе:

• изменения в количестве, соотношении и свойствах некоторых субпопуляций лимфоцитов после применения препарата;
• увеличение количества регуляторных субпопуляций Т-клеток;
• увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти;
• транзиторное влияние на компоненты врождённого иммунитета (то есть на нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-клеток под действием препарата Лемтрада и их последующая репопуляция могут уменьшать потенциал для рецидива заболевания, что в конечном итоге замедляет прогрессирование болезни.

Фармакодинамические эффекты. Препарат Лемтрада снижает уровни циркулирующих Т- и В-лимфоцитов после каждого курса лечения, при этом наименьшие уровни этих клеток отмечаются через 1 месяц после курса лечения (что соответствовало самой ранней временной точке при оценке после лечения в исследованиях III фазы). Со временем происходит репопуляция лимфоцитов, при этом восстановление уровней В-клеток, как правило, происходит в пределах 6 месяцев. Уровни CD3+ и CD4+ лимфоцитов увеличиваются медленнее, но, как правило, не возвращаются к исходным уровням в течение 12 месяцев после лечения. Примерно у 40 % пациентов общее содержание лимфоцитов достигало нижней границы нормы (НГН) через 6 месяцев после каждого курса лечения, и примерно у 80 % пациентов общее содержание лимфоцитов достигало НГН через 12 месяцев после каждого курса лечения.

Нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры подвергаются лишь транзиторным изменениям под действием препарата Лемтрада.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность алемтузумаба при РС оценивались в 3 рандомизированных, слепых для оценщика, клинических исследованиях с использованием активного препарата сравнения и в 1 неконтролируемом, слепом для оценщика, расширенном исследовании с участием пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

В таблице 1 представлена информация о дизайне исследований / демографических данных пациентов (исследования 1, 2, 3 и 4).

Таблица 1

* Определялись как пациенты, у которых наблюдался по меньшей мере 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамером ацетатом после получения такой терапии в течение не менее 6 месяцев.

‡ Первичная конечная точка исследования оценивалась через 3 года. Дополнительное наблюдение предоставило данные за период с медианой продолжительности 4,8 года (с максимальным сроком наблюдения 6,7 года).

В таблице 2 показаны результаты, полученные в исследованиях 1 и 2.

Таблица 2

1 Составляющими первичной конечной точки были ОПП и ППИ. Исследование считалось успешным, если достигалась хотя бы одна из этих двух составляющих первичной конечной точки.

2 ППИ определялось как увеличение показателей хотя бы по одному пункту Расширенной шкалы степени инвалидизации (EDSS) на ≥ 1,0 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS (для пациентов с исходными значениями оценки по шкале EDSS на уровне 0 учитывалось увеличение на 1,5 балла), которое сохранялось в течение 6 месяцев.

3 Оценивалось с использованием смешанной модели для повторных измерений.

Рис. Время до подтверждённого ухудшения инвалидизации (в течение периода до 6 месяцев) в исследовании 2

Тяжесть рецидива

В исследовании влияния лечения на частоту рецидивов дополнительные анализы, проведённые в рамках исследования 1 (CAMMS323), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжёлые рецидивы (снижение на 61 %, p = 0,0056), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 58 %, p < 0,0001), по сравнению с группой применения IFNB-1a.

Дополнительные анализы, проведённые в рамках исследования 2 (CAMMS32400507), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжёлые рецидивы (снижение на 48 %, p = 0,0121), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов (снижение на 56 %, p < 0,0001) или госпитализации (снижение на 55 %, p = 0,0045), по сравнению с группой применения IFNB-1a.

Подтверждённое уменьшение степени инвалидизации (ПУИ)

Время до наступления ПУИ определялось как уменьшение показателей хотя бы по одному пункту шкалы EDSS на ≥ 2 балла по сравнению с исходными значениями оценки по шкале EDSS, которое сохранялось в течение по меньшей мере 6 месяцев. ПУИ является показателем стойкого уменьшения степени инвалидизации. В исследовании 2 ПУИ достигли 29 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, тогда как в группе применения подкожного IFNB-1a этой конечной точки достигли лишь 13 % пациентов. Эта разница была статистически значимой (р = 0,0002).

В исследовании 3 (исследование II фазы CAMMS223) оценивали безопасность и эффективность препарата Лемтрада у пациентов с РРРС в течение 3 лет. На момент включения в исследование у пациентов показатель по шкале EDSS составлял 0–3,0 балла, были по меньшей мере 2 клинических эпизода РС в предыдущие 2 года и ≥ 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. Пациенты ранее не получали никакой терапии по поводу РС. Пациенты получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут (N = 108) или 24 мг/сут (N = 108), который вводился один раз в сутки в течение 5 дней в месяце 0 и в течение 3 дней в месяце 12, или подкожные инъекции IFNB-1a в дозе 44 мкг (N = 107), которые вводились три раза в неделю в течение 3 лет. 46 пациентов получили третий курс лечения препаратом Лемтрада в дозе 12 мг/сут или 24 мг/сут в течение 3 дней в месяце 24.

Через 3 года лечения препаратом Лемтрада наблюдалось снижение риска ППИ, которое сохранялось в течение 6 месяцев, на 76 % (отношение рисков 0,24 [95 % ДИ: 0,110, 0,545], p < 0,0006) и снижение ЧРР на 67 % (отношение частоты 0,33 [95 % ДИ: 0,196, 0,552], p < 0,0001) по сравнению с соответствующими показателями при применении подкожных инъекций IFNB-1a. Применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сут приводило к статистически значимо более низким показателям по шкале EDSS (улучшение по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 лет наблюдения по сравнению с IFNB-1a (p < 0,0001).

В подгруппе пациентов с РРРС с 2 или более рецидивами в течение предыдущего года и по меньшей мере 1 очагом поражения, накапливающим гадолиний в Т1-взвешенном режиме, на исходном уровне годовая частота рецидивов составляла 0,26 (95 % ДИ: 0,20, 0,34) в группе лечения препаратом Лемтрада (n = 205) и 0,51 (95 % ДИ: 0,40, 0,64) в группе лечения IFNB-1a (n = 102) (p < 0,0001). Этот анализ включал данные только исследований III фазы (CAMMS324 и CAMMS323) из-за различий в алгоритмах считывания данных МРТ между исследованиями II фазы и исследованиями III фазы. Эти результаты были получены в анализе post hoc и должны интерпретироваться с осторожностью.

Долгосрочные данные об эффективности

Исследование 4 было исследованием III фазы, многоцентровым, открытым, слепым для оценщика, расширенным по оценке эффективности и безопасности, которое включало пациентов с РРРС, участвовавших в исследованиях 1, 2 или 3 (ранее проведённые исследования II и III фазы), с целью определения долгосрочной эффективности и безопасности применения препарата Лемтрада. Это исследование обеспечило получение данных об эффективности и безопасности применения препарата в течение периода, медиана продолжительности которого составляла 6 лет, начиная с момента включения в исследования 1 и 2. Пациенты в этом расширенном исследовании (исследование 4) могли при необходимости получать дополнительный(-е) курс(-ы) лечения препаратом Лемтрада при условии документально подтверждённого обострения активности заболевания, определяемого как возникновение ≥ 1 рецидива РС и/или появления ≥ 2 новых или увеличения ≥ 2 существующих очагов поражения в головном или спинном мозге по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Дополнительный(-е) курс(-ы) лечения препаратом Лемтрада назначался(-лись) в дозе 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг) не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса лечения.

91,8 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в исследованиях 1 и 2, были включены в исследование 4. 82,7 % этих пациентов завершили исследование. Примерно половина (51,2 %) пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 или 2 и включённых в исследование 4, получили только эти начальные 2 курса лечения препаратом Лемтрада и не получали никаких других препаратов хрономодифицирующей терапии в течение 6 лет наблюдения.

46,6 % пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сут в исследованиях 1 или 2, получили дополнительные курсы в связи с документально подтверждёнными признаками активации течения РС (возникновение рецидива и/или изменения на МРТ) и по решению лечащего врача о назначении повторного курса лечения. Ни одна из характеристик на начало исследования не позволяла идентифицировать пациентов, которые позже получали один или более дополнительных курсов лечения.

В течение 6 лет после начального лечения препаратом Лемтрада пациенты, за которыми продолжалось наблюдение, демонстрировали одинаковые частоты рецидивов РС, образование очагов поражения в головном мозге по данным МРТ и потери ткани головного мозга, что согласуется с эффектами лечения препаратом Лемтрада во время исследований 1 и 2, а также преимущественно стабильные или лучшие показатели степени инвалидизации. С учётом периода наблюдения в исследовании 4, пациенты, первоначально получавшие препарат Лемтрада в исследованиях 1 и 2, имели соответственно ЧРР 0,17 и 0,23, ППИ было отмечено у 22,3 % и 29,7 %, а ПУИ достигли 32,7 % и 42,5 %. Каждый год в рамках исследования 4 пациенты из обоих основных исследований продолжали демонстрировать низкий риск образования новых очагов поражения на T2-взвешенных изображениях (от 27,4 % до 33,2 %) или очагов поражения, накапливающих гадолиний (от 9,4 % до 13,5 %), и медиана годового изменения паренхиматозной доли головного мозга в процентах находилась в диапазоне от 0,19 % до −0,09 %.

У пациентов, получивших один или два дополнительных курса лечения препаратом Лемтрада, было отмечено улучшение по частоте рецидивов, активности заболевания по данным МРТ и среднего количества баллов по показателю степени инвалидизации после первого или второго повторного курса лечения препаратом Лемтрада (курсы 3 и 4) по сравнению с результатами в предыдущем году. У этих пациентов ЧРР снизилась с 0,79 в году, предшествовавшем курсу 3, до 0,18 в году после этого курса, а среднее количество баллов по результатам оценки по шкале EDSS — с 2,89 до 2,69. Процент пациентов с образованием новых или увеличением уже существующих очагов поражения на T2-взвешенных изображениях снизился с 50,8 % в году, предшествовавшем курсу 3, до 35,9 % в году после этого курса, а для очагов поражения, накапливающих гадолиний, это снижение было с 32,2 % до 11,9 %. Подобные улучшения по ЧРР, среднего количества баллов по результатам оценки по шкале EDSS, а также очагов поражения на T2-взвешенных изображениях и очагов поражения, накапливающих гадолиний, наблюдались и после курса 4 по сравнению с предыдущим годом. Эти улучшения сохранялись и далее, однако нельзя сделать чётких выводов относительно долгосрочной эффективности лечения (например, через 3 и 4 года после дополнительных курсов лечения), поскольку многие пациенты завершили своё участие в исследовании до достижения этих временных точек.

Польза и риски 5 и более курсов лечения в настоящее время не установлены.

Иммуногенность

Как и другие белковые лекарственные средства, этот препарат является потенциально иммуногенным. Существующие данные указывают на наличие определённого процента пациентов, у которых были получены положительные результаты анализов на антитела к алемтузумабу при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим подтверждением с помощью метода конкурентного связывания. Образцы, для которых были получены положительные результаты, дополнительно оценивались на наличие ингибирования in vitro с помощью метода проточной цитометрии. В клинических исследованиях РС у пациентов брали образцы сыворотки крови через 1, 3 и 12 месяцев после каждого курса лечения с целью определения наличия антител к алемтузумабу. Приблизительно у 85 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, во время исследования были получены положительные результаты по наличию антител к алемтузумабу, при этом у ≥ 90 % из этих пациентов также были получены положительные результаты анализа на наличие антител, которые ингибировали связывание алемтузумабу in vitro. У пациентов, у которых вырабатывались антитела к алемтузумабу, это происходило в пределах 15 месяцев после первичного применения препарата. В течение 2 курсов лечения не было отмечено никакой связи между наличием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности препарата, изменениями в его фармакодинамике или возникновением нежелательных реакций, в том числе ассоциированных с инфузиями. Высокие титры антител к алемтузумабу, наблюдавшиеся у некоторых пациентов, ассоциировались с неполной элиминацией лимфоцитов после третьего или четвёртого курса лечения, однако не было отмечено чёткого влияния антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада.

Данные по частоте образования антител в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные данные по частоте положительных результатов анализа на наличие антител (в том числе ингибирующих антител) могут влиять различные факторы, такие как методология анализа, особенности обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты образования антител к препарату Лемтрада с частотой образования антител к другим лекарственным средствам может быть некорректным.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства представить результаты исследований применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до менее чем 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств предоставило производителю отсрочку по обязательству представить результаты исследований применения препарата Лемтрада в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при РРРС (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства алемтузумаба оценивались в целом у 216 пациентов с РРРС, которые получали препарат в виде внутривенных инфузий в дозе либо 12 мг/сут, либо 24 мг/сут в течение 5 последовательных дней, а в дальнейшем — в течение 3 последовательных дней через 12 месяцев после начального курса лечения. Концентрации препарата в сыворотке крови возрастали с каждой последующей дозой в течение курса лечения, при этом наибольшие концентрации отмечались после последней инфузии в рамках курса лечения. Применение препарата в дозе 12 мг/сут приводило к средней Cmax 3014 нг/мл на день 5 начального курса лечения и 2276 нг/мл на день 3 второго курса лечения. Альфа-фаза периода полувыведения составляла приблизительно 4–5 дней и была сопоставимой в различных курсах лечения, обуславливая достижение низких или неопределяемых концентраций в сыворотке крови приблизительно через 30 дней после каждого курса лечения.

Алемтузумаб является белком, ожидаемым путём метаболизма для которого является расщепление до мелких пептидов и отдельных аминокислот широким диапазоном протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

С учётом доступных данных нельзя сделать определённых выводов относительно влияния расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику алемтузумаба. Фармакокинетика алемтузумаба при РРРС не изучалась у пациентов в возрасте от 55 лет.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенез и мутагенез

На данный момент не проводилось никаких исследований канцерогенного или мутагенного потенциала алемтузумаба.

Фертильность и репродукция

Внутривенное введение алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 7,1 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) не обусловливало никакого влияния на фертильность и репродуктивные функции у самцов трансгенных мышей huCD52. Количество нормальных сперматозоидов значимо уменьшилось (< 10 %) по сравнению с контрольными животными, а процент аномальных сперматозоидов (с отсоединёнными головками или без головок) значимо увеличился (до 3 %). Однако эти изменения не влияли на фертильность и поэтому не были расценены как неблагоприятные.

У самок мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сут (увеличение уровня AUC в 4,7 раза по сравнению с применением рекомендованной суточной дозы препарата) в течение 5 последовательных дней перед спариванием с самцами мышей дикого типа, среднее количество жёлтых тел и участков имплантации на мышь значимо уменьшалось по сравнению с животными, получавшими плацебо. У беременных мышей, которым препарат вводился в дозе 10 мг/кг/сут, наблюдалось снижение прироста массы тела во время беременности по сравнению с контрольными животными, получавшими плацебо.

В исследовании репродуктивной токсичности препарата у беременных мышей, получавших алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сут (увеличение уровня AUC в 2,4 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сут) в течение 5 последовательных дней во время беременности, наблюдалось значимое увеличение количества самок, у которых все эмбрионы/плоды погибли или подверглись резорбции, вместе с сопутствующим снижением количества самок с жизнеспособными плодами. При применении препарата в дозах до 10 мг/кг/сут не было отмечено никаких пороков развития или вариантов отклонений от нормы со стороны внешних тканей, мягких тканей или скелетных тканей.

Во время беременности и после рождения потомства было отмечено проникновение препарата через плаценту и потенциальная фармакологическая активность алемтузумаба. В исследованиях на мышах у потомства, подвергавшегося воздействию алемтузумаба во внутриутробном периоде при его применении в дозах 3 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней (увеличение уровня AUC в 0,6 раза по сравнению с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сут), наблюдались изменения со стороны количества лимфоцитов. При применении алемтузумаба в дозах до 10 мг/кг/сут не было отмечено никаких нарушений когнитивного, физического и полового развития у потомства, подвергавшегося воздействию алемтузумаба во время грудного вскармливания.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Лемтреда показан как лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания, для монотерапии взрослых с высокоактивным рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), относящихся к следующим группам:

• пациенты, у которых заболевание остается высокоактивным, несмотря на полный и надлежащий курс терапии по меньшей мере одним лекарственным средством, модифицирующим течение заболевания, или
• пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как 2 или более инвалидизирующих рецидива в течение одного года, с 1 или более очагами поражения, накапливающими гадолиний, на МРТ головного мозга или со значительным увеличением общего объема очагов поражения в Т2-взвешенном режиме по сравнению с данными предыдущего недавно выполненного МРТ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Тяжелая активная инфекция (до полного выздоровления пациента).

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Наличие в анамнезе расслоения стенок артерий головы и шеи.

Наличие инсульта в анамнезе.

Наличие стенокардии или инфаркта миокарда в анамнезе.

Известная коагулопатия или одновременное применение антиагрегантной или антикоагулянтной терапии.

Другие сопутствующие аутоиммунные заболевания (кроме РС).

Особые меры безопасности.

Содержимое флакона перед введением необходимо визуально осмотреть на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Препарат нельзя использовать при наличии посторонних частиц или ненадлежащего окрашивания.

Не взбалтывать флаконы перед использованием.

Для внутривенного введения отбирают 1,2 мл препарата Лемтреда из флакона в шприц с использованием асептической техники. Препарат вводят в 100 мл раствора натрия хлорида концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствора глюкозы (5 %) для инфузий. Данный лекарственный препарат нельзя разводить другими растворителями. Для перемешивания раствора следует осторожно переворачивать пакет.

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Разведённый препарат рекомендуется использовать немедленно. Каждый флакон препарата предназначен только для одноразового использования.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В настоящее время не проводилось никаких формальных исследований лекарственного взаимодействия при применении препарата Лемтреда в рекомендованных дозах пациентам с РС. В одном контролируемом клиническом исследовании РС пациентам, которые недавно получали интерферон бета и ацетат глатирамера, необходимо было прекратить лечение этими препаратами за 28 дней до начала терапии препаратом Лемтреда.

Особенности применения.

Препарат Лемтрада не рекомендуется применять пациентам с неактивным заболеванием и пациентам, течение заболевания у которых стабильно на их текущей терапии.

Пациентам, получающим лечение препаратом Лемтрада, необходимо выдать Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, Карточку-напоминание пациента и Рекомендации для пациента. До начала лечения пациентам следует предоставить информацию о рисках и пользе применения препарата, а также о необходимости проходить обследования с начала лечения и до окончания, по меньшей мере, 48-месячного периода после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада. В случае назначения дополнительного курса лечения период наблюдения для оценки безопасности должен быть продлён до завершения, по меньшей мере, 48-месячного срока после последней инфузии препарата.

Мониторинг

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введённого лекарственного средства должны быть чётко указаны в медицинской документации пациента.

Аутоиммунные реакции

Лечение данным лекарственным средством может привести к образованию аутоантител и к увеличению риска возникновения аутоиммунно-опосредованных состояний, которые могут быть серьёзными и угрожающими жизни. Сообщалось о таких аутоиммунных заболеваниях, как нарушения со стороны щитовидной железы, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), нефропатии (например, заболевание с образованием антител к базальной мембране клубочков почек), аутоиммунный гепатит, приобретённая гемофилия А, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, саркоидоз и аутоиммунный энцефалит. В период пострегистрационного применения после лечения препаратом Лемтрада отмечались случаи множественных аутоиммунных расстройств. У пациентов, у которых отмечены аутоиммунные реакции, необходимо провести оценку на предмет других аутоиммунно-опосредованных состояний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты и врачи должны быть проинформированы о возможном позднем возникновении аутоиммунных расстройств после 48-месячного периода мониторинга.

Приобретённая гемофилия А

В рамках клинических исследований, а также в период пострегистрационного применения данного лекарственного средства сообщалось о случаях приобретённой гемофилии А (с образованием антител к фактору свёртывания крови VIII). Как правило, у таких пациентов наблюдаются спонтанные подкожные гематомы и крупные синяки, хотя также могут отмечаться гематурия, носовые, желудочно-кишечные или другие виды кровотечений. У всех пациентов с наличием таких симптомов необходимо выполнить анализ коагулограммы, в том числе определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При удлинённом АЧТВ пациента следует направить на консультацию к гематологу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах приобретённой гемофилии А, а также сообщены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении любого из этих симптомов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о развитии ТТП у пациентов, получавших препарат Лемтрада в период пострегистрационного применения, включая летальный случай. ТТП — это серьёзное состояние, которое требует неотложной оценки и оперативного лечения, и может развиться через несколько месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. ТТП может характеризоваться тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, повышением температуры тела и почечной недостаточностью.

Аутоиммунный энцефалит

У пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада, сообщали о случаях аутоиммунного энцефалита. Аутоиммунный энцефалит характеризуется подострым развитием (с быстрым прогрессированием в течение нескольких месяцев) нарушений памяти, изменённого психического состояния или психических симптомов, обычно в сочетании с возникновением новых очаговых неврологических симптомов и судорог. Пациентам с подозрением на аутоиммунный энцефалит следует выполнить нейровизуализацию (МРТ), электроэнцефалографию (ЭЭГ), люмбальную пункцию и серологическое тестирование соответствующих биомаркеров (например, аутоантител к антигенам нервной ткани) для подтверждения диагноза и исключения альтернативной этиологии.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Серьёзные случаи ИТП наблюдались у 12 (1 %) пациентов, получавших лечение в ходе контролируемых клинических исследований РС (что соответствует годовой частоте 4,7 случая/1000 пациенто-лет). В течение периода последующего наблюдения, медиана которого составила 6,1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), наблюдалось дополнительно 12 серьёзных случаев ИТП (суммарная годовая частота — 2,8 случая/1000 пациенто-лет). У одного пациента развилась ИТП, которая оставалась нераспознанной, пока ещё не было введено требование ежемесячного контроля показателей крови, и этот пациент скончался от внутримозгового кровоизлияния. В 79,5 % случаев развитие ИТП наблюдалось в пределах 4 лет после первого применения препарата. Однако в некоторых случаях ИТП возникала на несколько лет позже. К симптомам ИТП могут относиться следующие (предложенный перечень не является исчерпывающим): повышенная склонность к образованию синяков, петехии, спонтанные кровотечения на коже и слизистых оболочках (например, носовые кровотечения, кровохарканье), усиление менструальных кровотечений (по сравнению с обычными) или нерегулярность менструальных кровотечений. Кровохарканье также может свидетельствовать о заболевании с образованием антител к базальной мембране клубочков почек (см. ниже), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напоминать пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью при любом поводе для беспокойства.

Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить развёрнутый анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до окончания, по меньшей мере, 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учётом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении ИТП. При подозрении на ИТП необходимо немедленно выполнить развёрнутый анализ крови.

При подтверждении развития ИТП показано неотложное надлежащее лечение, включая немедленное направление пациента к специалисту. Результаты клинических исследований РС продемонстрировали, что соблюдение требований по мониторингу показателей крови и обучение пациентов признакам и симптомам ИТП обеспечивают раннее выявление и лечение ИТП, при этом большинство случаев отвечают на медикаментозную терапию первой линии.

Нефропатии

Нефропатии, включая заболевание с образованием антител к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК), наблюдались у 6 (0,4 %) пациентов в ходе клинических исследований РС при применении препарата в течение периода последующего наблюдения, медиана которого составила 6,1 года (при этом максимальный срок наблюдения был 12 лет), и обычно развивались в пределах 39 месяцев после последнего применения препарата Лемтрада. Во время клинических исследований было зарегистрировано 2 случая заболевания с образованием анти-БМК. Оба этих случая были серьёзными, выявлялись на ранних сроках благодаря клиническому и лабораторному мониторингу и после лечения завершились благоприятно.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Хотя в клинических исследованиях таких случаев не наблюдалось, при заболевании с образованием анти-БМК может возникать альвеолярное лёгочное кровотечение, которое проявляется в виде кровохарканья. Кровохарканье также может свидетельствовать об ИТП или о приобретённой гемофилии А (см. выше), поэтому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напоминать пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью при любом поводе для беспокойства. Заболевание с образованием анти-БМК может привести к почечной недостаточности, которая будет требовать диализа и/или трансплантации почки, если не применить неотложные терапевтические меры, и может быть опасным для жизни, если останется не вылеченным.

Перед началом лечения препаратом необходимо определить уровни креатинина в сыворотке крови и повторять этот анализ ежемесячно на фоне лечения и до окончания, по меньшей мере, 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до окончания, по меньшей мере, 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Выявление клинически значимых изменений уровней креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходными уровнями, гематурии неясного происхождения и/или протеинурии требует немедленного обследования на наличие нефропатии, включая неотложное направление пациента к специалисту. Раннее выявление и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных клинических последствий. После этого анализы следует выполнять с учётом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нефропатий.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Эндокринные нарушения со стороны щитовидной железы, включая аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы, наблюдались у 36,8 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг в ходе клинических исследований РС, где медиана продолжительности периода наблюдения составила 6,1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада. Частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы была выше у пациентов, у которых отмечались нарушения со стороны щитовидной железы в анамнезе, как в группе применения препарата Лемтрада, так и в группе применения интерферона бета 1a (IFNB-1a). Зарегистрированные аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы включали гипертиреоз и гипотиреоз. Большинство случаев были лёгкой или средней степени тяжести. Серьёзные эндокринные нежелательные явления развились у 4,4 % пациентов, при этом такие явления, как болезнь Базедова (также известная как болезнь Грейвса), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб, наблюдались у более чем 1 пациента. Большинство нежелательных явлений со стороны щитовидной железы лечились с помощью стандартных медикаментозных вмешательств, однако некоторым пациентам было необходимо хирургическое вмешательство. У пациентов, у которых в пострегистрационный период развился аутоиммунный тиреоидит, подтверждённый биопсией, ранее были зарегистрированы аутоиммунные нарушения со стороны щитовидной железы.

Перед началом лечения препаратом необходимо выполнить анализы с оценкой функции щитовидной железы, такие как определение уровней тиреотропного гормона, и повторять их каждые 3 месяца на фоне лечения и до окончания 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учётом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нарушений функции щитовидной железы, или в случае беременности.

Заболевания щитовидной железы представляют собой особый риск для беременных женщин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

В клинических исследованиях нежелательные явления со стороны щитовидной железы возникали у 74 % пациентов с положительными результатами определения антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) на исходном уровне по сравнению с 38 % пациентов с отрицательными результатами определения этих антител на исходном уровне. Подавляющее большинство (приблизительно 80 %) пациентов, у которых после лечения возникали нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели отрицательные результаты определения антител к ТПО на исходном уровне. Таким образом, нежелательная реакция со стороны щитовидной железы может возникнуть у пациентов независимо от статуса наличия антител к ТПО до лечения препаратом, поэтому необходимо периодически выполнять все надлежащие анализы, как описано выше.

Цитопении

Во время клинических исследований РС наблюдались редкие случаи подозреваемых аутоиммунных цитопений, таких как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения. Необходимо выполнять развёрнутые анализы крови (см. выше в подразделе об ИТП) для мониторинга цитопений, включая нейтропению. При подтверждении развития цитопении показано неотложное надлежащее лечение, включая направление пациента к специалисту.

Аутоиммунный гепатит и поражение печени

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи аутоиммунного гепатита (в т. ч. летального или такого, что требует трансплантации печени) и поражения печени, связанного с инфекциями (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо оценивать функцию печени до начала терапии лекарственным средством и ежемесячно до окончания, по меньшей мере, 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Пациентов необходимо проинформировать о риске аутоиммунного гепатита, поражения печени и о соответствующих симптомах.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В ходе пострегистрационного применения лекарственного средства у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались случаи ГЛГ (в том числе летальные). ГЛГ является опасным для жизни синдромом патологической иммунной активации, характеризующимся клиническими признаками и симптомами чрезвычайно выраженного системного воспаления. ГЛГ проявляется повышением температуры тела, гепатомегалией и цитопениями. Он ассоциируется с высоким уровнем смертности в случае отсутствия ранней диагностики и лечения. Отмечалось, что симптомы возникают в пределах от нескольких месяцев до четырёх лет после начала лечения. Пациентов необходимо проинформировать о симптомах ГЛГ и о времени их появления. У пациентов, у которых возникли ранние проявления патологической иммунной активации, необходимо немедленно выполнить оценку состояния и рассмотреть вероятный диагноз ГЛГ.

Ассоциированные с инфузией реакции (АИР)

В клинических исследованиях ассоциированные с инфузией реакции (АИР) определялись как любое нежелательное явление, которое возникает во время или в пределах 24 часов после инфузии препарата Лемтрада. Большинство этих явлений может быть обусловлено высвобождением цитокинов во время инфузии. У большинства пациентов, получавших препарат Лемтрада в ходе клинических исследований РС, наблюдались АИР лёгкой или средней степени тяжести во время или в пределах 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Частота АИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению с последующими курсами. С учётом всех доступных данных о последующем наблюдении, включая пациентов, получавших дополнительные курсы лечения препаратом, наиболее частыми АИР были головная боль, сыпь, пирексия, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, гиперемия, повышенная утомляемость, одышка, дисгевзия, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьёзные реакции возникали у 3 % пациентов и включали головную боль, пирексию, крапивницу, тахикардию, фибриляцию предсердий, тошноту, ощущение дискомфорта в грудной клетке и артериальную гипотензию. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожи с клиническими проявлениями, ассоциированными с инфузионными реакциями, но склонны быть более тяжёлыми или потенциально опасными для жизни. Реакции, обусловленные анафилаксией, регистрировались редко по сравнению с ассоциированными с инфузией реакциями.

Для ослабления эффектов инфузионных реакций у пациентов рекомендуется выполнять премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Большинство пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали антигистаминные средства и/или антипиретики перед хотя бы одной инфузией препарата Лемтрада. АИР могут возникать у пациентов несмотря на премедикацию. Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения инфузионных реакций во время и в течение, по меньшей мере, 2 часов после инфузии препарата Лемтрада. При необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация). В случае возникновения тяжёлых инфузионных реакций внутривенную инфузию следует немедленно прекратить. Должны быть доступны средства для лечения анафилаксии и других серьёзных реакций (см. ниже).

Болезнь Стилла у взрослых (БСВ)

В течение пострегистрационного применения у пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада, сообщали о развитии болезни Стилла у взрослых (БСВ). БСВ является редким воспалительным заболеванием, требующим немедленной оценки и лечения. Пациенты с БСВ могут иметь комбинацию таких признаков и симптомов: лихорадка, артрит, сыпь и лейкоцитоз при отсутствии инфекций, злокачественных новообразований и других ревматических заболеваний. Следует рассмотреть возможность прерывания или отмены лечения препаратом Лемтрада, если не установлена альтернативная этиология возникновения этих признаков или симптомов.

Другие серьёзные реакции, связанные во времени с инфузией препарата Лемтрада

В ходе пострегистрационного применения лекарственного средства отмечались случаи редких, серьёзных, иногда летальных и непредсказуемых нежелательных явлений со стороны различных систем органов. В большинстве случаев время до начала такой реакции было в пределах 1–3 дней после инфузии препарата Лемтрада. Реакции возникали после любой дозы лекарственного средства, а также после второго курса терапии. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах этих поражений и о времени появления этих явлений. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любого из этих симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о вероятности позднего появления таких явлений.

Геморрагический инсульт

Несколько пациентов с задокументированными случаями геморрагического инсульта были моложе 50 лет, не имели в анамнезе артериальной гипертензии, геморрагических расстройств и не принимали антикоагулянты или ингибиторы тромбоцитов. У некоторых пациентов перед развитием геморрагии отмечалось повышение артериального давления по сравнению с его исходным уровнем.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

Несколько пациентов с задокументированными случаями этих расстройств были моложе 40 лет и не имели факторов риска возникновения ишемической болезни сердца. Было отмечено, что у некоторых из этих пациентов во время инфузии лекарственного средства временно изменялись по сравнению с нормальными показатели артериального давления и/или частоты сердечных сокращений.

Расслоение стенок артерий головы и шеи

Случаи расслоения стенок артерий головы и шеи, включая множественные расслоения, отмечались как в первые дни после выполнения инфузии лекарственного средства Лемтрада, так и в более поздние сроки в пределах первого месяца после инфузии.

Альвеолярное лёгочное кровотечение

Задокументированы случаи этого расстройства, связанного во времени с применением лекарственного средства, не имевшего связи с заболеванием анти-БМК (синдромом Гудпасчера).

Тромбоцитопения

Задокументированные случаи тромбоцитопении возникали в первые дни после инфузии лекарственного средства (в отличие от ИТП). Тромбоцитопения часто исчезала самостоятельно и была относительно лёгкой, хотя во многих случаях тяжесть и клинические последствия были неизвестны.

Перикардит

Сообщалось о редких случаях перикардита, перикардиального выпота и других перикардиальных событий как в рамках острой инфузионной реакции, так и позже.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита у пациентов, получавших инфузии препарата Лемтрада. Большинство таких случаев возникали в течение первого месяца после лечения препаратом Лемтрада. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомах пневмонита, к которым могут относиться одышка, кашель, свистящее дыхание, боль в грудной клетке или ощущение сдавления в грудной клетке и кровохарканье.

Инструкции по проведению инфузий, направленные на снижение риска развития серьёзных реакций, связанных во времени с инфузией лекарственного средства Лемтрада

• Оценки, которые необходимо выполнить перед проведением инфузии:
  • Необходимо выполнить оценку исходных показателей ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, в том числе определение частоты сердечных сокращений и артериального давления.
  • Необходимо выполнить лабораторные анализы (развёрнутый общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови, определение уровней креатинина в сыворотке крови, анализ для оценки функции щитовидной железы и общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи).
• Во время инфузии:
  • Необходимо выполнять постоянный/частый (как минимум ежечасный) контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления и общего клинического состояния пациентов.
    • Инфузию необходимо прекратить:
• В случае возникновения тяжёлого нежелательного явления.
• Если у пациента отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьёзного нежелательного явления, связанного с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярного лёгочного кровотечения).
• После инфузии:
  • Рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения инфузионных реакций в течение, по меньшей мере, 2 часов после инфузии лекарственного средства Лемтрада. За пациентами, у которых отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии серьёзного нежелательного явления, связанного во времени с инфузией (ишемии миокарда, геморрагического инсульта, расслоения стенок артерий головы и шеи или альвеолярного лёгочного кровотечения), необходимо осуществлять тщательный надзор до полного исчезновения таких симптомов. В случае необходимости может быть целесообразным более длительное наблюдение (госпитализация). Необходимо проинформировать пациентов о вероятности более позднего возникновения ассоциированных с инфузией реакций и проинструктировать их о необходимости сообщить врачу о своих симптомах и обратиться за соответствующей медицинской помощью.

Уровни тромбоцитов следует определять сразу же после инфузии на день 3 и 5 первого инфузионного курса, а также сразу же после инфузии на день 3 любого из последующих курсов. В случае клинически значимой тромбоцитопении необходимо наблюдать за состоянием пациента до её исчезновения. Следует рассмотреть целесообразность направления пациента на лечение к гематологу.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях РС продолжительностью до 2 лет инфекции возникали у 71 % пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по сравнению с 53 % пациентов, получавших подкожные инъекции интерферона бета 1a [IFNB-1a] (44 мкг 3 раза в неделю), и они были преимущественно лёгкой или средней степени тяжести. К инфекциям, которые у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших IFNB-1a, относились назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, оральный герпес, грипп и бронхит. Серьёзные инфекции в контролируемых клинических исследованиях РС возникали у 2,7 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, по сравнению с 1 % пациентов, получавших IFNB-1a. Серьёзные инфекции в группе приёма препарата Лемтрада включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес и инфекцию зубов. Инфекции, как правило, имели типичную продолжительность и излечивались стандартными медикаментозными средствами.

Суммарная годовая частота инфекций составляла 0,99 при медиане продолжительности периода наблюдения 6,1 года (с максимальным сроком наблюдения 12 лет) после первого применения препарата Лемтрада по сравнению с 1,27 в контролируемых клинических исследованиях.

В клинических исследованиях серьёзные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, включая первичную ветряную оспу и реактивацию вируса ветряной оспы, у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, наблюдались чаще (0,4 %), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (0 %). Также у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, регистрировались случаи (2 %) инфекции шейки матки, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая дисплазию шейки матки и аногенитальные бородавки. Пациенткам женского пола рекомендуется ежегодно выполнять скрининг на ВПЧ.

Цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ), включая случаи реактивации ЦМВ, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Большинство случаев наблюдалось в течение 2 месяцев приёма алемтузумаба. Перед началом терапии можно оценить иммунологическое (серологическое) состояние в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов, получавших лекарственное средство Лемтрада, отмечались случаи инфицирования, включая реактивацию вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), тяжёлые и иногда летальные случаи гепатита, вызванного ВЭБ.

В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о случаях туберкулёза у пациентов, получавших препарат Лемтрада или IFNB-1a. Случаи активного и латентного туберкулёза, включая несколько случаев диссеминированного туберкулёза, наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших препарат Лемтрада, чаще — в эндемичных по этому заболеванию регионах. Перед началом применения препарата у всех пациентов необходимо проверить наличие активной или неактивной (латентной) туберкулёзной инфекции в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов, получавших препарат Лемтрада, регистрировались случаи листериоза / листериозного менингита, как правило, в пределах 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада. Для снижения риска инфекции пациентам, получающим препарат Лемтрада, необходимо избегать употребления мяса, которое не подвергалось кулинарной обработке или кулинарная обработка которого была недостаточной, мягких сыров и непастеризованных молочных продуктов в течение 2 недель до, во время и в течение, по меньшей мере, 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада.

В контролируемых клинических исследованиях РС поверхностные грибковые инфекции, особенно оральный и вагинальный кандидоз, у пациентов, получавших препарат Лемтрада, наблюдались чаще (12 %), чем у пациентов, получавших IFNB-1a (3 %).

Для пациентов с тяжёлыми активными инфекциями следует отложить начало терапии препаратом Лемтрада до выздоровления. Пациентов, получающих препарат Лемтрада, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций.

Необходимо начать профилактическое применение перорального антигерпетического препарата с первого дня лечения препаратом Лемтрада и продолжать его приём, по меньшей мере, в течение 1 месяца после каждого курса лечения. Во время клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Препарат Лемтрада не назначался для лечения РС одновременно с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами или после их применения. Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо учитывать потенциальное влияние комбинации этих препаратов на иммунную систему пациента при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада. Одновременное применение лекарственного средства Лемтрада с любыми из таких препаратов может увеличивать риск иммуносупрессии.

На данный момент отсутствуют данные о связи между применением препарата Лемтрада и реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), поскольку пациенты с признаками активной или хронической инфекции, вызванной этими вирусами, исключались из клинических исследований. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга у пациентов с высоким риском инфекции ВГВ и/или ВГС до начала применения препарата Лемтрада, а при назначении препарата Лемтрада пациентам, которые были идентифицированы как носители ВГВ и/или ВГС, следует соблюдать осторожность, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск развития необратимого поражения печени, связанного с потенциальной реактивацией вируса в результате уже существующего у них состояния инфицированности вирусом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о редких случаях ПМЛ (в том числе летальных) у пациентов с РС после лечения алемтузумабом. Состояние пациентов, получающих алемтузумаб, следует контролировать на наличие признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Фактором риска, имеющим особое значение, является предшествующая иммуносупрессивная терапия, в частности другие методы лечения РС с известными факторами риска возникновения ПМЛ.

До появления клинических признаков или симптомов наличие ПМЛ можно предположить по результатам МРТ. Перед начальной и повторной терапией алемтузумабом необходимо сделать МРТ-сканирование и оценить его результаты на наличие признаков ПМЛ. При необходимости следует выполнять дальнейшие исследования, включая анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC-вируса, и повторные неврологические исследования. Врачу необходимо особо подчеркнуть симптомы, указывающие на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует рекомендовать сообщить родственникам или тем, кто за ними ухаживает, о своём лечении, поскольку они могут заметить такие симптомы, о которых пациент не знает. У всех пациентов с РС, получающих алемтузумаб и имеющих неврологические симптомы и/или признаки очаговых поражений мозга на МРТ, следует рассмотреть ПМЛ как дифференциальный диагноз.

В случае установления диагноза ПМЛ лечение алемтузумабом не может быть начато или возобновлено.

Острый некалькулёзный холецистит

Препарат Лемтрада может увеличивать риск развития острого некалькулёзного (без образования камней) холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,2 % пациентов с РС, получавших препарат Лемтрада, развился острый некалькулёзный холецистит, по сравнению с 0 % пациентов, получавших IFNB-1a. В ходе пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о дополнительных случаях острого некалькулёзного холецистита у пациентов, получавших препарат Лемтрада. Время до появления симптомов варьировало от менее чем 24 часов до 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Большинство пациентов получали консервативное лечение антибиотиками и выздоровели без хирургического вмешательства, хотя у некоторых пациентов была выполнена холецистэктомия. К симптомам острого некалькулёзного холецистита относятся боль в животе, болезненность при пальпации живота, повышение температуры тела, тошнота и рвота. Острый некалькулёзный холецистит является состоянием, которое может ассоциироваться с высокой заболеваемостью и смертностью в случае отсутствия ранней диагностики и лечения. В случае подозрения на острый некалькулёзный холецистит необходимо неотложно оценить состояние пациента и назначить надлежащее лечение.

Злокачественные заболевания

Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо соблюдать осторожность при начале лечения препаратом Лемтрада пациентов с ранее существующими и/или текущими злокачественными заболеваниями. На данный момент неизвестно, обусловливает ли применение препарата Лемтрада повышенный риск развития злокачественных заболеваний щитовидной железы, поскольку аутоиммунные реакции со стороны щитовидной железы сами по себе могут быть фактором риска развития злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Контрацепция

У мышей во время гестации и после рождения потомства наблюдалось проникновение препарата Лемтрада через плаценту и потенциальная фармакологическая активность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после курса лечения препаратом Лемтрада (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Вакцины

Рекомендуется, чтобы пациенты завершили все процедуры по иммунизации, необходимые по местным требованиям, не позднее чем за 6 недель до начала терапии препаратом Лемтрада. Способность организма к иммунному ответу на любые вакцины после лечения препаратом Лемтрада на данный момент не изучалась.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада не изучалась формально в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РС, поэтому такие вакцины не следует назначать пациентам с РС, недавно получавшим курс лечения препаратом Лемтрада.

Анализы на наличие антител к вирусу ветряной оспы / вакцинация против вируса ветряной оспы. Как и при применении любого иммуномодулирующего лекарственного средства, перед началом курса лечения препаратом Лемтрада у пациентов, которые не болели ветряной оспой и не вакцинировались против вируса ветряной оспы (ВВО), необходимо выполнить анализ с определением антител к ВВО. У пациентов с отрицательными результатами анализов на такие антитела следует рассмотреть возможность выполнения вакцинации против ВВО перед началом лечения препаратом Лемтрада. Чтобы обеспечить полный эффект вакцинации против ВВО, лечение препаратом Лемтрада следует отложить на срок 6 недель после вакцинации.

Рекомендуемые лабораторные анализы для мониторинга состояния пациентов

Клинические обследования и лабораторные анализы, которые следует регулярно выполнять в течение, по меньшей мере, 48 месяцев после последнего курса лечения препаратом Лемтрада с целью мониторинга ранних признаков аутоиммунных заболеваний:

• развёрнутый анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, определение уровней трансаминаз в сыворотке крови и определение уровней креатинина в сыворотке крови (перед началом лечения препаратом и ежемесячно далее);
• общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи (перед началом лечения препаратом и ежемесячно далее);
• анализ для оценки функции щитовидной железы, например определение уровня тиреотропного гормона (перед началом лечения препаратом и далее каждые 3 месяца).

Информация о применении алемтузумаба до получения торговой лицензии на препарат Лемтрада за пределами исследований, спонсируемых компанией

Ниже перечисленные нежелательные реакции были идентифицированы до регистрации препарата Лемтрада при применении алемтузумаба для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), а также для лечения других расстройств, как правило, в более высоких дозах (например, 30 мг) и с большей частотой введения препарата, чем это рекомендовано для лечения РС. Поскольку о этих реакциях сообщалось в добровольном порядке, а популяция пациентов была неопределённой численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением алемтузумаба.

Аутоиммунное заболевание

У пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались аутоиммунные расстройства, такие как нейтропения, гемолитическая анемия (в том числе один летальный случай), приобретённая гемофилия, заболевание с образованием анти-БМК и заболевание щитовидной железы. У пациентов без РС, получавших алемтузумаб, регистрировались серьёзные и иногда летальные аутоиммунные расстройства, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена — Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия. У онкологических пациентов, получавших алемтузумаб, регистрировались случаи получения положительных результатов теста Кумбса. У одного онкологического пациента, получавшего алемтузумаб, было зарегистрировано летальное реакция «трансплантат против хозяина», ассоциированная с трансфузией.

Ассоциированные с инфузией реакции

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьёзные и иногда летальные АИР, включая бронхоспазм, гипоксию, синкопе, лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, остановку дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острое сердечную недостаточность и остановку сердца. Также сообщалось о случаях возникновения тяжёлой анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, включая анафилактический шок и ангионевротический отёк.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб в более высоких дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьёзные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, включая вызванные реактивацией латентных инфекций.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов без РС наблюдались тяжёлые геморрагические реакции.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов без РС, получавших алемтузумаб и которые ранее лечились потенциально кардиотоксичными средствами, наблюдались случаи развития застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижения фракции выброса.

Лимфопролиферативные расстройства, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр

За пределами исследований, спонсируемых компанией, наблюдались случаи лимфопролиферативных расстройств, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр.

Препарат Лемтрада содержит натрий и калий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль калия (39 мг) на одну инфузию, то есть практически не содержит калия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну инфузию, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Примерно через 30 дней после каждого курса терапии концентрации препарата в сыворотке крови были низкими или не выявлялись. В связи с этим женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения.

Беременность

Данные о применении алемтузумаба беременным женщинам на данный момент ограничены. Препарат Лемтрада следует назначать беременным исключительно в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проникать через плацентарный барьер и поэтому потенциально может обусловливать риск для плода. В ходе исследований на животных была показана токсичная доза на репродуктивную функцию (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Неизвестно, может ли алемтузумаб нанести вред плоду при применении беременным женщинам или может ли он влиять на репродуктивную функцию.

Заболевания щитовидной железы (см. подраздел «Нарушения со стороны щитовидной железы») обусловливают особые риски для беременных женщин. Без лечения гипотиреоза во время беременности отмечается повышенный риск выкидышей и нарушений развития плода, таких как задержка умственного развития и карликовость. У женщин с болезнью Грейвса антитела к рецепторам тиреотропного гормона беременной могут попадать к плоду, развивающемуся внутриутробно, и приводить к транзиторной болезни Грейвса у новорождённого ребёнка.

Грудное вскармливание

Алемтузумаб выявляли в молоке самок мышей в период лактации и в организме их потомства.

Неизвестно, экскретируется ли алемтузумаб в грудное молоко человека. Риск для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. В связи с этим грудное вскармливание необходимо прекратить во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после последней инфузии каждого курса лечения. Однако польза от переданного через грудное молоко иммунитета может превышать риски потенциального попадания алемтузумаба в организм новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Надлежащие клинические данные по безопасности относительно влияния препарата Лемтрада на фертильность отсутствуют. В одном субисследовании, в котором приняли участие 13 пациентов мужского пола, получавших препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг), не было выявлено никаких доказательств аспермии, азооспермии, стойкого снижения числа сперматозоидов, нарушений подвижности сперматозоидов или увеличения нарушений морфологии сперматозоидов.

Известно, что белок CD52 присутствует в тканях репродуктивных органов у людей и у грызунов. Данные исследований на животных показали определённые эффекты препарата относительно фертильности у гуманизированных мышей (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»), однако потенциальное влияние на фертильность у людей в период применения препарата на данный момент неизвестно с учётом доступных данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Лемтрада обусловливает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. У большинства пациентов возникают АИР, которые развиваются во время введения препарата Лемтрада или в пределах 24 часов после этого. Некоторые из АИР (например, головокружение) могут временно влиять на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, и поэтому необходимо соблюдать осторожность, пока эти явления не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Лемтрада следует начинать и проводить только под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС), в стационаре, где обеспечена возможность проведения интенсивной терапии.

При этом должны быть доступны специалисты и оборудование, необходимые для своевременной диагностики и оказания медицинской помощи при нежелательных реакциях, особенно при ишемии миокарда и инфаркте миокарда, цереброваскулярных нежелательных реакциях, аутоиммунных состояниях и инфекциях.

Должны быть доступны средства для лечения синдрома высвобождения цитокинов, реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Пациентам, получающим лечение препаратом Лемтрада, следует выдать Карточку-напоминание для пациента и Рекомендации для пациента, а также предоставить информацию о рисках применения препарата Лемтрада (см. также инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства).

Дозировка

Рекомендуемая доза алемтузумаба составляет 12 мг/сут и вводится внутривенно капельно в виде 2 курсов начальной терапии, а при необходимости — ещё до 2 дополнительных курсов лечения.

Начальная терапия — 2 курса

• Первый курс лечения: 12 мг/сут в течение 5 последовательных дней (суммарная доза — 60 мг).
• Второй курс лечения: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (суммарная доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после первого курса лечения.

При необходимости может быть рассмотрена целесообразность применения ещё до 2 дополнительных курсов лечения (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»).

• Третий или четвёртый курс: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (суммарная доза — 36 мг), которые вводятся через 12 месяцев после предыдущего курса лечения (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Показания»).

Если какая-либо доза была пропущена, её нельзя вводить в тот же день, что и запланированную на этот день дозу.

Наблюдение за пациентом

Лечение препаратом рекомендуется проводить с применением 2 начальных курсов лечения и, при необходимости, до 2 дополнительных курсов (см. подраздел «Дозировка»), при этом за пациентами необходимо наблюдать для оценки безопасности с начала лечения и в течение как минимум 48 месяцев после последней инфузии второго курса лечения. Если назначается дополнительный третий или четвёртый курс лечения, наблюдение для оценки безопасности следует продолжать в течение как минимум 48 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация

Пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением препарата Лемтрада в каждый из первых 3 дней любого курса лечения препаратом. В ходе клинических исследований пациенты получали премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в первые 3 дня каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Также может быть рассмотрена возможность премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами перед введением препарата Лемтрада.

Всем пациентам необходимо назначить пероральные средства для профилактики герпеса, которые начинают принимать с первого дня каждого курса лечения и продолжают в течение как минимум 1 месяца после окончания лечения препаратом Лемтрада (см. также раздел «Особенности применения / Инфекции»). В ходе клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг дважды в сутки или эквивалентный препарат.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования этого препарата не включали пациентов в возрасте старше 61 года. На сегодняшний день не установлено, наблюдаются ли у этих пациентов какие-либо отличия в ответе на препарат по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Нарушения функции почек или печени

Применение препарата Лемтрада у пациентов с нарушениями функции почек или печени не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза на данный момент отсутствует. Данные по этому вопросу отсутствуют.

Способ применения

Препарат Лемтрада необходимо разводить непосредственно перед инфузией. Разведённый раствор вводится внутривенно капельно в течение приблизительно 4 часов.

Инструкции по разведению этого лекарственного средства перед введением приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям с РС в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Значимый опыт применения алемтузумаба детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза на данный момент отсутствует. Данные по этому вопросу отсутствуют.

Передозировка.

В контролируемых клинических исследованиях 2 пациента с РС случайно получили до 60 мг препарата Лемтрада (то есть полную дозу для начального курса лечения) в одной инфузии, у них возникли серьёзные реакции (головная боль, сыпь, а также либо артериальная гипотензия, либо синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада, превышающие те, что оценивались в клинических исследованиях, могут усиливать выраженность связанных с инфузией нежелательных реакций и/или иммунных эффектов препарата.

Антидот для лечения передозировки алемтузумабом неизвестен. Лечение заключается в отмене этого лекарственного средства и назначении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Сводный профиль безопасности по результатам клинических исследований. Популяция пациентов, использованная для оценки безопасности в совокупном анализе данных клинических исследований РС с медианой продолжительности наблюдения 6,1 года (и максимальным сроком наблюдения 12 лет), в целом составила 1486 пациентов, получавших препарат Лемтрада (в дозе 12 мг или 24 мг), что обеспечило 8635 пациенто-лет наблюдения для оценки безопасности.

Наиболее важными нежелательными реакциями являются аутоиммунные реакции (ИТП, нарушения со стороны щитовидной железы, нефропатия, цитопении), ПИР и инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Лемтрада (наблюдавшимися у ≥ 20 % пациентов) были сыпь, головная боль, пирексия и инфекции дыхательных путей.

Табличный перечень нежелательных реакций. Ниже приведена таблица 3, составленная на основе сводных данных по безопасности, полученных от всех пациентов, которым применяли препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по результатам всех доступных данных наблюдения в рамках клинических исследований. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с категориями «Система-Орган-Класс» (SOC) и предпочтительными терминами Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота развития нежелательных явлений определялась с учетом следующих условий: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 3

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях 1, 2, 3 и 4 у пациентов, получавших препарат Лемтрада в дозе 12 мг, а также в ходе пострегистрационного наблюдения

1 К инфекциям, вызванным вирусом герпеса, относятся (по преобладающим терминам): оральный герпес; простой герпес; генитальный герпес; инфекция, вызванная вирусом герпеса; простой генитальный герпес; герпетический дерматит; простой офтальмогерпес; положительные результаты серологического анализа на простой герпес.

2 К инфекциям, вызванным вирусом ветряной оспы, относятся (по преобладающим терминам): опоясывающий герпес; кожный распространённый опоясывающий герпес; опоясывающий офтальмогерпес; офтальмогерпес; нейроинфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; менингит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса.

Описание отдельных нежелательных реакций. Термины, отмеченные звездочкой (*) в таблице 3, включают нежелательные реакции, о которых сообщалось как о связанных с инфузиями реакциях.

Термины, отмеченные двумя звездочками (**) в таблице 3, включают нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период и которые в большинстве случаев начинались в пределах 1–3 дней после инфузии препарата Лемтрада после введения любой его дозы в ходе курса лечения.

Нейтропения

Сообщалось о случаях тяжелой (в том числе летальной) нейтропении, возникавшей в пределах 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада.

Профиль безопасности по результатам длительного последующего наблюдения. По своему характеру нежелательные реакции, включая их тяжесть и серьезность, наблюдавшиеся у пациентов групп лечения препаратом Лемтрада по результатам всех доступных данных последующего наблюдения, в том числе у пациентов, получавших дополнительные курсы лечения препаратом, были схожи с нежелательными реакциями, наблюдавшимися в исследованиях с активным контролем. Частота ПИР во время первого курса лечения препаратом была выше по сравнению с последующими курсами.

У пациентов, за которыми продолжали наблюдение после контролируемых клинических исследований и которые не получали дополнительных курсов лечения препаратом Лемтрада после начальных 2 курсов лечения, частота (количество событий на пациенто-год) большинства нежелательных реакций в течение 3–6 лет была сопоставима с частотой в течение 1–2 лет или ниже её. Частота нежелательных реакций со стороны щитовидной железы была самой высокой в течение третьего года и в дальнейшем снижалась.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.

Этот лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявлять новую информацию о безопасности. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного препарата через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Концентрат: 4 года.

Разведённый раствор: показано, что готовый к применению препарат остаётся химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать немедленно. Если он не используется сразу, пользователь несёт ответственность за сроки и условия его хранения до начала применения, которые не должны превышать 8 часов при температуре 2–8 °C, при условии обеспечения защиты от света.

Условия хранения. Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить флакон во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля их зрения.

Несовместимость. Исследования совместимости не проводились, поэтому не рекомендуется смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

№1: по 1,2 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Джензайм Айрленд Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48–50А.