Кю-пин 100

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЮ-ПИН 25 КЮ-ПИН 100 КЮ-ПИН 200 КЮ-ПИН 300

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит фумарат кветиапина, эквивалентный кветиапину 25 мг, 100 мг, 200 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 25 мг: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; покрытие Instacoat Universal ICG-U-10251 Brown: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 100 мг: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; покрытие Opadry 03F82788 Yellow: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 4000, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 200 мг: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; покрытие Opadry Y-1-7000H White: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171);

таблетки по 300 мг: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; покрытие Opadry Y-1-7000H White: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-коричневого цвета, с тиснением «262» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «261» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 200 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «260» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 300 мг: капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «259» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Психолептики. Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Кветиапин является атипичным антипсихотическим веществом. Кветиапин и его активный плазменный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам мозга. Кветиапин проявляет большее сродство к серотониновым (5НТ2) рецепторам мозга, чем к дофаминовым D1- и D2-рецепторам мозга. Кроме того, N-дезалкилкветиапин обладает высоким сродством к норадреналиновому транспортеру (NET). Кветиапин и N-дезалкилкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминергическим и адренергическим α1-рецепторам и меньшим сродством к адренергическим α2-рецепторам и серотониновым 5НТ1А-рецепторам. Кветиапин не обладает существенным сродством к холинергическим мускариновым или бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическое действие, таких как условно-рефлекторное избегание. Кветиапин также блокирует действие дофаминовых агонистов, определяемое по поведению или электрофизиологически, и повышает концентрацию метаболита дофамина — нейрохимического маркера блокады D2-рецепторов.

Степень участия метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологической активности препарата у человека неизвестна.

Фармакокинетика.

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина. Около 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови. Пиковая молярная концентрация в равновесном состоянии активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35 % от таковой для кветиапина. Периоды полувыведения кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляют приблизительно 7 и 12 часов соответственно.

Кветиапин эффективен при применении 2 раза в сутки. Исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии, подтверждающие сохранение блокады рецепторов 5HT2 и D2 в течение 12 часов после приема дозы кветиапина, также подтверждают это.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной в пределах рекомендованных доз. Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста приблизительно на 30–50 % ниже, чем у взрослых в возрасте 18–65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз), однако индивидуальные значения клиренса находились в пределах, характерных для здоровых людей. С мочой выводится менее 5 % средней молярной доли дозы свободного кветиапина и активного плазменного метаболита N-дезалкилкветиапина.

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Исследования с применением радиоактивно меченого кветиапина показали, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом.

Исследования in vitro установили, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, опосредствованный цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин в основном образуется и выводится с помощью CYP3A4.

Одновременное применение с кетоконазолом приводит к увеличению максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина на 235 % и 522 % соответственно, с соответствующим снижением среднего клиренса на 84 % при пероральном приеме. Средний период полувыведения кветиапина увеличился с 2,6 до 6,8 часов, однако среднее значение максимального периода полувыведения осталось неизменным.

Кветиапин и несколько его метаболитов (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью в отношении ферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 in vitro. Ингибирование CYP in vitro наблюдается только при концентрациях, которые почти в 5–50 раз превышают те, что наблюдаются при применении доз 300–800 мг/сут у человека. С учетом полученных in vitro результатов, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически значимому ингибированию метаболизма другого препарата, метаболизм которого зависит от цитохрома Р450.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств, включая:

• маниакальные эпизоды умеренной и тяжелой степени тяжести, связанные с биполярными расстройствами;
• большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы поддавались лечению кветиапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременный прием ингибиторов изофермента 3А4 системы цитохрома Р450, например ингибиторов протеазы ВИЧ, азольных противогрибковых средств, эритромицина, кларитромицина и нефазодона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

С учетом основного влияния кветиапина на центральную нервную систему, препарат следует применять с осторожностью в сочетании с другими лекарственными средствами центрального действия. Кветиапин усиливает действие алкоголя. Следует избегать употребления алкоголя.

Изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина, опосредованном цитохромом Р450. В исследовании с участием здоровых добровольцев по оценке взаимодействия совместное применение кветиапина (25 мг) и кетоконазола (ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Поэтому кветиапин не следует применять на фоне лечения любым ингибитором CYP3A4.

Кветиапин не рекомендуется принимать вместе с грейпфрутовым соком.

В ходе исследования по оценке фармакокинетики кветиапина при его многократном применении до и во время лечения карбамазепином (известный индуктор печеночных ферментов) совместное применение карбамазепина приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса приводило к снижению системного действия кветиапина (по величине AUC) в среднем на 13 % по сравнению с системным действием при применении одного кветиапина; при этом у некоторых пациентов наблюдался еще более выраженный эффект. В результате такого взаимодействия может уменьшаться концентрация в плазме крови, что может влиять на эффективность кветиапина.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (другие индукторы микросомальных ферментов) приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина (приблизительно на 450 %). Для пациентов, принимающих индуктор печеночных ферментов, лечение кветиапином следует начинать только в том случае, если врач считает, что преимущества такого лечения превышают риск при прекращении лечения индуктором печеночных ферментов. Важно, чтобы любые изменения в лечении таким индуктором происходили постепенно. При необходимости индуктор можно заменить препаратом, который не оказывает индуцирующего действия на печеночные ферменты (например, натриевой солью вальпроевой кислоты).

После совместного введения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина.

После совместного введения кветиапина и таких антипсихотических средств, как рисперидон или галоперидол, не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина. Однако при совместном введении кветиапина и тиоридазина происходило повышение клиренса кветиапина приблизительно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась при совместном введении циметидина.

Фармакокинетика лития не изменялась при совместном введении кветиапина.

При совместном применении вальпроевой кислоты и кветиапина не происходило клинически значимого изменения фармакокинетики этих препаратов.

Ретроспективное исследование с участием детей, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, показало более высокую заболеваемость лейкопенией и нейтропенией в комбинированной группе по сравнению с группой монотерапии.

Формальные исследования взаимодействия со стандартными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном лечении другими лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QT, например другими нейролептиками, антиаритмическими средствами класса IА и III, галофантрином, левометадилом ацетатом, мезоридазином, тиоридазином, пимозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетроном мезилатом, мефлохином, сертиндолом или цисапридом.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кветиапина с другими лекарственными средствами, способными вызывать нарушение электролитного баланса или удлинение интервала QT. Сообщалось о ложноположительных результатах иммуноферментного определения метадона и трициклических антидепрессантов у пациентов, принимавших кветиапин. Рекомендуется подтверждение сомнительных результатов иммуноферментного скрининга с помощью соответствующего хроматографического оборудования.

Особенности применения.

Поскольку кветиапин показан для лечения нескольких показаний, необходимо тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учётом диагноза конкретного пациента и дозы, которую он принимает.

Дети (до 18 лет)

Кветиапин не рекомендуется для применения детям (до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определённого для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке и экстрапирамидные симптомы), а также отмечалось повышение артериального давления, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием детей лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение. Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, также могут ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует применять такие же меры предосторожности, как и при лечении депрессивных эпизодов.

Пациенты с событиями, связанными с суицидом, в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и нуждаются в тщательном мониторинге во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, за теми, кто имеет высокий риск суицида, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве среди взрослых пациентов младшего возраста (до 25 лет), получавших лечение кветиапином, наблюдался повышенный риск событий, связанных с суицидом, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (3 % по сравнению с 0 % соответственно).

Метаболический риск

С учётом изменений, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, в отношении показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов (включая пациентов с нормальными исходными показателями), при котором следует назначить соответствующее лечение.

Экстрапирамидные симптомы

В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивая дискинезия

При появлении симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапина. Симптомы тардивой дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель лечения и исчезает при продолжении применения кветиапина. В ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией сопровождалось возникновением таких симптомов, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от лёгкой до умеренной интенсивности. В отношении пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока симптомы не исчезнут, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Головокружение

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, тахикардией, синкопе у некоторых пациентов, что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или при других состояниях, которые могут вызвать артериальную гипотензию.

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период постепенного увеличения дозы. Если это произойдёт, необходимо уменьшить дозу или скорость постепенного увеличения дозы. Режим медленного титрования может быть рассмотрен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Судорожные припадки

Не отмечалось различий в частоте судорожных припадков между пациентами, принимавшими кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных припадков в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Проведение антипсихотической терапии, включая лечение кветиапином, может сопровождаться развитием злокачественного нейролептического синдрома. Клинические проявления синдрома включают гипертермию, изменённый психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее симптоматическое лечение.

Тяжёлая нейтропения

В ходе исследований с применением кветиапина редко возникала тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л). Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Чёткая зависимость от дозы не наблюдалась. В ходе постмаркетинговых исследований после прекращения лечения кветиапином лейкопения и нейтропения проходили. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предыдущее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе пациента нейтропении, вызванной любым препаратом. Лечение кветиапином следует прекратить, если у пациента количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л. Необходимо проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и для определения количества нейтрофилов (пока количество не превысит 1,5×10⁹/л).

Были отмечены случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих факторов риска. Следует учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекционным заболеванием, особенно при отсутствии очевидного(-ых) способствующего(-их) фактора(-ов), или у пациентов с лихорадкой; лечение по этому поводу следует проводить в зависимости от конкретного клинического случая.

Взаимодействия

Совместное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенилтоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. При необходимости его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Увеличение массы тела

У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, и поэтому необходимо контролировать массу тела и при клинической необходимости проводить коррекцию в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств.

Гипергликемия

Редко сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой. Иногда эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть способствующим фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Описаны случаи увеличения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, а также снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. При изменении уровня липидов необходимо проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT

При применении препарата в соответствии с инструкцией приём кветиапина не сопровождался стойким увеличением абсолютной величины интервала QT. Удлинение интервала QT было зафиксировано при приёме терапевтических доз и при передозировке. Как и в отношении других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинённым интервалом QT в семейном анамнезе. В случае назначения кветиапина, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал QТс, необходимо соблюдать осторожность, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QТс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией, а также пациентам с удлинением интервала QТ в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит

Сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственной связи с применением кветиапина не было установлено. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Отмена лечения

При резкой отмене применения кветиапина может возникать синдром отмены, который проявляется бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Частота этих реакций значительно уменьшается через 1 неделю после отмены лечения. Поэтому отменять препарат следует постепенно в течение 1 или 2 недель.

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин ещё не был одобрен как средство для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. При применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось увеличение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого увеличения риска остаётся неизвестным. При применении других антипсихотических средств или для других групп пациентов нельзя исключить увеличение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.

Согласно данным метаанализа атипичных антипсихотиков, пожилые пациенты, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако согласно данным двух 10-недельных исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) смертность у пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5 % по сравнению с 3,2 % в плацебо-группе. Смертность пациентов во время исследований была по разным причинам, что является ожидаемым для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственной связи между лечением кветиапином и смертностью пациентов с деменцией.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии. Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в клинических испытаниях биполярной депрессии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор представляет собой фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника. Сообщения о летальных случаях среди пациентов, имевших более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех, кто одновременно получал несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотические средства, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время лечения кветиапином пролонгированного действия и принять профилактические меры.

Панкреатиты

Сообщалось о случаях панкреатита.

Имеются данные, что многие пациенты имели факторы, известные как ассоциированные с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и злоупотребление алкоголем.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения. Данных по комбинированному применению более шести недель нет.

Лактоза

В состав препарата входит моногидрат лактозы. Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом дефицита лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Соответствующих данных не получено.

Период беременности

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. Поэтому во время беременности препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) беременным в течение третьего триместра беременности может привести к возникновению у новорождённых побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения кветиапином. Имеются данные о выделении кветиапина в грудное молоко, но степень экскреции не определена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом основного действия кветиапина на центральную нервную систему препарат может влиять на виды деятельности, требующие особого внимания. Пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная чувствительность к препарату.

Способ применения и дозы.

Существуют различные дозировки для каждого показания. Поэтому пациенты должны получать четкую информацию о соответствующей для их состояния дозировке.

Для перорального применения.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение шизофрении

Кветиапин следует принимать дважды в сутки. Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня и далее дозу следует титровать до пределов обычной эффективной дозы 300–450 мг в сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечение дозу можно корректировать в пределах 150–750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством

Для монотерапии или в качестве дополнения к терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг в сутки на 6-й день должно происходить поэтапно, с увеличением дозы не более чем на 200 мг в сутки.

В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата отдельным пациентом дозу можно изменять в диапазоне от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Кветиапин следует применять 1 раз в сутки перед сном. Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг. Назначать лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами

Для предотвращения последующих маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых была положительная реакция на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинической реакции и переносимости каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы от 300 мг до 800 мг, которую назначают два раза в день. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства и антидепрессанты, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы кветиапина 25 мг в сутки. Дозу следует повышать ежедневно на 25–50 мг/сутки до достижения эффективной дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинической реакции и переносимости лечения у каждого отдельного пациента.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сутки.

Эффективность и безопасность не были оценены у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат следует применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сутки. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого отдельного пациента.

Дети.

Препарат не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения этой возрастной группе.

Передозировка.

Симптомы. В ходе клинических исследований сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях, или эти явления проходили самостоятельно. Сообщалось о летальном исходе в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. Были сообщения о передозировке кветиапина, приводившие к летальному исходу или коме, или удлинению интервала QT, были очень редкими и при такой низкой дозе, как 6 г кветиапина в монотерапии. Кроме того, в условиях монотерапии при передозировке кветиапина были зарегистрированы следующие события: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или возбуждение.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями существует повышенный риск эффектов передозировки.

В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Лечение. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелых симптомов следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. В отношении этой ситуации описаны случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады α-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент без сознания), а также применения активированного угля вместе с послабляющим средством.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При применении кветиапина наиболее часто встречаются следующие побочные реакции: сонливость, головокружение, сухость во рту, легкая астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Во время лечения кветиапином, как и при применении других антипсихотических средств, отмечались случаи увеличения массы тела, появления головокружения, развития злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и появление периферических отеков.

Со стороны системы крови: снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества нейтрофилов, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (включая аллергические кожные реакции), анафилактическая реакция³.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, снижение уровня тироксина, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина, повышение уровня тиреотропного гормона в крови, снижение уровня свободного трийодтиронина, гипотиреоз, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение массы тела, повышение аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии¹, гипонатриемия, сахарный диабет³, метаболический синдром, ухудшение ранее существовавшего диабета.

Со стороны психики: необычные сновидения или кошмары; суицидальные мысли; суицидальное поведение; сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, синкопе, экстрапирамидные симптомы, дизартрия, судороги, эпилепсия, синдром беспокойных ног, тардивая дискинезия³, потеря сознания.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, усиленное серцебиение, ортостатическая гипотензия, удлинение интервала QT, брадикардия², венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, запор, диспепсия, рвота, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи: отек Квинке³, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: синдром отмены у новорожденных, неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы: сексуальная дисфункция, приапизм, галакторея, отечность молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения: синдром отмены, слабо выраженная астения, периферический отек, раздражительность, пирексия, злокачественный нейролептический синдром, гипотермия.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (не связанное с злокачественным нейролептическим синдромом).

При применении нейролептических средств отмечались случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти неустановленной причины, остановки сердца и пируэтной тахикардии (torsades de pointes). Эти явления рассматриваются как побочные эффекты, характерные для всего класса этих препаратов.

¹ Уровень глюкозы натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в непостное время ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) по крайней мере однажды.

² Может наблюдаться во время или в начале лечения и может быть связана с артериальной гипотензией и/или потерей сознания. Частота указана на основании отчетов о побочной реакции брадикардии и связанных с ней случаев в ходе всех клинических испытаний кветиапина.

³ Расчет частоты этой побочной реакции был сделан только на основании постмаркетинговых данных кветиапина в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Алкем Лабораториз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

167, Махатма Ганди, Удиог Нагар, Дабхел, Даман, 396210, Индия.