Ксоспата

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства КСОСПАТА (XOSPATA®)

Состав:

действующее вещество: гилтертиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг гилтертиниба (в виде фумарата);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, стеарат магния; пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, макрогол, диоксид титана, оксид железа желтый (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, маркированные тиснением с логотипом компании и цифрой «235» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ L01E X13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Гилтеритиниб фумарат является ингибитором FLT3 и AXL.

Гилтеритиниб подавляет передачу сигнала и пролиферацию рецептора FLT3 в клетках, экспрессирующих FLT3 экзогенно, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y, и в дальнейшем вызывает апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих FLT3-ITD.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг, наблюдалось значительное (> 90 %) ингибирование фосфорилирования FLT3, которое было быстрым (в течение 24 часов после первой дозы) и продолжительным; характеристики были подтверждены количественным анализом ингибиторной активности плазмы (PIA) ex vivo.

Удлинение интервала QT

Зависимое от концентрации удлинение QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось при дозах гилтеритиниба в диапазоне от 20 до 450 мг. Прогнозируемое среднее изменение от исходного уровня QTcF при среднем равновесном Cmax (282,0 нг/мл) при суточной дозе 120 мг составляло 4,96 мсек (с верхним односторонним 95 % ДИ = 6,20 мсек).

Клиническая эффективность и безопасность

Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ

Эффективность и безопасность оценивались в клиническом исследовании (фаза 3) с активным контролем (2215-CL-0301).

Клиническое исследование ADMIRAL (2215-CL-0301)

ADMIRAL представляло собой открытое, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование (фаза 3), включавшее взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3, определённой с помощью теста LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. В этом исследовании 371 пациент был рандомизирован в соотношении 2:1 для получения гилтеритиниба или одного из следующих видов химиотерапии спасения (247 человек в группе гилтеритиниба и 124 человека в группе химиотерапии спасения):

∙ цитарабин 20 мг дважды в день подкожно (SC) или внутривенно (IV) в течение 10 дней (с 1 по 10 день) (LoDAC);

∙ азацидин 75 мг/м² один раз в день подкожно или внутривенно в течение 7 дней (с 1 по 7 день);

∙ митоксантрон 8 мг/м², этопозид 100 мг/м² и цитарабин 1000 мг/м² один раз в день внутривенно в течение 5 дней (с 1 по 5 день) (MEC);

∙ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 300 мкг/м² один раз в день подкожно в течение 5 дней (с 1 по 5 день), флударабин 30 мг/м² один раз в день внутривенно в течение 5 дней (со 2 по 6 день), цитарабин 2000 мг/м² один раз в день внутривенно в течение 5 дней (со 2 по 6 день), идарубицин 10 мг/м² один раз в день внутривенно в течение 3 дней (со 2 по 4 день) (FLAG Ida).

В исследование включали пациентов с рецидивом или подтверждённой рефрактерностью после терапии первой линии ОМЛ, которые были стратифицированы по ответу на предыдущее лечение ОМЛ и выбранной химиотерапии — высокой или низкой интенсивности. Хотя исследование включало пациентов с различными цитогенетическими аномалиями, связанными с ОМЛ, пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) или терапией-индуцированным ОМЛ были исключены.

Шестнадцать пациентов были рандомизированы, но не получили лечение в исследовании (1 пациент в группе гилтеритиниба и 15 пациентов в группе химиотерапии). Гилтеритиниб применяли перорально в начальной дозе 120 мг в день до возникновения неприемлемой токсичности или отсутствия клинической пользы. Допускалось уменьшение дозы для устранения (снижения выраженности) побочных реакций, а пациентам, у которых не было ответа на начальную дозу 120 мг, разрешалось увеличение дозы.

Среди пациентов, предварительно отобранных для получения химиотерапии спасения, 60,5 % были рандомизированы в подгруппу терапии высокой интенсивности и 39,5 % — в подгруппу низкой интенсивности. Курсы терапии MEC и FLAG Ida пациенты получали в течение двух циклов в зависимости от ответа на первый цикл. Терапию LoDAC и азацидином применяли непрерывными 4-недельными циклами до возникновения неприемлемой токсичности или отсутствия клинической пользы.

Демографические и базовые (исходные) характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст на момент рандомизации составлял 62 года (диапазон от 20 до 84 лет) в группе гилтеритиниба и 62 года (диапазон от 19 до 85 лет) в группе химиотерапии спасения. В исследовании 42 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 12 % — 75 лет и старше. 54 % пациентов составляли женщины. Большинство пациентов в исследовании были европеоидной расы (59,3 %); 27,5 % — монголоидной расы, 5,7 % — негроидной, 4 % — других рас, у 3,5 % раса была неизвестна. Большинство пациентов (83,8 %) имели оценку 0 или 1 по шкале ECOG. У пациентов были подтверждены следующие мутации: только FLT3 ITD (88,4 %), только FLT3 TKD (8,4 %) или как FLT3 ITD, так и FLT3 TKD (1,9 %). 12 % пациентов ранее получали лечение другим ингибитором FLT3. Большинство пациентов имели ОМЛ со средним цитогенетическим риском (73 %), 10 % — неблагоприятный, 1,3 % — благоприятный и 15,6 % — неклассифицированные данные цитогенетического анализа.

До лечения гилтеритинибом у 39,4 % пациентов был подтверждён диагноз первично-рефрактерного ОМЛ, при этом большинство из этих пациентов были классифицированы как рефрактерные после 1 цикла индукционной химиотерапии; у 19,7 % наблюдался рецидив ОМЛ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а у 41 % — рецидив ОМЛ без аллогенной ТГСК.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности при окончательном анализе была общая выживаемость (ОВ) в популяции с намерением лечить (ITT); оценивалась с даты рандомизации до смерти от любой причины (количество проанализированных событий составило 261). Пациенты, рандомизированные в группу гилтеритиниба, имели значительно более высокий (длительный по времени) показатель общей выживаемости по сравнению с группой традиционной химиотерапии (HR 0,637; 95 % ДИ 0,490–0,830; одностороннее значение p 0,0004). Медиана ОВ составила 9,3 месяца для пациентов, получавших гилтеритиниб, и 5,6 месяца для пациентов, получавших химиотерапию. Эффективность дополнительно подтверждалась показателями частоты полной ремиссии (CR)/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением (CRh) (таблица 1).

Таблица 1

Показатели общей выживаемости и полной ремиссии в клиническом исследовании ADMIRAL у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ

ДИ – доверительный интервал

a Статус CR определялся как абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л, тромбоцитов ≥ 100 × 109/л, нормальный показатель костного мозга с < 5 % бластов, вероятно, это были эритроциты, отсутствие трансфузий тромбоцитов и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза.

b 95 % ДИ рассчитывали с помощью точного метода на основе биномиального распределения.

с Статус CRh определялся как бласты костного мозга < 5 %, частичное гематологическое восстановление, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 50 × 109/л, отсутствие признаков возможности экстрамедуллярного лейкоза и отсутствие классификации как CR.

Для пациентов, достигших CR/CRh, среднее время до первой ответной реакции составляло 3,7 месяца (диапазон от 0,9 до 10,6 месяца) в группе гилтеритиниба и 1,2 месяца (диапазон от 1 до 2,6 месяца) в группе спасательной химиотерапии. Среднее время достижения наилучшего ответа на CR/CRh составляло 3,8 месяца (диапазон от 0,9 до 16 месяцев) в группе гилтеритиниба и 1,2 месяца (диапазон от 1 до 2,6 месяца) в группе спасательной химиотерапии.

Клиническое исследование CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Дополнительное (поддерживающее) клиническое исследование 2215-CL-0101 ступенчатого увеличения дозы (фаза 1/2) включало 157 пациентов с мутацией FLT3 ОМЛ, получавших 1 или более 1 предыдущей линии (цикла) терапии в группе комбинированных доз (то есть 80 мг, 120 мг или 200 мг); 31,2 % пациентов получали 1 предыдущую линию терапии, а 68,8 % — более 1 линии терапии.

Частота ответа (CR/CRh), наблюдавшаяся в исследовании 2215-CL-0101 у пациентов, получавших более 1 предыдущей линии терапии, составляла 21,4 % и 15,7 % для дозы 120 мг и комбинированной дозы соответственно. Медиана ВБ составила 7,2 месяца и 7,1 месяца для дозы 120 мг и комбинированной дозы соответственно.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований лекарственного средства Ксоспата в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении острого миелоидного лейкоза. Информацию по применению в педиатрии см. в разделе «Дети».

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема гилтеритиниба пиковые концентрации в плазме наблюдались при средних показателях tмакс в диапазоне примерно между 4 и 6 часами у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Гилтеритиниб подвергается абсорбции первого прохождения с оценочной скоростью абсорбции (ka) 0,43 ч-1 и временной задержкой 0,34 часа на основании популяционного PK-моделирования. Средняя максимальная стационарная концентрация (Смакс) составляет 282,0 нг/мл (CV % = 50,8), а площадь под кривой концентрации в плазме в течение 24-часового интервала после дозирования (AUC0-24) составляет 6180 нг•ч/мл (CV % = 46,4) после ежедневного приема 120 мг гилтеритиниба. После приема один раз в день стабильный уровень в плазме достигается за 15 дней с приблизительно 10-кратным накоплением.

Влияние пищи

У здоровых взрослых показатели Смакс и AUC гилтеритиниба снизились приблизительно на 26 % и менее чем на 10 % соответственно при одновременном приеме однократной дозы 40 мг гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Средний показатель tмакс замедлялся приблизительно на 2 часа, когда гилтеритиниб принимался с пищей с высоким содержанием жиров.

Распределение

По популяционным оценкам центральный и периферический объемы распределения составляли 1092 л и 1100 л соответственно. Эти данные указывают на то, что гилтеритиниб широко распределяется в тканях за пределами плазмы, что может свидетельствовать о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы in vivo у человека составляет приблизительно 90 %, при этом гилтеритиниб в первую очередь связывается с альбумином.

Биотрансформация

По данным исследований in vitro гилтеритиниб в основном метаболизируется через систему цитохрома CYP3A4. Первичные метаболиты у человека включают соединения М17 (образующиеся путем N-деалкилирования и окисления), М16 и М10 (оба образуются путем N-деалкилирования); эти метаболиты также наблюдаются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10 % от общего воздействия исходного лекарственного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL на сегодняшний день не установлена.

Транспортеры лекарственных взаимодействий

Эксперименты in vitro продемонстрировали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Гилтеритиниб в клинически значимых концентрациях потенциально может ингибировать BCRP, P-gp и ОСТ1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

После однократного введения радиоактивно меченого [14С] гилтеритиниба он в основном выводится с калом, причем количественно установлено, что 64,5 % от общей введенной дозы выделяется с калом. Приблизительно 16,4 % от общей дозы выводилось с мочой в виде неизмененного лекарственного средства и метаболитов. Концентрация гилтеритиниба в плазме снижалась двухэкспоненциально, средний расчетный период полувыведения в популяции составлял 113 часов. Расчетный кажущийся клиренс (CL/F) на основании популяционной ФК-модели составляет 14,85 л/ч.

Линейность/нелинейность дозы

В целом гилтеритиниб показал линейную дозозависимую фармакокинетику после однократного и многократного введения в дозах от 20 до 450 мг у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.

Особые популяции

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ для оценки влияния внутренних и внешних ковариат на прогнозируемое воздействие гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Ковариативный анализ показал, что показатели возраста (от 20 до 90 лет) и массы тела (от 36 до 157 кг) имели статистически значимое влияние; однако прогнозируемое изменение уровней экспозиции гилтеритиниба было менее чем в 2 раза.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику гилтеритиниба изучалось у субъектов с легкой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью. Результаты свидетельствуют, что воздействие несвязанного гилтеритиниба у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью можно сравнить с воздействием у субъектов с нормальной функцией печени. Влияние легкой печеночной недостаточности [как определено NCI-ODWG] на экспозицию гилтеритиниба также оценивалось с использованием популяционной PK-модели; полученные результаты демонстрируют небольшое различие в показателях прогнозируемой стационарной экспозиции гилтеритиниба по сравнению с типичным пациентом с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ и нормальной функцией печени.

Гилтеритиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child–Pugh).

Нарушение функции почек

Фармакокинетику гилтеритиниба оценивали у пяти пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКК 15 – < 30 мл/мин) и у четырех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКК < 15 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось увеличение средней Смакс гилтеритиниба в 1,4 раза и увеличение средней AUCinf гилтеритиниба в 1,5 раза по сравнению с соответствующими показателями у лиц с нормальной функцией почек (n = 8) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Ксоспата показано в качестве монотерапии для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гилтеритиниб в основном метаболизируется ферментами CYP3A, активность которых может быть индуцирована или ингибирована некоторыми сопутствующими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств на терапию лекарственным средством Ксоспата

Индукторы CYP3A/P-gp

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ксоспата с сильными индукторами CYP3A/P-gp (например, с фени­тоином, рифампицином и зверобоем), поскольку они могут снижать концентрацию гилтеритиниба в плазме. У здоровых субъектов, получавших однократную дозу 20 мг гилтеритиниба, одновременное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A/P-gp, снижало среднюю Cmax гилтеритиниба на 27 % и среднюю AUC — на 70 % соответственно по сравнению с субъектами, которым вводили только однократную дозу гилтеритиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP

Сильные ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин) могут повышать концентрацию гилтеритиниба в плазме. Однократная доза 10 мг гилтеритиниба, вводимая одновременно с итраконазолом (200 мг один раз в день в течение 28 дней), сильным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых субъектов приводила к увеличению средней Cmax примерно на 20 % и средней AUCinf — в 2,2 раза по сравнению с субъектами, которым вводили только одну дозу гилтеритиниба. Влияние гилтеритиниба увеличивалось примерно в 1,5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном назначении с сильным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние лекарственного средства Ксоспата на другие лекарственные средства

Гилтеритиниб как ингибитор или индуктор

Гилтеритиниб не является ингибитором или индуктором CYP3A4 или ингибитором МАТЕ1 in vivo. Фармакокинетика мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) существенно не изменилась (Cmax и AUC увеличились примерно на 10 %) после ежедневного приема гилтеритиниба (300 мг) в течение 15 дней у пациентов с FLT3-мутантным рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. Кроме того, фармакокинетика цефалексина (чувствительного субстрата МАТЕ1) существенно не изменилась (Cmax и AUC снизились менее чем на 10 %) после ежедневного приема гилтеритиниба (200 мг) в течение 15 дней у пациентов с FLT3-мутантным рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и ОСТ1 in vitro. Поскольку клинические данные отсутствуют, нельзя исключить, что гилтеритиниб может подавлять эти транспортеры при терапевтической дозе. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, метотрексатом, розувастатином) и ОСТ1 (например, метформином).

Влияние на рецепторы 5НТ2В или неспецифические сигма-рецепторы

С учетом данных in vitro гилтеритиниб может снижать действие лекарственных средств, направленных на рецептор 5НТ2В или неспецифические сигма-рецепторы (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин).

Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств с лекарственным средством Ксоспата, если их применение не считается необходимым для ухода за пациентом.

Особенности применения.

Синдром дифференцировки

Гилтеритиниб ассоциирован с синдромом дифференцировки (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром дифференцировки связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и может быть жизнеугрожающим или фатальным, если его не лечить. Симптомы и клинические проявления синдрома дифференцировки включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и почечную дисфункцию.

При подозрении на синдром дифференцировки следует начать терапию кортикостероидами вместе с мониторингом гемодинамики до исчезновения симптомов.

Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов после начала приема кортикостероидов, прием лекарственного средства Ксоспата следует прекратить до тех пор, пока признаки и симптомы не перестанут быть серьезными (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Прием кортикостероидов можно постепенно снижать после исчезновения симптомов, однако их следует продолжать принимать как минимум еще 3 дня. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать при преждевременном прекращении терапии кортикостероидами.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата (см. раздел «Побочные реакции»). PRES — это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включая судороги, головную боль, спутанность сознания, нарушения зрения и неврологические нарушения, с гипертонией или без нее. При подозрении на PRES диагноз должен быть подтвержден визуализацией головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографией (МРТ). Рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Ксоспата у пациентов, у которых развивается PRES (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

При лечении гилтеритинибом наблюдалась длительная реполяризация желудочков сердца (интервал QT) (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT наблюдается в первые три месяца лечения гилтеритинибом. Поэтому электрокардиограмму (ЭКГ) следует выполнять до начала лечения, на 8-й и 15-й день цикла 1, а также перед началом каждого из последующих трех месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с соответствующим сердечным анамнезом. Гипокалиемия или гипомагниемия могут увеличить риск удлинения интервала QT. Поэтому гипокалиемию и гипомагниемию следует корригировать до начала и во время лечения лекарственным средством Ксоспата.

Лечение лекарственным средством Ксоспата должно быть приостановлено у пациентов с QTcF > 500 мсек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Решение о возобновлении лечения гилтеритинибом после подтвержденного удлинения интервала QT должно основываться на тщательной оценке соотношения пользы и риска. Если лекарственное средство Ксоспата назначается повторно в уменьшенной дозе, ЭКГ следует проводить через 15 дней после начала приема и перед началом каждого из последующих трех месяцев лечения. В клинических исследованиях у 12 пациентов отмечалось удлинение QTcF > 500 мсек. У троих пациентов лечение было прекращено и затем возобновлено без рецидива удлинения интервала QT.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита. Пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы, указывающие на панкреатит, следует обследовать и контролировать их состояние. Прием лекарственного средства Ксоспата следует приостановить и возобновить в уменьшенной дозе, когда признаки и симптомы панкреатита исчезнут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции почек

Экспозиция гилтеритиниба может быть повышена у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявлений токсичности во время применения препарата Ксоспата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействия

Совместное применение индукторов CYP3A/P-gp может привести к снижению воздействия гилтеритиниба и, соответственно, к риску отсутствия эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с сильными индукторами CYP3A4/P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении гилтеритиниба с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A, P-gp и/или средствами, увеличивающими количество белка, способствующего развитию рака груди (BCRP) (в частности, такими препаратами, как вориконазол, итраконазол, позаконазол и кларитромицин), поскольку они могут увеличить экспозицию гилтеритиниба. Следует рассмотреть альтернативные лекарственные средства, которые слабее ингибируют активность CYP3A, P-gp и/или BCRP. В ситуациях, когда нет удовлетворительных терапевтических альтернатив, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявлений токсичности во время приема гилтеритиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гилтеритиниб может уменьшить действие лекарственных средств, направленных на рецепторы 5НТ2В или неспецифические сигма-рецепторы. Поэтому следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с этими препаратами, если их применение не считается необходимым для ухода за пациентом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция

Беременным женщинам следует сообщить о потенциальном риске для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать пройти тест на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата и использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после ее прекращения. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции. Мужчинам, имеющим женщин-партнеров репродуктивного возраста, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Ксоспата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется пройти тестирование на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата и использовать эффективные методы контрацепции (методы, при которых вероятность беременности составляет менее 1 %) в течение приема препарата и 6 месяцев после окончания лечения. Неизвестно, может ли гилтеритиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы лекарственного средства Ксоспата (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

При применении у беременных женщин гилтеритиниб может нанести существенный вред плоду. Данные о применении гилтеритиниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Репродуктивные исследования на крысах показали, что гилтеритиниб вызывает подавление роста плода, гибель эмбриона и плода и тератогенность. Лекарственное средство Ксоспата не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли гилтеритиниб или его метаболиты с грудным молоком. Имеющиеся данные на животных показали экскрецию гилтеритиниба и его метаболитов с молоком кормящих крыс и их распределение в тканях детенышей крыс через молоко.

Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом Ксоспата и в течение как минимум двух месяцев после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Сообщалось о головокружении у пациентов, принимающих лекарственное средство Ксоспата, и это следует учитывать при оценке способности управлять автомобилем или пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Ксоспата должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Перед приемом гилтеритиниба пациенты с рецидивом или рефрактерным ОМЛ должны иметь подтвержденную мутацию FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренняя тандемная дупликация [ITD] или домен тирозинкиназы [TKD]) с помощью валидированного теста.

Лечение препаратом Ксоспата может быть возобновлено у пациентов после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (см. таблицу 2).

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг гилтеритиниба (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки.

Химический состав крови, включая креатинфосфокиназу, следует оценивать до начала лечения, на 15-й день и ежемесячно на протяжении всего курса лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Электрокардиограмму (ЭКГ) следует проводить до начала лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й день 1-го цикла, а также перед началом каждого из последующих трёх месяцев лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента сохраняется клиническая польза от препарата Ксоспата, либо до возникновения неприемлемой токсичности. Ответ может быть отсроченным, поэтому следует рассмотреть возможность продолжения лечения в предложенной дозе в течение до 6 месяцев, чтобы предоставить время для надлежащего клинического ответа.

При отсутствии ответа [пациент не достиг полной ремиссии (CRc)] после 4 недель лечения доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в день, если это хорошо переносится или клинически оправдано.

Корректировка дозы

Таблица 2

Рекомендации по прерыванию лечения, снижению и отмене дозы препарата Ксоспата у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ

а Степень 1 – легкая токсичность, степень 2 – умеренная токсичность, степень 3 – тяжелая токсичность, степень 4 – токсичность, угрожающая жизни.

б Суточная доза может быть уменьшена с 120 мг до 80 мг или с 200 до 120 мг.

сCRc определяется как частота ремиссии всех CR (определение CR см. в разделе «Фармакодинамика»), CRp [достигнутый CR, за исключением неполного восстановления тромбоцитов (< 100 × 10⁹/л)] и CRi (достигнуты все критерии CR, за исключением неполного гематологического восстановления с остаточной нейтропенией < 1 × 10⁹/л с полным восстановлением тромбоцитов или без него).

Лекарственное средство Ксоспата следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Если доза пропущена или не принята в обычное время, её необходимо принять как можно скорее в тот же день, а пациенты должны вернуться к обычному графику на следующий день. Если после приёма препарата возникает рвота, пациенты не должны принимать дополнительную дозу, а должны вернуться к обычному графику на следующий день.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью. Применение лекарственного средства Ксоспата не рекомендуется пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh), поскольку безопасность и эффективность приёма у этой категории пациентов не оценивались (см. раздел «Фармакокинет游戏副本»).

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Ксоспата предназначено для перорального применения.

Таблетки можно принимать с пищей или натощак.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой; их нельзя разламывать или измельчать.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксоспата у детей (в возрасте до 18 лет) до настоящего времени не установлены.

Отсутствуют данные по применению у детей. Из-за связывания с 5НТ2В in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») существует потенциальное влияние на развитие сердца у пациентов в возрасте до 6 месяцев.

Передозировка.

Специфического антидота для действующего вещества лекарственного средства Ксоспата не установлено. В случае передозировки приём препарата Ксоспата следует прекратить. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков или симптомов побочных реакций, а также должно быть начато соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение с учётом длительного периода полувыведения, составляющего 113 часов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения лекарственного средства Ксоспата оценивалась в клинических исследованиях у 319 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, которые получали по меньшей мере одну дозу гилтеритиниба (120 мг).

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гилтеритиниба были повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (82,1 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (80,6 %), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (68,7 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (53,9 %), диарея (35,1 %), утомление (30,4 %), тошнота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферические отеки (24,1 %), одышка (24,1 %), головокружение (20,4 %), гипотензия (17,2 %), боль в конечностях (14,7 %), астения (13,8 %), артралгия (12,5 %) и боль в мышцах (12,5 %).

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были острое поражение почек (6,6 %), диарея (4,7 %), повышение АЛТ (4,1 %), одышка (3,4 %), повышение уровня АСТ (3,1 %) и гипотензия (2,8 %). Другие клинически значимые серьезные побочные реакции включали синдром дифференцировки (2,2 %), удлинение интервала QT на электрокардиограмме (0,9 %) и синдром задней обратимой энцефалопатии (0,6 %).

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований, перечислены ниже по категориям частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 3

Побочные реакции

* Частота основана на данных центральной лаборатории.

Описание отдельных побочных реакций

Синдром дифференцировки

Из 319 пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата в клинических исследованиях, у 11 (3 %) наблюдался синдром дифференцировки. Синдром дифференцировки связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и может быть жизнеугрожающим или смертельным, если его не лечить. Симптомы и клинические проявления синдрома дифференцировки у пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата, включали лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и почечную дисфункцию. В некоторых случаях отмечался сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Синдром дифференцировки возникал уже через один день и в период до 82 дней после начала применения лекарственного средства Ксоспата и наблюдался как с, так и без сопутствующего лейкоцитоза. Из 11 пациентов, у которых развился синдром дифференцировки, у 9 (82 %) наступило выздоровление после лечения или после прекращения приема лекарственного средства Ксоспата. Рекомендации при подозрении на синдром дифференцировки см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Синдром PRES

Из 319 пациентов, получавших лекарственное средство Ксоспата в клинических исследованиях, у 0,6 % наблюдался синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром PRES — это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро развивающимися симптомами, включая судороги, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения, с ассоциированной гипертензией или без нее. Симптомы исчезали после прекращения лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT

Из 317 пациентов, получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг и у которых проводилось сравнение продолжительности интервала QTc с исходным уровнем в клинических исследованиях, у 4 пациентов (1 %) отмечался QTcF > 500 мсек. Кроме того, при всех дозах у 12 пациентов (2,3 %) с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ наблюдался максимальный постбазовый интервал QTcF > 500 мсек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Упаковка. По 21 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель.

Астеллас Фарма Европ Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя.

Сильвийсвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.