Xospata
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I S T R U Z I O N I per l'uso medico del medicinale XOSPATA® (XOSPATA)
Composizione:
Principio attivo: gilteritinib;
1 compressa rivestita con film contiene 40 mg di gilteritinib (in forma di fumarato);
Eccipienti: mannite (E 421), idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno: ipromellosa, talco, macrogol, biossido di titanio, ossido di ferro giallo (E172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, di colore giallo chiaro, rivestite con film, con impresso a rilievo il logo della società e il numero «235» su un lato della compressa.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici, inibitori delle proteinkinasi.
Codice ATC L01E X13.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Mecanismo d'azione
Gilteritinib fumarato è un inibitore di FLT3 e AXL.
Gilteritinib inibisce il segnale e la proliferazione del recettore FLT3 in cellule che esprimono esogenamente FLT3, inclusi FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y, inducendo successivamente apoptosi nelle cellule leucemiche che esprimono FLT3-ITD.
Effetti farmacodinamici
In pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria trattati con gilteritinib alla dose di 120 mg, è stata osservata una marcata inibizione (> 90%) della fosforilazione di FLT3, rapida (entro 24 ore dalla prima dose) e prolungata; tali caratteristiche sono state confermate da un'analisi quantitativa dell'attività inibitoria del plasma (PIA) ex vivo.
Prolungamento dell'intervallo QT
È stato osservato un prolungamento della QTcF correlato alla concentrazione rispetto al basale alle dosi di gilteritinib comprese tra 20 e 450 mg. La variazione media prevista rispetto al basale della QTcF al Cmax medio a stato stazionario (282,0 ng/ml) con una dose giornaliera di 120 mg è stata di 4,96 msec (limite superiore unilaterale del 95% IC = 6,20 msec).
Efficacia e sicurezza clinica
Leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria
L'efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio clinico (fase 3) con controllo attivo (2215-CL-0301).
Studio clinico ADMIRAL (2215-CL-0301)
ADMIRAL è stato uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato di fase 3, che ha coinvolto adulti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3, identificata mediante il test LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. In questo studio, 371 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere gilteritinib o uno dei seguenti regimi di chemioterapia di salvataggio (247 pazienti nel gruppo gilteritinib e 124 nel gruppo chemioterapia di salvataggio):
∙ citarabina 20 mg due volte al giorno per via sottocutanea (SC) o endovenosa (IV) per 10 giorni (giorni 1-10) (LoDAC);
∙ azacitidina 75 mg/m² una volta al giorno per via sottocutanea o endovenosa per 7 giorni (giorni 1-7);
∙ mitoxantrone 8 mg/m², etoposide 100 mg/m² e citarabina 1000 mg/m² una volta al giorno per via endovenosa per 5 giorni (giorni 1-5) (MEC);
∙ fattore stimolante le colonie di granulociti 300 µg/m² una volta al giorno per via sottocutanea per 5 giorni (giorni 1-5), fludarabina 30 mg/m² una volta al giorno per via endovenosa per 5 giorni (giorni 2-6), citarabina 2000 mg/m² una volta al giorno per via endovenosa per 5 giorni (giorni 2-6), idarubicina 10 mg/m² una volta al giorno per via endovenosa per 3 giorni (giorni 2-4) (FLAG Ida).
I pazienti inclusi nello studio avevano recidiva o confermata refrattarietà dopo il trattamento di prima linea per LMA e sono stati stratificati in base alla risposta al trattamento precedente per LMA e alla chemioterapia scelta in precedenza, cioè ad alta o bassa intensità. Sebbene lo studio abbia incluso pazienti con diverse anomalie citogenetiche associate alla LMA, sono stati esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) o LMA terapia-correlata.
Sedici pazienti sono stati randomizzati ma non hanno ricevuto il trattamento nello studio (1 paziente nel gruppo gilteritinib e 15 nel gruppo chemioterapia). Gilteritinib è stato somministrato per via orale alla dose iniziale di 120 mg al giorno fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o mancanza di beneficio clinico. Era consentito ridurre la dose per gestire (ridurre la gravità) le reazioni avverse, e per quei pazienti che non rispondevano alla dose iniziale di 120 mg era consentito aumentare la dose.
Tra i pazienti precedentemente stratificati per ricevere chemioterapia di salvataggio, il 60,5% è stato randomizzato al sottogruppo ad alta intensità e il 39,5% al sottogruppo a bassa intensità. I cicli di terapia MEC e FLAG Ida sono stati somministrati per due cicli, in base alla risposta al primo ciclo. La terapia con LoDAC e azacitidina è stata somministrata in cicli continui di 4 settimane fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o mancanza di beneficio clinico.
Le caratteristiche demografiche e basali erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L'età media al momento della randomizzazione era di 62 anni (range 20-84 anni) nel gruppo gilteritinib e di 62 anni (range 19-85 anni) nel gruppo chemioterapia di salvataggio. Nel 42% dei pazienti l'età era ≥65 anni e nel 12% ≥75 anni. Il 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti nello studio era di razza caucasica (59,3%); il 27,5% di razza mongoloide, il 5,7% di razza nera, il 4% altre razze e nel 3,5% la razza era sconosciuta. La maggior parte dei pazienti (83,8%) aveva un punteggio ECOG di 0 o 1. I pazienti avevano le seguenti mutazioni confermate: solo FLT3 ITD (88,4%), solo FLT3 TKD (8,4%) o entrambe FLT3 ITD e FLT3 TKD (1,9%). Il 12% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con un altro inibitore di FLT3. La maggior parte dei pazienti aveva LMA con citogenetica a rischio intermedio (73%), il 10% a rischio sfavorevole, l'1,3% a rischio favorevole e il 15,6% aveva dati citogenetici non classificabili.
Prima del trattamento con gilteritinib, il 39,4% dei pazienti aveva diagnosi confermata di LMA primitivo refrattario, con la maggior parte di questi classificati come refrattari dopo 1 ciclo di chemioterapia induttiva; nel 19,7% si è verificata recidiva di LMA dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (SCT) e nel 41% si è verificata recidiva di LMA senza SCT allogenico.
Il criterio primario di efficacia per l'analisi finale era il tasso di sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT); è stato calcolato dalla data di randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa (numero di eventi analizzati: 261). I pazienti randomizzati al gruppo gilteritinib hanno mostrato un tasso di sopravvivenza globale significativamente maggiore (più lungo) rispetto al gruppo della chemioterapia tradizionale (HR 0,637; IC 95% 0,490–0,830; p unilaterale 0,0004). La mediana dell'OS è stata di 9,3 mesi nei pazienti trattati con gilteritinib e di 5,6 mesi in quelli trattati con chemioterapia. L'efficacia è stata ulteriormente confermata dai tassi di remissione completa (CR)/remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) (tabella 1).
Tabella 1
Tassi di sopravvivenza globale e di remissione completa nello studio clinico ADMIRAL in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria
| Indice |
Gilteritinib (N = 247) |
Chemioterapia (N = 124) |
| Sopravvivenza globale |
||
| Casi letali, n (%) |
171 (69,2) |
90 (72,6) |
| Mediana, in mesi (95 % IC) |
9,3 (7,7; 10,7) |
5,6 (4,7; 7,3) |
| Coeficiente di rischio (95 % IC) |
0,637 (0,490; 0,830) |
|
| Valore p (unilaterale) |
0,0004 |
|
| Sopravvivenza a 1 anno, % |
37,1 (30,7; 43,6) |
16,7 (9,9; 25) |
| Remissione completa |
||
| RCa (95 % ICb) |
21,1 % (16,1; 26,7) |
10,5 % (5,7; 17,3) |
| RChe (95 % ICb) |
13 % (9; 17,8) |
4,8 % (1,8; 10,2) |
| RC/RChe (95 % ICb) |
34 % (28,1; 40,3) |
15,3 % (9,5; 22,9) |
DI – intervallo di confidenza
a La risposta completa (CR) è stata definita come conta assoluta di neutrofili ≥ 1,0 × 109/l, piastrine ≥ 100 × 109/l, midollo osseo normale con blasti < 5 %, assenza di trasfusioni di piastrine e assenza di segni di leucemia extramidollare.
b Il 95 % DI è stato calcolato mediante metodo esatto basato sulla distribuzione binomiale.
c La risposta completa con recupero ematologico parziale (CRh) è stata definita come blasti midollari < 5 %, recupero ematologico parziale, conta assoluta di neutrofili ≥ 0,5 × 109/l e piastrine ≥ 50 × 109/l, assenza di segni di leucemia extramidollare e non classificabile come CR.
Nei pazienti che hanno raggiunto CR/CRh, il tempo mediano alla prima risposta è stato di 3,7 mesi (intervallo da 0,9 a 10,6 mesi) nel gruppo gilteritinib e di 1,2 mesi (intervallo da 1 a 2,6 mesi) nel gruppo di chemioterapia di salvataggio. Il tempo mediano per raggiungere la migliore risposta a CR/CRh è stato di 3,8 mesi (intervallo da 0,9 a 16 mesi) nel gruppo gilteritinib e di 1,2 mesi (intervallo da 1 a 2,6 mesi) nel gruppo di chemioterapia di salvataggio.
Studio clinico CHRYSALIS (2215-CL-0101)
Uno studio clinico aggiuntivo (di supporto) 2215-CL-0101 di escalation del dosaggio (fase 1/2) ha incluso 157 pazienti con LMA FLT3-mutato che avevano ricevuto una o più precedenti linee (cicli) di terapia nel gruppo di dosaggio combinato (cioè 80 mg, 120 mg o 200 mg); il 31,2 % dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia e il 68,8 % aveva ricevuto più di una linea di terapia.
La frequenza di risposta (CR/CRh) osservata nello studio 2215-CL-0101 nei pazienti che avevano ricevuto più di una precedente linea di terapia è stata del 21,4 % e del 15,7 % per la dose di 120 mg e per il dosaggio combinato, rispettivamente. La sopravvivenza libera da eventi (DFS) mediana è stata di 7,2 mesi e 7,1 mesi per la dose di 120 mg e per il dosaggio combinato, rispettivamente.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Xospata in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Per informazioni sull’uso in pediatria, vedere la sezione «Popolazione pediatrica».
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di gilteritinib, le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte con valori medi di tmax compresi tra circa 4 e 6 ore in volontari sani e in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria. Il gilteritinib subisce un assorbimento di primo passaggio con una velocità di assorbimento stimata (ka) di 0,43 h-1 e un ritardo temporale di 0,34 ore, sulla base di una modellizzazione PK di popolazione. La concentrazione massima media a stato stazionario (Cmax) è di 282,0 ng/ml (CV % = 50,8), mentre l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nell’intervallo di 24 ore dopo la somministrazione (AUC0-24) è di 6180 ng•h/ml (CV % = 46,4) dopo somministrazione giornaliera di 120 mg di gilteritinib. Dopo somministrazione una volta al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni con un accumulo di circa 10 volte.
Effetto del cibo
In adulti sani, i parametri Cmax e AUC del gilteritinib sono diminuiti di circa il 26 % e meno del 10 %, rispettivamente, quando una dose singola di 40 mg di gilteritinib è stata assunta con un pasto ad alto contenuto di grassi, rispetto all’assunzione a digiuno. Il valore medio di tmax è stato ritardato di circa 2 ore quando il gilteritinib è stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi.
Distribuzione
Sulla base delle stime di popolazione, i volumi di distribuzione centrale e periferico sono stati rispettivamente di 1092 l e 1100 l. Questi dati indicano che il gilteritinib si distribuisce ampiamente nei tessuti al di fuori del plasma, suggerendo una significativa distribuzione tissutale. Il legame alle proteine plasmatiche in vivo nell’uomo è di circa il 90 %, con legame principale all’albumina.
Biotrasformazione
Dagli studi in vitro, il gilteritinib è principalmente metabolizzato attraverso il sistema del citocromo CYP3A4. I metaboliti primari nell’uomo includono il composto M17 (formato tramite N-dealchilazione e ossidazione), M16 e M10 (entrambi formati tramite N-dealchilazione); questi metaboliti sono stati osservati anche negli animali. Nessuno di questi tre metaboliti ha superato il 10 % dell’esposizione totale al principio attivo originale. L’attività farmacologica di questi metaboliti nei confronti dei recettori FLT3 e AXL non è stata ancora determinata.
Trasportatori di interazione del farmaco
Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il gilteritinib è un substrato di P-gp e BCRP. Il gilteritinib può potenzialmente inibire BCRP, P-gp e OST1 a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Eliminazione
Dopo somministrazione singola di gilteritinib marcati con [14C] radioattivo, l’escrezione avviene principalmente attraverso le feci, con il 64,5 % della dose totale somministrata recuperata nelle feci. Circa il 16,4 % della dose totale è stato eliminato nelle urine come farmaco immodificato e come metaboliti. La concentrazione plasmatica di gilteritinib è diminuita in modo bifasico, con un emivita media calcolata nella popolazione di 113 ore. L’clearance apparente calcolato (CL/F) sulla base del modello PK di popolazione è di 14,85 l/ora.
Linearità/non linearità della dose
In generale, il gilteritinib ha mostrato una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta in dosi da 20 a 450 mg in pazienti con LMA recidivante o refrattaria.
Popolazioni speciali
È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione per valutare l’impatto di covariate interne ed esterne sull’esposizione prevista al gilteritinib in pazienti con LMA recidivante o refrattaria. L’analisi delle covariate ha mostrato che età (20-90 anni) e peso corporeo (36-157 kg) hanno un effetto statisticamente significativo; tuttavia, la variazione prevista nei livelli di esposizione al gilteritinib è stata inferiore al doppio.
Insufficienza epatica
L’impatto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica del gilteritinib è stato studiato in soggetti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh). I risultati indicano che l’esposizione al gilteritinib non legato in soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata è comparabile a quella in soggetti con funzione epatica normale. L’impatto dell’insufficienza epatica lieve [definita secondo NCI-ODWG] sull’esposizione al gilteritinib è stato anche valutato mediante modellizzazione PK di popolazione; i risultati ottenuti mostrano una lieve differenza nei parametri di esposizione prevista a stato stazionario rispetto a un paziente tipico con LMA recidivante o refrattaria e funzione epatica normale.
Il gilteritinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh).
Alterazione della funzione renale
La farmacocinetica del gilteritinib è stata valutata in cinque pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina [CrCL] 15 – < 30 ml/min) e in quattro pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CrCL < 15 ml/min). Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale o con insufficienza renale allo stadio terminale, è stato osservato un aumento medio della Cmax del gilteritinib di 1,4 volte e un aumento medio dell’AUCinf di 1,5 volte rispetto ai valori osservati in soggetti con normale funzione renale (n = 8) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Xospata è indicato come monoterapia in adulti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivante o refrattaria con mutazione FLT3.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gilteritinib è principalmente metabolizzato dagli enzimi CYP3A, che possono essere indotti o inibiti da alcuni farmaci concomitanti.
Effetto di altri medicinali sul trattamento con Xospata
Induttori di CYP3A/P-gp
È consigliabile evitare l’uso concomitante di Xospata con potenti induttori di CYP3A/P-gp (ad esempio fenitoina, rifampicina e erba di San Giovanni), poiché possono ridurre la concentrazione plasmatica di gilteritinib. In soggetti sani che assumevano una dose singola di 20 mg di gilteritinib, l’assunzione concomitante di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A/P-gp, ha ridotto la Cmax media di gilteritinib del 27% e l’AUC media del 70% rispetto ai soggetti ai quali era stata somministrata solo una dose singola di gilteritinib (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).
Inibitori di CYP3A, P-gp e/o BCRP
Potenti inibitori di CYP3A, P-gp e/o BCRP (ad esempio voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilolo, ritonavir, azitromicina) possono aumentare la concentrazione plasmatica di gilteritinib. Una dose singola di 10 mg di gilteritinib somministrata contemporaneamente a itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 28 giorni), un potente inibitore di CYP3A, P-gp e BCRP, in soggetti sani ha determinato un aumento medio della Cmax di circa il 20% e un aumento medio dell’AUCinf di 2,2 volte rispetto ai soggetti ai quali era stata somministrata solo una dose di gilteritinib. L’esposizione a gilteritinib è aumentata di circa 1,5 volte nei pazienti con AML recidivante o refrattaria quando somministrato contemporaneamente a un potente inibitore di CYP3A, P-gp e/o BCRP (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).
Effetto del medicinale Xospata su altri medicinali
Gilteritinib come inibitore o induttore
Gilteritinib non è un inibitore o induttore di CYP3A4 né un inibitore di MAT1 in vivo. La farmacocinetica del midazolam (substrato sensibile di CYP3A4) non è significativamente cambiata (Cmax e AUC aumentate di circa il 10%) dopo assunzione giornaliera di gilteritinib (300 mg) per 15 giorni in pazienti con AML recidivante o refrattaria con mutazione FLT3. Inoltre, la farmacocinetica della cefalexina (substrato sensibile di MAT1) non è significativamente cambiata (Cmax e AUC ridotte di meno del 10%) dopo assunzione giornaliera di gilteritinib (200 mg) per 15 giorni in pazienti con AML recidivante o refrattaria con mutazione FLT3.
Gilteritinib è un inibitore di P-gp, BCRP e OST1 in vitro. Poiché non sono disponibili dati clinici, non si può escludere che gilteritinib possa inibire questi trasportatori alla dose terapeutica. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di gilteritinib con substrati di P-gp (ad esempio digossina, dabigatran etexilato), BCRP (ad esempio mitoxantrone, metotrexato, rosuvastatina) e OST1 (ad esempio metformina).
Effetto sui recettori 5HT2B o recettore sigma non specifico
In base a dati in vitro, gilteritinib potrebbe ridurre l’effetto di medicinali che agiscono sui recettori 5HT2B o sul recettore sigma non specifico (inibitori selettivi del reuptake della serotonina, ad esempio escitalopram, fluoxetina, sertralina).
Evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Xospata, a meno che il loro utilizzo non sia considerato necessario per l’assistenza al paziente.
Caratteristiche di impiego.
Sindrome da differenziazione
Gilteritinib è stato associato alla sindrome da differenziazione (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
La sindrome da differenziazione è correlata alla rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi ed è potenzialmente letale o fatale se non trattata. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione comprendono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso corporeo, edema periferico, eruzioni cutanee e disfunzione renale.
In caso di sospetta sindrome da differenziazione, si deve iniziare una terapia con corticosteroidi insieme al monitoraggio emodinamico fino alla scomparsa dei sintomi.
Se segni e/o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dall’inizio della terapia con corticosteroidi, l’assunzione del medicinale Xospata deve essere interrotta finché i segni e i sintomi non cessino di essere gravi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).
L’assunzione di corticosteroidi può essere ridotta dopo la scomparsa dei sintomi, ma deve essere mantenuta per almeno altri 3 giorni. I sintomi della sindrome da differenziazione possono ricomparire in seguito a una sospensione prematura del trattamento con corticosteroidi.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
È stata riportata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con il medicinale Xospata (vedere la sezione «Reazioni avverse»). PRES è una rara condizione neurologica reversibile che può manifestarsi con sintomi in rapida evoluzione, tra cui convulsioni, cefalea, confusione mentale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione e alterazioni dello stato psichico. In caso di sospetto PRES, la diagnosi deve essere confermata mediante imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM). Si raccomanda di interrompere l’uso del medicinale Xospata nei pazienti in cui si sviluppa PRES (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).
Allungamento dell’intervallo QT
Durante il trattamento con gilteritinib si è verificata una prolungata ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L’allungamento dell’intervallo QT si verifica nei primi tre mesi di trattamento con gilteritinib. Pertanto, un’elettrocardiogramma (ECG) deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento, all’8° e al 15° giorno del ciclo 1 e all’inizio dei successivi tre mesi di trattamento. Si deve prestare cautela nell’utilizzo del medicinale in pazienti con anamnesi cardiaca rilevante. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia possono aumentare il rischio di allungamento dell’intervallo QT. Pertanto, ipokaliemia e ipomagnesiemia devono essere corrette prima e durante il trattamento con il medicinale Xospata.
Il trattamento con il medicinale Xospata deve essere interrotto nei pazienti con QTcF > 500 msec (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
La decisione di riprendere il trattamento con gilteritinib dopo un accertato allungamento dell’intervallo QT deve essere basata su una valutazione accurata dei benefici e dei rischi. Se il medicinale Xospata viene riavviato a dose ridotta, l’ECG deve essere ripetuto a 15 giorni dalla ripresa del trattamento e all’inizio dei successivi tre mesi di terapia. Negli studi clinici, 12 pazienti hanno presentato QTcF > 500 msec. Tre pazienti hanno interrotto e ripreso il trattamento senza recidiva dell’allungamento dell’intervallo QT.
Pancreatite
Sono stati segnalati casi di pancreatite. I pazienti che sviluppano segni e sintomi indicativi di pancreatite devono essere sottoposti a indagini diagnostiche e monitorati. L’assunzione del medicinale Xospata deve essere interrotta e ripresa a dose ridotta quando i segni e i sintomi di pancreatite scompaiono (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Grave compromissione della funzionalità renale
L’esposizione a gilteritinib può essere aumentata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o in stadio terminale di insufficienza renale. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di tossicità durante il trattamento con Xospata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Interazioni
La somministrazione concomitante di induttori di CYP3A/P-gp può portare a una riduzione dell’effetto di gilteritinib e quindi a un rischio di inefficacia. Pertanto, si deve evitare l’uso contemporaneo di gilteritinib con potenti induttori di CYP3A4/P-gp (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Si deve prestare cautela quando si somministra gilteritinib contemporaneamente a medicinali che sono potenti inibitori di CYP3A, P-gp e/o che aumentano l’espressione della proteina BCRP (in particolare voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e claritromicina), poiché possono aumentare l’esposizione a gilteritinib. Si devono considerare medicinali alternativi che inibiscano meno intensamente l’attività di CYP3A, P-gp e/o BCRP. In situazioni in cui non esistono alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di tossicità durante il trattamento con gilteritinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Gilteritinib può ridurre l’effetto di medicinali che agiscono sui recettori 5HT2B o sui recettori sigma non specifici. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di gilteritinib con tali medicinali, a meno che il loro utilizzo non sia considerato necessario per la cura del paziente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Tossicità embrio-fetale e contraccezione
Le donne in stato di gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»). Alle donne in età fertile si raccomanda di effettuare un test di gravidanza entro sette giorni prima dell’inizio del trattamento con Xospata e di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali si raccomanda di aggiungere un metodo contraccettivo barriera. Ai partner maschi di donne in età fertile si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose del medicinale Xospata.
Gravidanza e allattamento.
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Alle donne in età fertile si raccomanda di effettuare un test di gravidanza entro sette giorni prima dell’inizio del trattamento con Xospata e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi con probabilità di gravidanza inferiore all’1%) durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Non è noto se gilteritinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali si raccomanda di aggiungere un metodo contraccettivo barriera. Ai maschi con potenziale riproduttivo si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose del medicinale Xospata (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).
Gravidanza
L’uso di gilteritinib durante la gravidanza può causare un danno significativo al feto. I dati sull’uso di gilteritinib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi di riproduzione condotti sui ratti hanno mostrato che gilteritinib causa inibizione della crescita fetale, morte embrionale e fetale e teratogenicità. Il medicinale Xospata non è raccomandato in donne in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.
Allattamento
Non è noto se gilteritinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di gilteritinib e dei suoi metaboliti nel latte di ratti in allattamento e la loro distribuzione nei tessuti dei cuccioli tramite il latte.
Non può essere escluso un rischio per i neonati allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Xospata e per almeno due mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di gilteritinib sulla fertilità nell’uomo.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Gilteritinib ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È stata riportata vertigine in pazienti trattati con il medicinale Xospata, e ciò deve essere tenuto in considerazione nella valutazione della capacità di guidare o di usare macchinari (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
Modalità e dosi di somministrazione.
Il trattamento con Xospata deve essere iniziato e gestito da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.
Prima di iniziare il gilteritinib, nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivante o refrattaria deve essere confermata la presenza di una mutazione nel gene della tirosin chinasi simile a FMS-3 (FLT3) (duplicazione in tandem interna [ITD] o dominio della tirosin chinasi [TKD]) mediante un test validato.
Il trattamento con Xospata può essere ripreso nei pazienti dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) (vedere tabella 2).
Dosaggio
La dose raccomandata iniziale è di 120 mg di gilteritinib (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno.
La chimica ematica, comprese le creatinfosfocinasi, deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento, al giorno 15 e mensilmente durante tutto il periodo di trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Un’elettrocardiogramma (ECG) deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento con gilteritinib, al giorno 8 e al giorno 15 del primo ciclo e all’inizio di ciascuno dei successivi tre mesi di trattamento (vedere sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).
Alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza entro sette giorni prima dell’inizio del trattamento con Xospata (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).
Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarre beneficio clinico dal medicinale Xospata o fino a quando non insorga una tossicità inaccettabile. Poiché la risposta può essere ritardata, si deve prendere in considerazione la possibilità di proseguire il trattamento alla dose raccomandata per un periodo fino a 6 mesi, per consentire un’adeguata risposta clinica.
In assenza di risposta [il paziente non raggiunge una remissione completa (CRc)] dopo 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg (cinque compresse da 40 mg) una volta al giorno, se ben tollerata o clinicamente giustificata.
Adattamento del dosaggio
Tabella 2
Raccomandazioni per l’interruzione, la riduzione e la sospensione del dosaggio del medicinale Xospata nei pazienti con AML recidivante o refrattaria
| Criteri |
Dosaggio di Xospata |
| Sindrome da differenziazione |
|
| Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
|
| Intervallo QTcF > 500 msec |
a dose ridotta (80 mg o 120 mgb), quando l'intervallo QTcF ritorna entro 30 msec del valore basale o ≤ 480 msec. |
| Intervallo QTcF prolungato > 30 msec all'ECG all'8° giorno del ciclo 1 |
|
| Pancreatite |
a dose ridotta (80 mg o 120 mgb). |
| Altra tossicità di grado 3 o superiore correlata al trattamento |
a dose ridotta (80 mg o 120 mgb). |
| Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) programmato |
≥ grado 2 e il paziente è in remissione completa (CRc). |
a Grado 1 – tossicità lieve, grado 2 – tossicità moderata, grado 3 – tossicità grave, grado 4 – tossicità potenzialmente letale.
b Il dosaggio giornaliero può essere ridotto da 120 mg a 80 mg oppure da 200 a 120 mg.
La risposta completa (cCR) è definita come la frequenza di remissione di tutti i casi di CR (per la definizione di CR, vedere la sezione «Farmacodinamica»), CRp [raggiungimento di CR, eccetto per il recupero incompleto delle piastrine (< 100 × 109/l)] e CRi (raggiunti tutti i criteri di CR, eccetto per il recupero ematologico incompleto con neutropenia residua < 1 × 109/l con o senza completo recupero delle piastrine).
Il medicinale Xospata deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se una dose viene saltata o non assunta nell’orario abituale, la dose deve essere assunta il più presto possibile nello stesso giorno, e i pazienti devono tornare al normale schema di assunzione il giorno successivo. Se si verifica vomito dopo l’assunzione del medicinale, i pazienti non devono assumere un’altra dose, ma devono tornare al normale schema di assunzione il giorno successivo.
Pazienti anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica
Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh). L’uso del medicinale Xospata non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), poiché la sicurezza ed efficacia in questa popolazione non sono state valutate (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con alterazione renale lieve, moderata o grave non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni cliniche»).
Modalità di somministrazione
Il medicinale Xospata è destinato all’assunzione orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua; non devono essere spezzate né frantumate.
Pediatria
La sicurezza e l’efficacia del medicinale Xospata nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state ancora stabilite.
Non sono disponibili dati sull’uso in bambini. A causa del legame con 5HT2B in vitro (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), esiste un potenziale impatto sullo sviluppo cardiaco nei pazienti di età inferiore ai 6 mesi.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico per il principio attivo del medicinale Xospata. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Xospata deve essere interrotto. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere avviato un trattamento sintomatico e di supporto adeguato, considerando il lungo emivita di eliminazione, pari a 113 ore.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza dell'uso del medicinale Xospata è stata valutata negli studi clinici su 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto almeno una dose di gilteritinib (120 mg).
Le reazioni avverse più comuni osservate con l'uso di gilteritinib sono state aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (82,1%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (80,6%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (68,7%), aumento della creatinfosfochinasi (53,9%), diarrea (35,1%), affaticamento (30,4%), nausea (29,8%), costipazione (28,2%), tosse (28,2%), edemi periferici (24,1%), dispnea (24,1%), capogiri (20,4%), ipotensione (17,2%), dolore agli arti (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%).
Le reazioni avverse serie più comuni sono state stato di insufficienza renale acuta (6,6%), diarrea (4,7%), aumento dell'ALT (4,1%), dispnea (3,4%), aumento dell'AST (3,1%) e ipotensione (2,8%). Altre reazioni avverse serie clinicamente significative comprendevano il sindrome da differenziazione (2,2%), prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (0,9%) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%).
Elenco tabulato degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici sono elencati di seguito per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3
Effetti indesiderati
| Reazione avversa al farmaco |
Tutti i gradi di tossicità, % |
Tossicità di grado ≥3, % |
Classe di frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario |
|||
| Reazione anafilattica |
1,3 |
1,3 |
frequente |
| Disturbi del sistema nervoso |
|||
| Capogiro |
20,4 |
0,3 |
molto frequente |
| Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
0,6 |
0,6 |
non frequente |
| Disturbi cardiaci |
|||
| Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
8,8 |
2,5 |
frequente |
| Effusione pericardica |
4,1 |
0,9 |
frequente |
| Pericardite |
1,6 |
0 |
frequente |
| Insufficienza cardiaca |
1,3 |
1,3 |
frequente |
| Disturbi vascolari |
|||
| Ipotensione |
17,2 |
7,2 |
molto frequente |
| Disturbi respiratori, toracici e del mediastino |
|||
| Tosse |
28,2 |
0,3 |
molto frequente |
| Dispnea |
24,1 |
4,4 |
molto frequente |
| Sindrome da differenziazione |
3,4 |
2,2 |
frequente |
| Disturbi gastrointestinali |
|||
| Diaree |
35,1 |
4,1 |
molto frequente |
| Nausea |
29,8 |
1,9 |
molto frequente |
| Stitichezza |
28,2 |
0,6 |
molto frequente |
| Disturbi epatobiliari |
|||
| Aumento dei livelli di |
82,1 |
12,9 |
molto frequente |
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi* |
80,6 |
10,3 |
molto frequente |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|||
| Creatinfosfocinasi aumentata* |
53,9 |
6,3 |
molto frequente |
| Fosfatasi alcalina nel sangue aumentata* |
68,7 |
1,6 |
molto frequente |
| Dolore agli arti |
14,7 |
0,6 |
molto frequente |
| Artralgia |
12,5 |
1,3 |
molto frequente |
| Mialgia |
12,5 |
0,3 |
molto frequente |
| Dolore muscoloscheletrico |
4,1 |
0,3 |
frequente |
| Disturbi renali e delle vie urinarie |
|||
| Danno renale acuto |
6,6 |
2,2 |
frequente |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
|||
| Stanchezza |
30,4 |
3,1 |
molto frequente |
| Edema periferico |
24,1 |
0,3 |
molto frequente |
| Astenia |
13,8 |
2,5 |
molto frequente |
| Malessere |
4,4 |
0 |
frequente |
* La frequenza si basa sui dati del laboratorio centrale.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Sindrome da differenziazione
Tra i 319 pazienti trattati con il medicinale Xospata negli studi clinici, 11 (3%) hanno manifestato la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione è associata a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi ed è potenzialmente letale o fatale se non trattata. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione nei pazienti trattati con il medicinale Xospata comprendevano febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. In alcuni casi si è osservato un concomitante dermatosi neutrofila febbrile acuta. La sindrome da differenziazione si è verificata già un giorno dopo l’inizio del trattamento con il medicinale Xospata e fino a 82 giorni dopo, con o senza leucocitosi concomitante. Di 11 pazienti che hanno sviluppato la sindrome da differenziazione, 9 (82%) sono guariti dopo il trattamento o dopo l’interruzione del medicinale Xospata. Per le raccomandazioni in caso di sospetta sindrome da differenziazione, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Indicazioni particolari per l’uso».
Sindrome PRES
Tra i 319 pazienti trattati con il medicinale Xospata negli studi clinici, lo 0,6% ha manifestato la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES). La sindrome PRES è una rara patologia neurologica reversibile che può manifestarsi con sintomi che si sviluppano rapidamente, inclusi convulsioni, cefalea, confusione mentale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Indicazioni particolari per l’uso»).
Prolungamento dell’intervallo QT
Tra i 317 pazienti trattati con gilteritinib alla dose di 120 mg e nei quali è stato effettuato un confronto della durata dell’intervallo QTc rispetto al valore basale negli studi clinici, in 4 pazienti (1%) è stato osservato un QTcF > 500 msec. Inoltre, a tutte le dosi, 12 pazienti (2,3%) con LMA recidivante/refrattaria hanno presentato un intervallo QTcF massimo post-basale > 500 msec (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Indicazioni particolari per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 4 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare nella confezione originale, in un luogo protetto dalla luce.
Confezionamento. 21 compresse rivestite con film in un blister; 4 blister in una scatola di cartone.
Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.
Produttore.
Delpharm Meppel B.V., Paesi Bassi / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Paesi Bassi / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.
Titolarità dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Astellas Pharma Europe B.V., Paesi Bassi / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.
Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.