Ksospata

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku Ksospata (XOSPATA®)

Skład:

substancja czynna: gilteritinib;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg gilteritinibu (w postaci fumaranu);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępowania, stearynian magnezu; powłoka filmowa: hipromeloza, talk, makrogol, dwutlenek tytanu, żelazok żółty (E172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, lekko żółte tabletki powlekane, oznaczone tłoczonym logo firmy i cyfrą „235” po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, inhibitory białkowych kinaz.

Kod ATC L01E X13.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Gilterytynibum fumaricum jest inhibitorem FLT3 i AXL.

Gilterytynib hamuje sygnalizację i proliferację receptora FLT3 w komórkach eksprymujących FLT3 w sposób egzogenny, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y oraz FLT3-ITD-D835Y, co następnie prowadzi do apoptozy w komórkach białaczkowych eksprymujących FLT3-ITD.

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z nawracającym lub opornym ostrym białaczkiem szpikowym (AML), którzy otrzymywali gilterytynib w dawce 120 mg, obserwowano istotne (> 90%) hamowanie fosforylacji FLT3, które było szybkie (w ciągu 24 godzin po pierwszej dawce) i trwałe; te właściwości potwierdzono ilościową analizą hamowania aktywności w osoczu (PIA) ex vivo.

<u wydłużenie interwału QT

Związane z koncentracją wydłużenie QTcF w porównaniu do wartości wyjściowej obserwowano przy dawkach gilterytynibu w zakresie od 20 do 450 mg. Prognozowana średnia zmiana od wartości wyjściowej QTcF przy średnim stężeniu równowagowym Cmax (282,0 ng/ml) przy dawce dobowej 120 mg wynosiła 4,96 ms (z górnym jednostronnym 95% CI = 6,20 ms).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Nawracający lub oporny AML

Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w badaniu klinicznym (faza 3) z aktywną kontrolą (2215-CL-0301).

Badanie kliniczne ADMIRAL (2215-CL-0301)

ADMIRAL to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne (faza 3) z udziałem dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym AML z mutacją FLT3, wykrytą za pomocą testu LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. W tym badaniu 371 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania gilterytynibu lub jednego z poniższych rodzajów chemioterapii ratunkowej (247 osób w grupie gilterytynibu i 124 osoby w grupie chemioterapii ratunkowej):

∙ cytarabina 20 mg dwa razy dziennie podawana podskórnie (SC) lub dożylnie (IV) przez 10 dni (dni 1–10) (LoDAC);

∙ azytacydyna 75 mg/m² raz dziennie podawana podskórnie lub dożylnie przez 7 dni (dni 1–7);

∙ mitoksantron 8 mg/m², etopozyd 100 mg/m² i cytarabina 1000 mg/m² raz dziennie dożylnie przez 5 dni (dni 1–5) (MEC);

∙ czynnik stymulujący kolonie granulocytów 300 µg/m² raz dziennie podskórnie przez 5 dni (dni 1–5), fludarabina 30 mg/m² raz dziennie dożylnie przez 5 dni (dni 2–6), cytarabina 2000 mg/m² raz dziennie dożylnie przez 5 dni (dni 2–6), idarubicyna 10 mg/m² raz dziennie dożylnie przez 3 dni (dni 2–4) (FLAG Ida).

Do badania zakwalifikowano pacjentów z nawrotem lub potwierdzoną opornością po leczeniu AML linii pierwszej i byli oni rozłożeni według odpowiedzi na poprzednią terapię AML oraz wcześniej wybranej chemioterapii, tj. o wysokiej lub niskiej intensywności. Chociaż badanie obejmowało pacjentów z różnymi powiązanymi z AML anomaliami cytogenetycznymi, wykluczono pacjentów z ostrym promielocytarnym białaczkiem (APL) lub terapią związanym AML.

Szesnaście pacjentów zostało zrandomizowanych, ale nie otrzymało leczenia w badaniu (1 pacjent w grupie gilterytynibu i 15 pacjentów w grupie chemioterapii). Gilterytynib podawano doustnie w dawce początkowej 120 mg dziennie do wystąpienia nieznośnej toksyczności lub braku korzyści klinicznej. Dopuszczalne było zmniejszanie dawki w celu wyeliminowania (zmniejszenia nasilenia) działań niepożądanych, a u pacjentów, którzy nie odpowiadali na dawkę początkową 120 mg, dozwolone było zwiększenie dawki.

Spośród pacjentów wcześniej zakwalifikowanych do chemioterapii ratunkowej, 60,5% zostało zrandomizowanych do podgrupy terapii o wysokiej intensywności, a 39,5% – do podgrupy o niskiej intensywności. Cykle terapii MEC i FLAG Ida pacjenci otrzymywali przez dwa cykle, w zależności od odpowiedzi na pierwszy cykl. Terapię LoDAC i azytacydyną stosowano w ciągłych 4-tygodniowych cyklach do wystąpienia nieznośnej toksyczności lub braku korzyści klinicznej.

Charakterystyki demograficzne i wyjściowe były dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia. Średni wiek w momencie randomizacji wynosił 62 lata (zakres od 20 do 84 lat) w grupie gilterytynibu i 62 lata (zakres od 19 do 85 lat) w grupie chemioterapii ratunkowej. W badaniu 42% pacjentów miało co najmniej 65 lat, a 12% – co najmniej 75 lat. Kobiety stanowiły 54% pacjentów. Większość pacjentów w badaniu była rasy europejskiej (59,3%); 27,5% – rasy mongolskiej, 5,7% – rasy negroidalnej, 4% – innych ras, a u 3,5% rasa była nieznana. Większość pacjentów (83,8%) miała ocenę 0 lub 1 według skali ECOG. Pacjenci mieli potwierdzone mutacje: wyłącznie FLT3 ITD (88,4%), wyłącznie FLT3 TKD (8,4%) lub zarówno FLT3 ITD, jak i FLT3 TKD (1,9%). Dwanaście procent pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie innym inhibitorem FLT3. Większość pacjentów miała AML z cytogenetyką średniego ryzyka (73%), 10% miało niekorzystną, 1,3% – korzystną, a 15,6% – nieklasyfikowane dane analizy cytogenetycznej.

Przed leczeniem gilterytynibem 39,4% pacjentów miało potwierdzoną diagnozę pierwotnie opornego AML, z czego większość została sklasyfikowana jako oporna po 1 cyklu chemioterapii indukcyjnej; u 19,7% zaobserwowano nawrót AML po allogenicznej transplantacji komórek macierzystych (HSCT), a u 41% wystąpił nawrót AML bez allogenicznej HSCT.

Pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności w analizie końcowej był wskaźnik przeżycia całkowitego (OS) w populacji ITT (intencja do leczenia); oceniano od daty randomizacji do śmierci z dowolnej przyczyny (liczba zanalizowanych zdarzeń wyniosła 261). Pacjenci zrandomizowani do grupy gilterytynibu mieli istotnie wyższy (dłuższy czas) wskaźnik przeżycia całkowitego w porównaniu z grupą tradycyjnej chemioterapii (HR 0,637; 95% CI 0,490–0,830; jednostronna wartość p 0,0004). Mediana OS wyniosła 9,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących gilterytynib i 5,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Skuteczność potwierdzono dodatkowo wskaźnikami częstości remisji całkowitej (CR)/remisji całkowitej z częściowym odzyskiem hematologicznym (CRh) (tabela 1).

Tabela 1

Wskaźniki przeżycia całkowitego i remisji całkowitej w badaniu klinicznym ADMIRAL u pacjentów z nawracającym lub opornym AML

DI – przedział ufności

a Stan CR określano jako bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 1,0 × 10⁹/l, płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/l, prawidłowy wynik szpiku kostnego z < 5 % blastów, prawdopodobnie były to erytrocyty, brak transfuzji płytek krwi oraz brak objawów ekstramedularnej białaczki.

b 95 % DI obliczano metodą dokładną opartą na rozkładzie dwumianowym.

c Stan CRh określano jako < 5 % blastów w szpiku kostnym, częściowe odzyskanie hematologiczne, bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 0,5 × 10⁹/l i płytek krwi ≥ 50 × 10⁹/l, brak objawów możliwego występowania ekstramedularnej białaczki oraz brak możliwości zaklasyfikowania jako CR.

U pacjentów osiągających CR/CRh średni czas do pierwszej odpowiedzi wynosił 3,7 miesiąca (zakres od 0,9 do 10,6 miesiąca) w grupie gilterycynybu i 1,2 miesiąca (zakres od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie chemioterapii ratunkowej. Średni czas osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na poziomie CR/CRh wynosił 3,8 miesiąca (zakres od 0,9 do 16 miesięcy) w grupie gilterycynybu i 1,2 miesiąca (zakres od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie chemioterapii ratunkowej.

Kliniczne badanie CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Dodatkowe (pomocnicze) kliniczne badanie 2215-CL-0101 dotyczące eskalacji dawek (faza 1/2) obejmowało 157 pacjentów z mutacją FLT3 w białaczce mieloidalnej (GMŁ), którzy otrzymali 1 lub więcej niż 1 poprzednią linię (cykl) terapii w grupie dawek kombinowanych (czyli 80 mg, 120 mg lub 200 mg); 31,2 % pacjentów otrzymało 1 poprzednią linię terapii, a 68,8 % otrzymało więcej niż 1 linię terapii.

Częstość odpowiedzi (CR/CRh) obserwowana w badaniu 2215-CL-0101 u pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 1 poprzednią linię terapii, wynosiła odpowiednio 21,4 % i 15,7 % dla dawki 120 mg i dawki kombinowanej. Mediana OS wynosiła 7,2 miesiąca i 7,1 miesiąca odpowiednio dla dawki 120 mg i dawki kombinowanej.

Dzieci

Europejskie Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań leku Ksospata w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu ostrą białaczką mieloidalną. Informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu gilterycynybu maksymalne stężenia w osoczu obserwowano przy średnich wartościach t_maks w zakresie około 4–6 godzin u zdrowych ochotników i pacjentów z nawracającą lub oporną ostrą białaczką mieloidalną (GMŁ). Gilterycynib ulega wchłanianiu pierwszego przejścia z oszacowaną szybkością wchłaniania (k_a) wynoszącą 0,43 godz^–1 oraz opóźnieniem czasowym wynoszącym 0,34 godziny, na podstawie modelowania farmakokinetycznego populacyjnego. Średnie maksymalne stężenie ustalone (C_maks) wynosi 282,0 ng/ml (CV % = 50,8), a pole pod krzywą stężenia w osoczu przez 24-godzinny okres po dawkowaniu (AUC_0-24) wynosi 6180 ng•godz/ml (CV % = 46,4) po codziennym przyjmowaniu 120 mg gilterycynybu. Po przyjmowaniu raz dziennie stan ustalony w osoczu osiągany jest po 15 dniach z około 10-krotnym akumulowaniem.

Wpływ pokarmu

U zdrowych dorosłych wartości C_maks i AUC gilterycynybu zmniejszyły się o około 26 % i mniej niż 10 % odpowiednio po jednoczesnym przyjęciu jednorazowej dawki 40 mg gilterycynybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu z przyjmowaniem gilterycynybu na czczo. Średni parametr t_maks opóźniał się o około 2 godziny, gdy gilterycynib przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozkład

Według oszacowań populacyjnych objętość rozkładu centralnego i obwodowego wynosiła odpowiednio 1092 l i 1100 l. Te dane wskazują, że gilterycynib szeroko rozkłada się w tkankach poza osoczem, co może sugerować znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie z białkami osocza in vivo u człowieka wynosi około 90 %, przy czym gilterycynib wiąże się głównie z albuminą.

Biotransformacja

Na podstawie badań in vitro gilterycynib jest głównie metabolizowany przez system cytochromu CYP3A4. Głównymi metabolitami u ludzi są związki M17 (powstające przez N-dealkilację i utlenienie), M16 i M10 (oba powstające przez N-dealkilację); te metabolity obserwuje się również u zwierząt. Żaden z tych trzech metabolitów nie przekroczył 10 % całkowitego wpływu substancji leczniczej. Aktywność farmakologiczna metabolitów w odniesieniu do receptorów FLT3 i AXL nie została dotychczas ustalona.

Transportery interakcji leków

Badania in vitro wykazały, że gilterycynib jest substratem P-gp i BCRP. Gilterycynib w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować BCRP, P-gp i OATP1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie

Po jednorazowym podaniu radioaktywnie znakowanego [14C] gilterycynybu wydalany jest on głównie z kałem, przy czym stwierdzono ilościowo, że 64,5 % całkowitej dawki podanej wydala się z kałem. Około 16,4 % całkowitej dawki wydalało się z moczem w postaci niezmienionego leku i metabolitów. Stężenie gilterycynybu w osoczu zmniejszało się dwueksponencjalnie, średnia obliczona połowa okresu eliminacji w populacji wynosiła 113 godzin. Obliczony pozorny klirens (CL/F) na podstawie modelu farmakokinetycznego populacyjnego wynosi 14,85 l/godz.

Liniowość/nieliniowość dawki

Ogólnie rzecz biorąc, gilterycynib wykazywał liniową zależność farmakokinetyczną od dawki po jednorazowym i wielokrotnym podaniu w dawkach od 20 do 450 mg u pacjentów z nawracającą lub oporną GMŁ.

Osobliwe populacje

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu czynników wewnętrznych i zewnętrznych na przewidywany wpływ gilterycynybu u pacjentów z nawracającą lub oporną GMŁ. Analiza kowariantów wykazała, że parametry wieku (od 20 do 90 lat) i masy ciała (od 36 do 157 kg) miały istotny wpływ statystyczny; jednakże przewidywana zmiana poziomów ekspozycji na gilterycynib była mniejsza niż 2-krotna.

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę gilterycynybu badano u podmiotów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) niewydolnością wątroby. Wyniki wskazują, że wpływ niezwiązanego gilterycynybu u podmiotów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby można porównać z wpływem u podmiotów z prawidłową funkcją wątroby. Wpływ łagodnej niewydolności wątroby [zdefiniowanej przez NCI-ODWG] na ekspozycję na gilterycynib oceniano również za pomocą modelu farmakokinetycznego populacyjnego; uzyskane wyniki wykazują niewielką różnicę w parametrach przewidywanej ekspozycji ustabilizowanej na gilterycynib w porównaniu z typowym pacjentem z nawracającą lub oporną GMŁ i prawidłową funkcją wątroby.

Gilterycynib nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetykę gilterycynybu oceniano u pięciu pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CrCL 15 – < 30 ml/min) oraz u czterech pacjentów z nerek w stadium końcowym (CrCL < 15 ml/min). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub z nerek w stadium końcowym zaobserwowano 1,4-krotne zwiększenie średniego C_maks gilterycynybu oraz 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC_inf gilterycynybu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u osób z prawidłową funkcją nerek (n = 8) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Ksospata wskazany jest w monoterapii dla dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym ostrym białaczkom mieloidalnym (OML) z mutacją FLT3.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Gilterycynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez niektóre leki współadministrowane.

Wpływ innych leków na terapię lekiem Ksospata

Induktory CYP3A/P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Ksospata z silnymi induktorami CYP3A/P-gp (np. fenytoiną, ryfampicyną oraz dziurawcem zwyczajnym), ponieważ mogą one obniżyć stężenie gilterycynibu w osoczu. U zdrowych podmiotów przyjmujących pojedynczą dawkę 20 mg gilterycynibu jednoczesne stosowanie ryfampicyny (600 mg), silnego induktora CYP3A/P-gp, zmniejszyło średnią wartość Cmax gilterycynibu o 27 % i średnią wartość AUC o 70 % w porównaniu z podmiotami, którym podano pojedynczą dawkę wyłącznie gilterycynibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP3A, P-gp oraz/lub BCRP

Silne inhibitory CYP3A, P-gp oraz/lub BCRP (np. worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klaritromycyna, erytromycyna, kapotoprzył, karwedilol, rytonawir, azytromycyna) mogą zwiększać stężenie gilterycynibu w osoczu. Pojedyncza dawka 10 mg gilterycynibu podana razem z itrakonazolem (200 mg raz dziennie przez 28 dni), silnym inhibitorem CYP3A, P-gp oraz BCRP, u zdrowych podmiotów spowodowała około 20 % wzrost średniego Cmax oraz 2,2-krotny wzrost średniego AUCinf w porównaniu z podmiotami, którym podano tylko jedną dawkę gilterycynibu. Wpływ gilterycynibu zwiększył się około 1,5-krotnie u chorych z nawracającym lub opornym OML przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A, P-gp oraz/lub BCRP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ leku Ksospata na inne leki

Gilterycynib jako inhibitor lub induktor

Gilterycynib nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 ani inhibitorem MAT1 in vivo. Farmakokinetyka midazolamu (czułego substratu CYP3A4) istotnie się nie zmieniła (Cmax i AUC wzrosły o około 10 %) po codziennym przyjmowaniu gilterycynibu (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z FLT3-mutowanym nawracającym lub opornym OML. Ponadto farmakokinetyka cefalexyny (czułego substratu MAT1) istotnie się nie zmieniła (Cmax i AUC zmniejszyły się mniej niż o 10 %) po codziennym przyjmowaniu gilterycynibu (200 mg) przez 15 dni u pacjentów z FLT3-mutowanym nawracającym lub opornym OML.

Gilterycynib jest inhibitorem P-gp, BCRP oraz OST1 in vitro. Ze względu na brak danych klinicznych nie można wykluczyć, że gilterycynib może hamować te transportery w dawce terapeutycznej. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu gilterycynibu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatranu eteksylat), BCRP (np. mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) oraz OST1 (np. metformina).

Wpływ na receptory 5HT2B lub niespecyficzny receptor sigma

Ze względu na dane in vitro gilterycynib może zmniejszać działanie leków skierowanych na receptor 5HT2B lub niespecyficzny receptor sigma (selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, np. escytalopram, fluoksetyna, sertalina).

Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem Ksospata, jeśli ich stosowanie nie jest uznawane za konieczne w opiece nad pacjentem.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół różnicowania

Gilterytynib był powiązany z zespołem różnicowania (zob. sekcję „Efekty niepożądane”).

Zespół różnicowania jest związany z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek mieloidalnych i może stanowić zagrożenie dla życia lub być śmiertelny, jeśli nie zostanie zleczone leczenie. Objawy i objawy kliniczne zespołu różnicowania obejmują gorączkę, duszność, wylew do opłucnej, wylew do osierdzia, obrzęk płuc, hipotensję, szybki wzrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę oraz zaburzenia czynności nerek.

W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania należy rozpocząć terapię kortykosteroidami wraz z monitorowaniem hemodynamiki aż do ustąpienia objawów.

Jeśli ciężkie objawy i/lub objawy utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu przyjmowania kortykosteroidów, należy przerwać przyjmowanie leku Ksospata, aż objawy i objawy nie przestaną być poważne (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć po ustąpieniu objawów, należy jednak przyjmować je jeszcze co najmniej przez 3 dni. Objawy zespołu różnicowania mogą się powtarzać przy przedwczesnym zakończeniu leczenia kortykosteroidami.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) u pacjentów przyjmujących lek Ksospata (zob. sekcję „Efekty niepożądane”). PRES to rzadkie, odwracalne schorzenie neurologiczne, które może objawiać się szybko rozwijającymi się objawami, takimi jak drgawki, ból głowy, dezorientacja, zaburzenia wzroku i zaburzenia neurologiczne, z nadciśnieniem lub bez niego. W przypadku podejrzenia PRES należy potwierdzić diagnozę za pomocą wizualizacji mózgu, preferowaną metodą jest rezonans magnetyczny (MRI). Zaleca się przerwanie stosowania leku Ksospata u pacjentów, u których rozwija się PRES (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Wydłużenie interwału QT

Podczas leczenia gilterytynibem występowała długotrwała repolaryzacja komorowa serca (interwał QT) (zob. sekcję „Efekty niepożądane”). Wydłużenie interwału QT obserwuje się w pierwszych trzech miesiącach leczenia gilterytynibem. Dlatego należy wykonać elektrokardiogram (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu cyklu 1 oraz przed rozpoczęciem kolejnych trzech miesięcy leczenia. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z odpowiednią historią choroby serca. Hipokaliemia lub hipomagnezemia może zwiększyć ryzyko wydłużenia interwału QT. Dlatego hipokaliemię i hipomagnezemię należy korygować przed i podczas leczenia lekiem Ksospata.

Leczenie lekiem Ksospata należy przerwać u pacjentów z QTcF > 500 ms (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Decyzja o wznowieniu leczenia gilterytynibem po ustaleniu wydłużenia interwału QT powinna opierać się na starannym rozważeniu korzyści i ryzyka. Jeśli lek Ksospata zostanie ponownie przepisany w zmniejszonej dawce, EKG należy wykonać po 15 dniach przyjmowania leku oraz przed rozpoczęciem kolejnych trzech miesięcy leczenia. W badaniach klinicznych u 12 pacjentów stwierdzono QTcF > 500 ms. Trzech pacjentów przerwało i wznowiło leczenie bez nawrotu wydłużenia interwału QT.

Zapalenie trzustki

Istnieją doniesienia o rozwoju zapalenia trzustki. Pacjentów, u których pojawiają się objawy wskazujące na zapalenie trzustki, należy przebadać i monitorować ich stan. Należy przerwać przyjmowanie leku Ksospata i wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy objawy zapalenia trzustki ustąpią (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na gilterytynib może być zwiększona u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek. Pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi pod kątem objawów toksyczności podczas stosowania leku Ksospata (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje

Wspólne stosowanie induktorów CYP3A/P-gp może prowadzić do zmniejszenia wpływu gilterytynibu i w związku z tym do ryzyka braku skuteczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/P-gp (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu gilterytynibu z lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i/lub środkami zwiększającymi ilość białka sprzyjającego rozwojowi raka piersi (BCRP) (w szczególności takimi lekami jak worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i klaritromycyna), ponieważ mogą one zwiększyć ekspozycję na gilterytynib. Należy rozważyć alternatywne leki, które słabszym stopniu hamują aktywność CYP3A, P-gp i/lub BCRP. W sytuacjach, gdy nie ma satysfakcjonujących alternatyw terapeutycznych, pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi pod kątem objawów toksyczności podczas przyjmowania gilterytynibu (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Gilterytynib może zmniejszyć działanie leków skierowanych na receptory 5HT2B lub niespecyficzne receptory sigma. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z tymi lekami, chyba że ich użycie jest uznawane za konieczne w opiece nad pacjentem (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksyczność dla embrionu i płodu oraz antykoncepcja

Kobiety w ciąży powinny zostać poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu (zob. sekcję „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać zachęcone do wykonania testu ciążowego siedem dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ksospata i powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie barieryjnej metody antykoncepcji. Mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Ksospata.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego siedem dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ksospata oraz stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (metod, przy których prawdopodobieństwo zajścia w ciążę jest mniejsze niż 1%) podczas przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy gilterytynib może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie barieryjnej metody antykoncepcji. Mężczyznom z potencjałem rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku Ksospata (zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża

Stosowanie gilterytynibu u kobiet w ciąży może powodować istotne szkody dla płodu. Dane dotyczące stosowania gilterytynibu u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone. Badania rozrodcze na szczurach wykazały, że gilterytynib powoduje hamowanie wzrostu płodu, śmierć embrionu i płodu oraz działanie teratogenne. Lek Ksospata nie jest zalecany kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dane z badań na zwierzętach wykazały wydzielanie gilterytynibu i jego metabolitów z mlekiem karmiących szczurów oraz ich rozprzestrzenienie w tkankach młodych szczurów poprzez mleko.

Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia lekiem Ksospata i co najmniej przez dwa miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu gilterytynibu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Gilterytynib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń. Zgłaszano zawroty głowy u pacjentów przyjmujących lek Ksospata, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności prowadzenia samochodu lub korzystania z innych urządzeń (zob. sekcję „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Ksospata powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Przed rozpoczęciem przyjmowania gilterycybinu pacjenci z nawrotem lub oporną białaczką mieloidalną (AML) powinni mieć potwierdzoną mutację kinazy tyrozynowej podobnej do FMS 3 (FLT3) (duplikacja tandemowa wewnętrzna [ITD] lub domena kinazy tyrozynowej [TKD]) za pomocą zwalidowanego testu.

Leczenie lekiem Ksospata może być wznowione u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych hematopoezy (HSCT) (patrz tabela 2).

Dawki

Zalecana dawka początkowa to 120 mg gilterycybinu (trzy tabletki po 40 mg) raz dziennie.

Skład krwi, w tym poziom kreatynokinazy, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, w 15. dniu oraz co miesiąc przez cały okres leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Elektrokardiogram (EKG) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia gilterycybinem, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem kolejnych trzech miesięcy leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy siedem dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ksospata (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie należy kontynuować do momentu utraty korzyści klinicznej z leku Ksospata lub wystąpienia nieakceptalnej toksyczności. Odpowiedź może być opóźniona, dlatego należy rozważyć możliwość kontynuowania leczenia w zalecanej dawce przez okres do 6 miesięcy, aby zapewnić czas na odpowiednią odpowiedź kliniczną.

W przypadku braku odpowiedzi [pacjent nie osiągnął kompletnego remisji (CRc)] po 4 tygodniach leczenia, dawkę można zwiększyć do 200 mg (pięć tabletek po 40 mg) raz dziennie, jeśli jest ona dobrze tolerowana lub uzasadniona klinicznie.

Korekta dawki

Tabela 2

Zalecenia dotyczące przerw w leczeniu, zmniejszenia i odstawienia dawki leku Ksospata u pacjentów z nawrotem lub oporną białaczką mieloidową (AML)

a Stopień 1 – łagodna toksyczność, stopień 2 – umiarkowana toksyczność, stopień 3 – ciężka toksyczność, stopień 4 – toksyczność zagrożenie życia.

b Dawkę dobową można zmniejszyć z 120 mg do 80 mg lub z 200 do 120 mg.

cCRc określa się jako częstość remisji obejmującą wszystkie CR (definicję CR patrz w sekcji „Farmakodynamika”), CRp [osiągnięcie CR z wyjątkiem niepełnej regeneracji płytek krwi (< 100 × 109/l)] oraz CRi (osiągnięcie wszystkich kryteriów CR, z wyjątkiem niepełnej regeneracji hematologicznej z utrzymującą się neutropenią < 1 × 109/l z pełnym lub bez pełnego odzysku płytek krwi).

Lek Ksospata należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Jeżeli dawkę pominięto lub nie przyjęto w ustalonym czasie, należy przyjąć dawkę tak szybko jak to możliwe w tym samym dniu, a pacjenci powinni powrócić do normalnego harmonogramu dawkowania w dniu następnym. Jeżeli po przyjęciu leku wystąpi wymiotowanie, pacjenci nie powinni przyjmować kolejnej dawki, lecz powinni powrócić do normalnego harmonogramu dawkowania w dniu następnym.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Leku Ksospata nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nie były oceniane w tej populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Lek Ksospata przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą; nie wolno ich dzielić ani miażdżyć.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ksospata u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci. Ze względu na wiązanie z 5HT2B in vitro (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) istnieje potencjalne ryzyko wpływu na rozwój serca u pacjentów w wieku do 6 miesięcy.

Przedawkowanie.

Nie ustalono specyficznego przeciwciała na substancję czynną leku Ksospata. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie lekiem Ksospata. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów lub objawów niepożądanych reakcji; należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspierające ze względu na długi okres półtrwania wynoszący 113 godzin.

Niepożądane działania

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Ksospata oceniano w badaniach klinicznych u 319 pacjentów z nawracającym lub opornym AML, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę gilterycytynibu (120 mg).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami podczas stosowania gilterycytynibu były podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (82,1%), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST) (80,6%), podwyższenie fosfatazy alkalicznej we krwi (68,7%), podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy (53,9%), biegunka (35,1%), uczucie zmęczenia (30,4%), nudności (29,8%), zaparcie (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęki obwodowe (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), hipotensja (17,2%), ból kończyn (14,7%), osłabienie (13,8%), artrodynia (12,5%) oraz ból mięśni (12,5%).

Najczęstszymi poważnymi niepożądanymi reakcjami były ostra niewydolność nerek (6,6%), biegunka (4,7%), podwyższenie ALT (4,1%), duszność (3,4%), podwyższenie stężenia AST (3,1%) i hipotensja (2,8%). Inne klinicznie istotne poważne niepożądane reakcje obejmowały zespół różnicowania (2,2%), wydłużenie interwału QT w zapisie EKG (0,9%) oraz zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (0,6%).

Tabelaryczna lista niepożądanych reakcji

Niepożądane reakcje obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (<u>>1/10); często (od <u>>1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 3

Efekty uboczne

* Częstotliwość oparta na danych z laboratorium centralnego.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół różnicowania

Spośród 319 pacjentów leczonych lekiem Ksospata w badaniach klinicznych, u 11 (3%) wystąpił zespół różnicowania. Zespół różnicowania związany jest z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek mieloidalnych i może być stanem zagrażającym życiu lub śmiertelnym, jeśli nie zostanie zdiagnozowany i nie podjęte zostanie leczenie. Objawy i objawy kliniczne zespołu różnicowania u pacjentów leczonych lekiem Ksospata obejmowały gorączkę, duszność, wylew do opłucnej, wylew do osierdzia, obrzęk płuc, hipotensję, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę oraz zaburzenia czynności nerek. W niektórych przypadkach obserwowano współistniejący ostry febrilny dermatoz neutrofilowy. Zespół różnicowania występował już od jednego dnia do 82 dni po rozpoczęciu leczenia lekiem Ksospata i występował z lub bez współistniejącego leukocytozy. U 3 z 11 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, 9 (82%) odzyskało zdrowie po leczeniu lub po zaprzestaniu przyjmowania leku Ksospata. Zalecenia dotyczące podejrzenia zespołu różnicowania znajdują się w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Zespół PRES

Spośród 319 pacjentów leczonych lekiem Ksospata w badaniach klinicznych, u 0,6% wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Zespół PRES to rzadka, odwracalna choroba neurologiczna, która może objawiać się szybko postępującymi objawami, w tym drgawkami, bólem głowy, dezorientacją, zaburzeniami wzroku i zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącą lub bez nadciśnienia tętniczego. Objawy ustąpiły po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wydlęganie odcinka QT

Spośród 317 pacjentów leczonych gilterytybinem w dawce 120 mg, u których w badaniach klinicznych porównywano długość odcinka QTc z wartością wyjściową, u 4 pacjentów (1%) stwierdzono QTcF > 500 ms. Ponadto przy wszystkich dawkach u 12 pacjentów (2,3%) z nawracającym/refrakternym AML stwierdzono maksymalny interwał QTcF po dawce > 500 ms (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać we wkładzie pierwotnym w miejscu chronionym przed światłem.

Opakowanie. Po 21 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Delpharm Meppel B.V., Holandia / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Adres miejsca prowadzenia działalności producenta.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Holandia / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Wniosek składający.

Astellas Pharma Europe B.V., Holandia / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Adres wnioskodawcy.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.