Ксозфлуза

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КСОФЛУЗА® (XOFLUZA®)

Состав:

действующее вещество: baloxavir marboxil;

1 таблетка содержит балоксавира марбоксила 20 или 40 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон (K-25); натрия стеарилфумарат;

оболочка таблетки: OPADRY WHITE 03A48081 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (E 171)), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета, продолговатой формы, с оттиском торговой марки и «772» с одной стороны и «20» — с другой стороны;

таблетки по 40 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета, продолговатой формы, с оттиском «BXM40» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Другие противовирусные средства.

Код АТХ J05AX25.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Балоксавир марбоксил является пролекарством, которое путём гидролиза превращается в балоксавир — активную форму, обладающую противовирусной активностью в отношении вируса гриппа. Балоксавир действует на кап-зависимую эндонуклеазу — специфический для вируса гриппа фермент в кислой полимеразной субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы, и таким образом ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, что приводит к подавлению репликации вируса гриппа.

Активность in vitro

В анализе подавления активности фермента 50 % ингибирующая концентрация (IC₅₀) балоксавира составляла от 1,4 до 3,1 нмоль/л для вируса гриппа А и от 4,5 до 8,9 нмоль/л для вируса гриппа В.

В анализе с культурой клеток MDCK значения медианы 50 % эффективной концентрации (EC₅₀) балоксавира составляли 0,73 нмоль/л (n = 31; диапазон: 0,20–1,85 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H1N1, 0,83 нмоль/л (n = 33; диапазон: 0,35–2,63 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H3N2 и 5,97 нмоль/л (n = 30; диапазон: 2,67–14,23 нмоль/л) для штаммов типа B.

В анализе снижения титра вируса на основе клеток MDCK значения 90 % эффективной концентрации (EC₉₀) балоксавира находились в диапазоне от 0,46 до 0,98 нмоль/л для вирусов подтипа A/H1N1 и A/H3N2, от 0,80 до 3,16 нмоль/л для вирусов птичьего подтипа A/H5N1 и A/H7N9 и от 2,21 до 6,48 нмоль/л для вирусов типа B.

Резистентность

Вирусы, несущие мутацию PA/I38T/F/M/N, выделенные in vitro или в клинических исследованиях, продемонстрировали снижение чувствительности к балоксавируру с изменением значений EC₅₀ в 11–57 раз для вируса гриппа А и в 2–8 раз для вируса гриппа В.

В двух исследованиях III фазы лечения неосложнённого гриппа (см. ниже) резистентность к балоксавиру у исходных изолятов выявлена не была. Мутации PA/I38T/M/N, возникавшие в ходе лечения, были обнаружены у 36/370 (9,7 %) и у 15/290 (5,2 %) пациентов, получавших балоксавир марбоксил, однако не были выявлены ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

В исследовании III фазы постэкспозиционной профилактики (см. ниже) мутации PA/I38T/M, возникавшие в ходе лечения, были выявлены у 10 из 374 (2,7 %) пациентов, получавших балоксавир марбоксил. Замены PA/I38 не были выявлены у пациентов, получавших плацебо, за исключением 2 исследуемых, которые получали балоксавир марбоксил как неотложную терапию.

Балоксавир активен in vitro против вирусов гриппа, считающихся резистентными к ингибиторам нейраминидазы, включая штаммы с такими мутациями: H274Y в A/H1N1, E119V и R292K в A/H3N2, R152K и D198E в вирусе типа B, H274Y в A/H5N1, R292K в A/H7N9.

Клинические исследования

Лечение неосложнённого гриппа

Capstone 1 (1601T0831) — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы, проводившееся в Японии и США с целью оценки эффективности и безопасности однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила по сравнению с плацебо и озельтамивиром у здоровых взрослых и подростков (в возрасте от ≥ 12 до ≤ 64 лет) при неосложнённом гриппе. Пациенты были рандомизированы в группы для получения балоксавира марбоксила (пациенты с массой тела от 40 до < 80 кг получали 40 мг, а пациенты с массой тела ≥ 80 кг получали 80 мг), озельтамивира по 75 мг дважды в сутки в течение 5 дней (только пациенты в возрасте ≥ 20 лет) или плацебо. Приём препаратов проводился в течение 48 часов после первого появления симптомов.

Всего 1436 пациентов (из которых 118 лиц были в возрасте от ≥ 12 до ≤ 17 лет) были включены в исследование в сезон гриппа 2016–2017 годов в Северном полушарии. Преобладающим штаммом вируса гриппа в этом исследовании был подтип A/H3 (от 84,8 до 88,1 %), далее по частоте следовали тип B (от 8,3 до 9 %) и подтип A/H1N1pdm (от 0,5 до 3 %). Первичной конечной точкой эффективности был срок до облегчения симптомов (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и утомляемость) (TTAS). Балоксавир марбоксил приводил к статистически значимому сокращению TTAS по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Capstone 1: Время до облегчения симптомов (балоксавир марбоксил по сравнению с плацебо)

ДИ – доверительный интервал.

При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не наблюдалось статистически значимой разницы значений TTAS (53,5 часа по сравнению с 53,8 часа соответственно).

Медиана (95 % ДИ) TTAS составляла 49,3 (44,0; 53,1) и 82,1 (69,5; 92,9) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались от > 0 до ≤ 24 часов, и 66,2 (54,4; 74,7) и 79,4 (69,0; 91,1) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались от > 24 до ≤ 48 часов, при применении балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.

Медиана времени до исчезновения лихорадки у пациентов, получавших балоксавир марбоксил, составляла 24,5 часа (95 % ДИ: 22,6; 26,6) по сравнению с 42 часами (95 % ДИ: 37,4; 44,6) у пациентов, получавших плацебо. Различий в продолжительности лихорадки в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой осельтамивира не наблюдалось.

Capstone 2 (1602T0832) — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности однократного перорального приема балоксавира марбоксила по сравнению с плацебо и осельтамивиром у взрослых и подростков (в возрасте ≥ 12 лет) с неосложненным гриппом, имеющих как минимум один фактор предрасположенности к развитию осложнений. Пациенты были рандомизированы в группы для получения однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила (в зависимости от массы тела, как и в исследовании Capstone 1), осельтамивира по 75 мг дважды в сутки в течение 5 дней или плацебо. Прием препаратов проводился в течение 48 часов после первого появления симптомов.

Из общей численности 2184 пациентов 59 человек были в возрасте от ≥ 12 до ≤ 17 лет, 446 пациентов — в возрасте от ≥ 65 до ≤ 74 лет, 142 пациента — в возрасте от ≥ 75 до ≤ 84 лет и 14 пациентов — в возрасте ≥ 85 лет. Преобладающими штаммами вируса гриппа в этом исследовании были подтип A/H3 (от 46,9 до 48,8 %) и грипп B (от 38,3 до 43,5 %). Первичной конечной точкой был время до улучшения симптомов гриппа (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и утомляемость) (TTIS). Балоксавир марбоксил приводил к статистически значимому снижению TTIS по сравнению с плацебо (таблица 2).

Таблица 2

Capstone 2: Время до улучшения симптомов гриппа (балоксавир марбоксил по сравнению с плацебо)

При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не наблюдалось статистически значимого различия значений TTIS (73,2 часа по сравнению с 81,0 часа соответственно).

Медиана (95 % ДИ) TTIS составляла 68,6 (62,4; 78,8) и 99,1 (79,1; 112,6) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались от > 0 до ≤ 24 часов, и 79,4 (67,9; 96,3) и 106,7 (92,7; 125,4) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались от > 24 до ≤ 48 часов при применении балоксавира марбоксила и плацебо соответственно.

У пациентов, инфицированных вирусом типа A/H3, медиана TTIS была короче в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо, однако не по сравнению с группой осельтамивира (см. таблицу 5). В подгруппе пациентов, инфицированных вирусом типа B, медиана TTIS была короче в группе балоксавира марбоксила как по сравнению с группой плацебо, так и по сравнению с группой осельтамивира (см. таблицу 3).

Таблица 3

Время до улучшения симптомов в зависимости от подтипа вируса гриппа

Медиана времени до исчезновения лихорадки составляла 30,8 часа (95 % ДИ: 28,2; 35,4) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 50,7 часа (95 % ДИ: 44,6; 58,8) в группе плацебо. Чётких различий между группой балоксавира марбоксила и группой осельтамивира выявлено не было.

Общая частота связанных с гриппом осложнений (смерть, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составляла 2,8 % (11/388 пациентов) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 10,4 % (40/386 пациентов) в группе плацебо. Меньшая общая частота связанных с гриппом осложнений в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо была в основном обусловлена меньшей частотой бронхита (1,8 % по сравнению с 6 % соответственно) и синусита (0,3 % по сравнению с 2,1 % соответственно).

Flagstone (CP40617) — рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по изучению балоксавира марбоксила в сравнении с плацебо в комбинации со стандартной терапией ингибитором нейраминидазы с участием госпитализированных пациентов с тяжёлым гриппом в возрасте ≥ 12 лет. Статистически значимых различий по первичной конечной точке — времени до клинического улучшения — по сравнению со стандартной терапией ингибитором нейраминидазы в качестве монотерапии не наблюдалось (N = 322 пациента были пригодны для анализа первичной конечной точки, из них 7 пациентов были в возрасте от ≥ 12 до ≤ 17 лет). Балоксавир марбоксил хорошо переносился (N = 363, популяция безопасности, из которых 11 пациентов были в возрасте от ≥ 12 до ≤ 17 лет), и новые побочные реакции не были выявлены.

Постконтактная профилактика гриппа

Исследование 1719T0834 — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы, проведённое в Японии с участием 749 лиц с целью оценки эффективности и безопасности однократной пероральной дозы балоксавира марбоксила в сравнении с плацебо для постконтактной профилактики гриппа. Субъектами исследования были члены семей контактных лиц с индексными пациентами.

В общей сложности 607 субъектов в возрасте от 12 лет получали либо балоксавир марбоксил в дозе, рассчитанной по массе тела, как в исследованиях терапии, либо плацебо. Большинство (74 %) пациентов были включены в исследование в течение 24 часов после появления симптомов у индексных пациентов. Преобладающими штаммами вируса гриппа у индексных пациентов были подтип A/H3 (49,1 %) и подтип A/H1N1pdm (46,2 %), следующим по частоте — грипп B (0,9 %).

Первичной конечной точкой эффективности была доля субъектов — членов семей, которые были инфицированы вирусом гриппа и у которых развилась лихорадка и по меньшей мере один симптом со стороны дыхательной системы в период с 1 по 10 день.

Было отмечено статистически значимое снижение доли субъектов с лабораторно подтверждённым клиническим гриппом — с 13,6 % в группе плацебо до 1,9 % в группе балоксавира марбоксила (см. таблицу 4).

Таблица 4

Доля субъектов с вирусом гриппа, лихорадкой и по меньшей мере одним симптомом со стороны дыхательной системы (балоксавир в сравнении с плацебо)

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения балоксавир марбоксил почти полностью превращается в активный метаболит — балоксавир. Концентрация балоксавира марбоксила очень низкая или ниже предела количественного определения (< 0,100 нг/мл).

После однократного перорального приёма 80 мг балоксавира марбоксила натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира после перорального приёма балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние пищи

Исследования влияния пищи при применении балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев натощак и при приёме пищи (примерно от 400 до 500 ккал, включая 150 ккал из жиров) показывают, что после приёма пищи Cmax и AUC балоксавира снизились на 48 % и 36 % соответственно. Показатель Tmax оставался неизменным при приёме с пищей. В клинических исследованиях не наблюдалось клинически значимых различий в эффективности балоксавира при применении с пищей или без неё.

Распределение

В исследовании in vitro связывание балоксавира с белками сыворотки крови человека, в первую очередь с альбумином, составляет от 92,9 до 93,9 %. Ощутимый объём распределения балоксавира в терминальной фазе выведения (Vz/F) после однократного перорального приёма балоксавира марбоксила составляет приблизительно 1180 литров у субъектов европеоидной расы и 647 литров у лиц японского происхождения.

Биотрансформация

Балоксавир в основном метаболизируется с участием UGT1A3 с образованием глюкуронида при незначительном участии CYP3A4 с образованием сульфоксида.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами

На основании исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами in vitro и in vivo не ожидается, что балоксавир марбоксил и балоксавир будут ингибировать изоферменты семейства CYP или UGT или вызывать значимую индукцию ферментов CYP.

На основании исследований транспортеров in vitro и исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами in vivo не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавир марбоксилом или балоксавиром и лекарственными средствами, являющимися субстратами следующих транспортеров: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Экскреция

После однократного перорального приёма 40 мг [14C]-меченного балоксавира марбоксила доля общей радиоактивности, выведенной с калом, составила 80,1 % принятой дозы, с мочой — 14,7 % (3,3 % и 48,7 % принятой дозы выделялись как балоксавир с мочой и калом соответственно).

Выведение

Ощутимый терминальный период полувыведения (t1/2,z) балоксавира после однократного перорального приёма балоксавира марбоксила составляет 79,1 часа у субъектов европеоидной расы.

Линейность/нелинейность

После однократного перорального приёма балоксавира марбоксила балоксавир демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 6 до 80 мг.

Особые группы пациентов

Масса тела

С учётом результатов популяционного фармакокинетического анализа масса тела пациента является значимой ковариатой для фармакокинетики балоксавира. Рекомендации по дозировке балоксавира марбоксила зависят от массы тела пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

С учётом результатов популяционного фармакокинетического анализа, как и масса тела, раса пациента является ковариатой для перорального клиренса (CL/F) балоксавира; однако коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы пациента не требуется.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием показателей концентраций балоксавира в плазме крови субъектов в возрасте от 12 до 64 лет, участвовавших в клинических исследованиях, не выявил, что возраст является значимой ковариатой для фармакокинетики балоксавира.

Дети

Имеются ограниченные данные по фармакокинетике балоксавира у детей в возрасте < 12 лет.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические данные, полученные у 181 пациента в возрасте ≥ 65 лет, продемонстрировали, что экспозиция балоксавира в плазме крови была сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от ≥ 12 до 64 лет.

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или балоксавира не изучалось. Не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на выведение балоксавира марбоксила или балоксавира.

Нарушение функции печени

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике балоксавира у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по Чайлду — Пью) по сравнению со здоровыми субъектами контрольной группы с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не оценивалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение неосложненного гриппа у пациентов в возрасте от 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у лиц в возрасте от 12 лет.

Препарат Ксофлуза® следует применять в соответствии с официальными рекомендациями.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы, могут снижать концентрацию балоксавира в плазме крови. Препарат Ксофлуза® не следует принимать вместе со средствами, содержащими поливалентные катионы, такими как слабительные, антациды или пероральные добавки, содержащие железо, цинк, селен, кальций или магний.

Иммунный ответ на вирус гриппа

Исследования взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавиру марбоксилу не проводились. В исследованиях естественного и экспериментального гриппа лечение препаратом Ксофлуза® не ухудшало гуморальный ответ на инфекцию гриппа.

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Непереносимость лактозы

Препарат Ксофлуза® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, поэтому считается практически безнатриевым.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют данные или имеются ограниченные данные по применению балоксавира марбоксила у беременных женщин. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Ксофлуза® во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли балоксавир марбоксил или балоксавир с грудным молоком у человека. Балоксавир марбоксил и его метаболиты выделяются с молоком у кормящих крыс.

Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от лечения балоксавиром марбоксилом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

В исследованиях на животных при применении балоксавира марбоксила не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Ксофлуза® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Лечение гриппа

Однократную дозу балоксавира марбоксила следует принять как можно быстрее в течение 48 часов после появления симптомов.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу балоксавира марбоксила следует принять как можно быстрее в течение 48 часов после тесного контакта с лицом, у которого есть грипп или подозревается грипп (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые и подростки (в возрасте ≥ 12 лет)

Рекомендуемая пероральная доза балоксавира марбоксила в зависимости от массы тела пациента приведена в таблице 5.

Таблица 5

Дозировка балоксавира марбоксила в зависимости от массы тела пациента

Отсутствуют клинические данные по применению повторной дозы балоксавира марбоксила для лечения неосложненного гриппа или для постконтактной профилактики в течение одного сезона гриппа.

Способ применения

Для перорального применения. Таблетки следует запивать водой.

Препарат Ксофлуза® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Ксофлуза® не следует принимать вместе с лекарственными средствами/продуктами, содержащими поливалентные катионы, такими как слабительные средства, антациды или пероральные добавки, содержащие железо, цинк, селен, кальций или магний (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по Чайлду – Пью). Безопасность и эффективность применения балоксавира марбоксила пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью) не установлены.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения балоксавира марбоксила детям в возрасте < 12 лет не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки балоксавиром марбоксилом сообщались во время клинических исследований и в период после регистрации препарата. В большинстве случаев при передозировке не сообщалось о побочных реакциях. Недостаточно данных, чтобы определить, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки.

Лечение

Специфического антидота при передозировке лекарственным средством Ксофлуза® не существует. При передозировке необходимо начать стандартную поддерживающую терапию в зависимости от имеющихся у пациента признаков и симптомов.

Маловероятно, что балоксавир в значительной степени выводится при проведении диализа из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В период после регистрации наблюдались реакции гиперчувствительности, включавшие сообщения об анафилаксии/анафилактических реакциях и менее тяжелые формы реакций гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек. Из этих побочных реакций в клинических исследованиях наблюдалась только крапивница с частотой «нечасто».

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены в период после регистрации балоксавира марбоксила на основании спонтанных сообщений и случаев в рамках программы неинтервенционных исследований. Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Расстройства со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия, анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, нечасто – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – рвота, диарея.

Дети

Профиль безопасности у 109 подростков (в возрасте от ≥ 12 до < 18 лет) был схож с таковым у взрослых пациентов.

В постмаркетинговый период сообщалось об анафилактических реакциях, анафилаксии, крапивнице и ангионевротическом отеке (отек лица, век и губ) в педиатрической популяции.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для таблеток по 20 мг: по 2 или по 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Для таблеток по 40 мг: по 1 или по 2 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг:

Грензахерштрассе, 124, 4058 Базель, Швейцария

Для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 40 мг:

Грензахерштрассе, 124, 4058 Базель, Швейцария

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария