Ксалкори

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСАЛКОРИ (XALKORI®)

Состав:

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотиниба;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, фосфат кальция двуосновный безводный, крахмалгликолят натрия (тип А), стеарат магния, желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия, оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 200 мг:

матово-белого / матово-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 1, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн напечатанного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный;

капсулы 250 мг:

матово-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн напечатанного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназных рецепторов (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и её онкогенных форм (например, продуктов слияния ALK и отдельных её мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RT. В зависимости от концентрации кризотиниб ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также подавляет фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (включая белок ежика, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK и нуклеофозмин (NPM)-ALK), продукты слияния ROS1 или имеющих амплификацию генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, включая выраженную циторедуктивную противоопухолевую активность у мышей-ксенотрансплантатов с опухолями, экспрессирующими слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба зависел от дозы и коррелировал с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (включая EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов у мышей, опухоли которых были получены с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, выявленных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба был дозозависимым и демонстрировал корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo. Исследования in vitro на двух клеточных линиях, полученных из АВКЛ (SU‑DHL‑1 и Karpas‑299, обе содержат NPM‑ALK), показали, что кризотиниб способен индуцировать апоптоз, а в клетках Karpas‑299 кризотиниб подавлял пролиферацию и опосредованную ALK передачу сигналов при клинически достижимых концентрациях. Данные in vivo, полученные на модели Karpas‑299, показали полную регрессию опухоли при применении дозы 100 мг/кг один раз в сутки.

Клинические исследования

Ранее не леченый ALK-позитивный метастатический НДРЛ (немелкоклеточный рак легкого) — рандомизированное исследование III фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-позитивным метастатическим НДРЛ, ранее не получавших системной терапии прогрессирующего заболевания, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациента с ALK-позитивным НДРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) до рандомизации: 172 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 171 пациент — для получения химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения).

Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП под действием кризотиниба наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким начальным характеристикам пациента, как возраст, пол, раса, стаж курения, время с момента постановки диагноза, функциональное состояние по шкале ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Отмечено численное улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших кризотиниб, однако данное улучшение не было статистически значимым. Данные об эффективности в рандомизированном исследовании III фазы 1014 приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании III фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечение ALK-позитивного распространенного НДРЛ*

Параметр ответа	Кризотиниб N=172	Химиотерапия N=171
Безпрогрессивная выживаемость (по оценке IRR)
Количество пациентов с событием, n (%)	100 (58%)	137 (80%)
Медиана БПВ в месяцах (95% ДИ)	10,9 (8,3; 13,9)	7,0a (6,8; 8,2)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,45 (0,35; 0,60)
p-значениеc	<0,0001
Общая выживаемостьd
Количество летальных случаев, n (%)	71 (41%)	81 (47%)
Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ)	НД (45,8; НД)	47,5 (32,2; НД)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,76 (0,55; 1,05)
p-значениеc	0,0489
Вероятность 12-месячной выживаемости,d % (95% ДИ)	83,5 (77,0; 88,3)	78,4 (71,3; 83,9)
Вероятность 18-месячной выживаемости,d % (95% ДИ)	71,5 (64,0; 77,7)	66,6 (58,8; 73,2)
Вероятность 48-месячной выживаемости,d % (95% ДИ)	56,6 (48,3; 64,1)	49,1 (40,5; 57,1)
Частота объективного ответа (по оценке IRR)
Частота объективного ответа, % (95% ДИ)	74% (67; 81)	45%e (37; 53)
p-значениеf	<0,0001
Длительность ответа
Месяцевg (95% ДИ)	11,3 (8,1; 13,8)	5,3 (4,1; 5,8)

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число пациентов; НД – не достигнуто; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЧОВ – частота объективного ответа; ЗВ – общая выживаемость.

*ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа основаны на дате прекращения сбора данных — 30 ноября 2013 года; ЗВ основана на дате последнего визита последнего пациента — 30 ноября 2016 года и основана на медиане наблюдения около 46 месяцев.

a Медиана времени ВБП составила 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6; 8,3) для пеметрекседа/цисплатина (коэффициент риска = 0,49; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7 месяцев (95% ДИ: 5,9; 8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (коэффициент риска = 0,45; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (односторонний критерий).

d Обновлено на основании последнего анализа ЗВ. Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84 %) пациента в группе химиотерапии получали последующее лечение кризотинибом).

e Частота объективного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа/карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).

f На основании стратифицированного критерия Кохрена – Мантеля – Хензеля (двусторонний критерий).

g Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг в исходном состоянии медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составляла 15,7 месяца в группе кризотиниба (N=39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N=40) (HR=0,45 [95 % ДИ: 0,19; 1,07]; односторонний, p-значение=0,0315). Для пациентов без метастазов в головной мозг в исходном состоянии медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотиниба (N=132), ни в группе химиотерапии (N = 131) (HR=0,69 [95% ДИ: 0,33; 1,45]; односторонний, p-значение=0,1617).

Была собрана информация о симптомах, сообщаемых пациентами, и общей оценке качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и её модуля для рака лёгких QLQ-LC13.

Показатель «время до ухудшения» определялся по первому усилению боли в груди, кашля или одышки на ≥10 баллов по сравнению с исходным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно продлевая время до ухудшения состояния по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца; коэффициент риска = 0,59, 95% ДИ: 0,45; 0,77; скорректированный ранговый критерий Хохберга двусторонний, p-значение=0,0005).

Ранее леченый ALK-позитивный метастатический НМРЛ — рандомизированное исследование III фазы 1007

В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотиниба для лечения пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМРЛ, ранее получавших системную терапию распространённого заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-позитивным распространённым НМРЛ, определённым с использованием FISH до рандомизации. 173 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 174 пациента — для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксель). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотиниба по ВБП было стабильным в подгруппах пациентов по таким исходным характеристикам, как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние по ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Данные об эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании III фазы 1007 (анализ полной выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-позитивного распространённого НМРЛ*

Параметр ответа	Кризотиниб N=173	Химиотерапия N=174
Выживаемость без прогрессирования (по IRR)
Количество пациентов с событием, n (%)	100 (58%)	127 (73%)
Тип события, n (%)
Прогрессирование заболевания	84 (49%)	119 (68%)
Смерть без объективного прогрессирования	16 (9%)	8 (5%)
Медиана ВБП в месяцах (95% ДИ)	7,7 (6,0; 8,8)	0a (2,6; 4,3)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,49 (0,37; 0,64)
p-значениеc	<0.0001
Общая выживаемостьd
Количество летальных случаев, n (%)	116 (67%)	126 (72%)
Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ)	21,7 (18,9; 30,5)	21,9 (16,8; 26,0)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,85 (0,66; 1,10)
p-значениеc	0,1145
Вероятность 6-месячной выживаемости,e % (95% ДИ)	86,6 (80,5; 90,9)	8 (77,4; 88,5)
Вероятность 1-годичной выживаемости,e % (95% ДИ)	70,4 (62,9; 76,7)	66,7 (59,1; 73,2)
Частота объективного ответа (по IRR)
Частота объективного ответа % (95% ДИ)	65% (58; 72)	20%f (14; 26)
p-значениеg	<0.0001
Длительность ответа
Медианаe, месяцев (95% ДИ)	7,4 (6,1; 9,7)	5,6 (3,4; 8,3)

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число больных; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЧОВ – частота объективного ответа; ЗВ – общая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа основаны на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012 года; ЗВ основана на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года.

a Медиана времени ВБП составила 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59; p-значение = 0,0004 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6; 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска = 0,30; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с доцетакселом).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (односторонний критерий).

d Обновлено на основании окончательного анализа ЗВ. Окончательный анализ ЗВ не был скорректирован с учётом потенциально искажающих эффектов перекрёстного дизайна (154 [89%] пациента в дальнейшем получали лечение кризотинибом).

e Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

f Частота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21; 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 7% (95% ДИ: 2; 16) для доцетаксела (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).

g На основании стратифицированного критерия Кохрена – Мантеля – Хензеля (двусторонний критерий).

52 пациента в группе кризотиниба и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченными или не леченными бессимптомными метастазами в головной мозг были включены в рандомизированное исследование III фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 12 недель составил 65% и 46% для пациентов в группе кризотиниба и химиотерапии соответственно.

Была собрана информация о симптомах, сообщаемых пациентами, и об общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ-C30 и её модуля для рака лёгких QLQ-LC13 на начальном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого последующего цикла лечения. В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 на начальном этапе и по крайней мере во время 1-го визита после первоначального опроса.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о боли в груди, одышке или кашле (HR 0,50; 95% ДИ: 0,37; 0,66; скорректированный ранговый критерий Хохберга p < 0,0001).

Значительно большее улучшение общей оценки качества жизни от исходного уровня наблюдалось в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии (циклы 2–20; p-значение <0,05).

Несравнительные исследования ALK-позитивного распространённого НДРКЛ

В двух международных несравнительных исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучалось применение кризотиниба в качестве монотерапии при лечении ALK-позитивного распространённого НДРКЛ. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЧОВ) по критериям RECIST.

Всего 149 пациентов с ALK-позитивным НДРКЛ, включая 125 пациентов, ранее получавших лечение ALK-позитивного НДРКЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Медиана продолжительности лечения составила 42 недели.

Всего 934 пациента с ALK-позитивным распространённым НДРКЛ получали лечение кризотинибом в исследовании 1005 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST, по усмотрению исследователя-врача. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение по крайней мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.

Данные об эффективности из исследований 1001 и 1005 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-позитивного распространённого НДРКЛ из исследований 1001 и 1005

Параметр эффективности	Исследование 1001	Исследование 1005
	N=125a	N=765a
Частота объективного ответаb (95% ДИ)	60 (51, 69)	48 (44, 51)
Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недель	7,9 (2,1, 39,6)	6,1 (3, 49)
Продолжительность ответаc [медиана (95% ДИ)], недель	48,1 (35,7, 64,1)	47,3 (36, 54)
Выживаемость без прогрессированияc [медиана (95% ДИ)], месяцев	9,2 (7,3, 12,7)	7,8 (6,9, 9,5)d
	N=154e	N=905e
Количество летальных случаев, n (%)	83 (54%)	504 (56%)
Общая выживаемостьc [медиана (95% ДИ)], месяцев	28,9 (21,1, 40,1)	21,5 (19,3, 23,6)

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N/n – количество пациентов; ВБП – выживаемость без прогрессирования.

a На дату прекращения сбора данных 1 июня 2011 г. (исследование 1001) и 15 февраля 2012 г. (исследование 1005).

b Ответы трёх пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001, и ответы 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

c Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

d Данные по ВБП из исследования 1005 включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, выявленных с помощью анализа FISH (данные до даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012 г.).

e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 г.

ROS1-позитивный распространённый НМРЛ

В многоцентровом многонациональном нерандомизированном исследовании 1001 изучалось применение кризотиниба в качестве монотерапии для лечения ROS1-позитивного НМРЛ. Всего 53 пациента с ROS1-позитивным распространённым НМРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, включая 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-позитивного распространённого НМРЛ, и ограниченное число пациентов (N=7), ранее не получавших системную терапию. Первичной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками были время до ответа опухоли, продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально 2 раза в сутки.

В исследование 1001 включали пациентов с распространённым ROS1-позитивным НМРЛ до начала клинического испытания. У большинства пациентов ROS1-позитивный НМРЛ был выявлен с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составила 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0; 35,9). Зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответа, частота объективного ответа — 72% (95% ДИ: 58%; 83%). Медиана продолжительности ответа составила 24,7 месяца (95% ДИ: 15,2; 45,3). В течение первых 8 недель лечения было достигнуто 50% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП на момент закрытия сбора данных составила 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2; 39,1). Медиана общей выживаемости на момент закрытия сбора данных составила 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3; НД).

Данные об эффективности из исследования 1001 у пациентов с ROS1-позитивным распространённым НМРЛ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-позитивного распространённого НМРЛ из исследования 1001

Параметр эффективности	Исследование 1001 N=53a
Частота объективного ответа [% (95% ДИ)]	72 (58, 83)
Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недель	8 (4, 104)
Длительность ответаb [медиана (95% ДИ)], месяцев	24,7 (15,2, 45,3)
Выживаемость без прогрессированияb [медиана (95% ДИ)], месяцев	19,3 (15,2, 39,1)
Общая выживаемостьb [медиана (95% ДИ)], месяцев	51,4 (29,3, НД)
Сокращения: ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов; НД = не достигнуто. Общая выживаемость основана на медиане наблюдения около 63 месяцев. a На дату окончания сбора данных 30 июня 2018 года. b Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

Заболевания без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент с ранее не леченным и 12 пациентов с ранее леченным распространенным ALK-позитивным НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования фазы 3 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 и ни один из таких пациентов не был включен в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях использовали терапию на основе пеметрекседа в качестве сравнения.

Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченным НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (включая 22 пациента с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался у 20 из 45 пациентов с НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, что соответствует частоте объективного ответа 44 %, и у 9 из 22 пациентов с НМРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточного рака — частота объективного ответа 41 %; оба показателя были ниже показателя частоты объективного ответа, сообщенного в исследовании 1005 (54 %) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым ранее применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Из 171 пациента с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании фазы 3 1014, 22 (13 %) были в возрасте от 65 лет; из 109 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб и перешедших из группы химиотерапии, 26 (24 %) были в возрасте от 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании фазы 3 1007, 27 (16 %) были в возрасте от 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ в нерандомизированных исследованиях 1001 и 1005 — 22 (14 %) и 173 (16 %) соответственно — были в возрасте от 65 лет. У пациентов с ALK-позитивным НМРЛ частота побочных реакций была в целом схожей у пациентов младше 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, за исключением отеков и запоров, о которых сообщалось чаще (разница ≥15 %) в исследовании 1014 у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях фазы 3 1007 и 1014 и нерандомизированном исследовании 1005 не был старше 85 лет. В нерандомизированном исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-позитивным НМРЛ в возрасте старше 85 лет из 154 пациентов (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ в нерандомизированном исследовании 1001 15 (28 %) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 не было пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ в возрасте старше 85 лет.

Дети

Безопасность и эффективность применения кризотиниба у детей с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-позитивной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет или с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK-позитивной ЗМП в возрасте от 2 до < 18 лет установлены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Отсутствуют данные о безопасности и эффективности лечения кризотинибом детей в возрасте до 3 лет с ALK-позитивной АВКЛ или детей в возрасте до 2 лет с ALK-позитивной ЗМП. Перед назначением кризотиниба детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Детям (в возрасте от ≥ 6 до < 18 лет), способным глотать капсулы кризотиниба целиком, можно назначать лечение кризотинибом.

Дети с ALK-позитивной АВКЛ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»)

Применение кризотиниба в качестве монотерапии при лечении детей с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-позитивной АВКЛ изучали в исследовании 0912 (n = 22). Все включенные пациенты получали предыдущее системное лечение заболевания: 14 пациентов прошли 1 предыдущую линию системного лечения, 6 пациентов — 2 предыдущие линии системного лечения, а 2 пациента прошли более 2 предыдущих линий системного лечения. Среди 22 пациентов, включенных в исследование 0912, 2 ранее прошли трансплантацию костного мозга. В настоящее время отсутствуют клинические данные по детям, прошедшим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения кризотинибом. Пациенты с первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) не участвовали в исследовании. Двадцать два (22) пациента, включенных в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м² (16 пациентов) или 165 мг/м² (6 пациентов) дважды в сутки. Конечными точками оценки эффективности в исследовании 0912 были ЧОВ, ЧВП и ТВ по оценке независимой экспертизы. Медианная продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,5 месяца.

Демографические характеристики участников исследования: 23 % — женского пола, медиана возраста — 11 лет, 50 % — представители европеоидной расы и 9 % — монголоидной. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты в возрасте ≤ 16 лет) или по шкале общего состояния Карновского (пациенты в возрасте > 16 лет) составляло 100 (50 % пациентов) или 90 (27 % пациентов). Распределение пациентов по возрасту было следующим: 4 пациента в возрасте от 3 до < 6 лет, 11 пациентов — от 6 до < 12 лет и 7 пациентов — от 12 до < 18 лет. Пациенты в возрасте до 3 лет в этом исследовании не участвовали.

Данные оценки эффективности независимой экспертизой приведены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты оценки эффективности лечения ALK-позитивной АВКЛ в исследовании 0912

Параметр эффективностиа	N = 22б
ЧОВ (% (95 % ДИ))в Полный ответ, n (%) Частичный ответ, n (%)	86 (67; 95) 17 (77) 2 (9)
ЧВПг Медиана (диапазон), месяцы	0,9 (0,8; 2,1)
ТВг, д Медиана (диапазон), месяцы	3,6 (0,0; 15,0)
Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ТВ — продолжительность ответа; N/n — количество пациентов; ЧОВ — частота объективного ответа; ЧВП — время до ответа опухоли. а По оценке независимой экспертной комиссии с использованием критериев ответа по классификации Лугано. б На дату завершения сбора данных 19 января 2018 г. в 95 % ДИ по методу суммарной оценки Уилсона. г Рассчитано с помощью описательной статистики. д Десять из 19 пациентов (53 %) перешли к трансплантации гематопоэтических стволовых клеток после достижения объективного ответа. Показатели ТВ у пациентов, прошедших трансплантацию, цензурировались на момент последней оценки опухоли до трансплантации.

Дети с ALK-позитивной ЗМП (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»)

Применение кризотиниба в качестве монотерапии при лечении детей с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK-позитивной ЗМП изучалось в исследовании 0912 (n = 14). Большинство пациентов (12 из 14), включённых в исследование, ранее проходили хирургическое вмешательство (8 пациентов) или предыдущую системную терапию (7 пациентов: 5 пациентов получали 1 предыдущую линию системной терапии, 1 пациент — 2 предыдущие линии системной терапии, а 1 пациент — более 2 предыдущих линий системной терапии заболевания). Пациенты с первичными или метастатическими опухолями ЦНС в исследовании не участвовали. 14 пациентов, включённых в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м² (12 пациентов), 165 мг/м² (1 пациент) или 100 мг/м² (1 пациент) дважды в сутки. Конечными точками оценки эффективности в исследовании 0912 были ЧОВ, ЧВП и ТВ по оценке независимого экспертного комитета. Медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 17,6 месяца.

Демографические характеристики участников исследования: 64 % — женского пола, медиана возраста — 6,5 года, 71 % — представители европеоидной расы. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты в возрасте ≤ 16 лет) или по шкале общего состояния Карновского (пациенты в возрасте > 16 лет) составляло 100 (71 % пациентов), 90 (14 % пациентов) или 80 (14 % пациентов). Распределение пациентов по возрасту было следующим: 4 пациента в возрасте от 2 до < 6 лет, 8 пациентов — от 6 до < 12 лет и 2 пациента — от 12 до < 18 лет. Пациенты в возрасте до 2 лет в данном исследовании не участвовали.

Данные по оценке эффективности по результатам независимой экспертизы приведены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты оценки эффективности лечения ALK-позитивной ЗМП в исследовании 0912

Параметр эффективностиа	N = 14б
ЧОВ (% (95 % ДИ))в Полный ответ, n (%) Частичный ответ, n (%)	86 (60; 96) 5 (36) 7 (50)
ЧВПг Медиана (диапазон), месяцы	1,0 (0,8; 4,6)
ТВг, д Медиана (диапазон), месяцы	14,8 (2,8; 48,9)
Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ТВ — продолжительность ответа; N/n — количество пациентов; ЧОВ — частота объективного ответа; ЧВП — время до ответа опухоли. а По оценке независимой экспертной комиссии. б На дату завершения сбора данных 19 января 2018 г. в 95 % ДИ по методу суммарной оценки Уилсона. г Рассчитано с помощью описательной статистики. д Ни у одного из 12 пациентов, достигших объективного ответа опухоли, не наблюдалось дальнейшее прогрессирование заболевания, и их показатели ТВ были цензурированы на момент последней оценки опухоли.

Дети с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМЛР

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование представить результаты исследований Ксалкори во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НМЛР (см. информацию по применению у детей в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приёма однократной дозы кризотиниба натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 ч. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15-й день приёма кризотиниба и оставалось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приёме в дозе 250 мг составляет 43 %.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приёме кризотиниба в дозе 250 мг приём пищи, обогащённой жирами, снижал значения площади под кривой «концентрация в плазме — время» AUCinf и пиковую концентрацию Cmax кризотиниба примерно на 14 %. Кризотиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Геометрический средний объём распределения (Vss) кризотиниба после внутривенного введения дозы 50 мг составил 1772 л, что указывает на обширное распределение препарата из плазмы крови в ткани.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91 % независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro показывают, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что кризотиниб подвергается метаболическим превращениям преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Основные пути метаболических превращений у человека — окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующей конъюгацией О-деалкилированных метаболитов на фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с изменяющейся во времени активностью. Исследования in vitro показали малую вероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, являющихся субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали низкую вероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба индуцирование метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

Выведение

После приёма однократной дозы кризотиниба средний терминальный период полувыведения составлял 42 часа.

После применения однократной дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотиниба здоровым добровольцам 63 % и 22 % полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменённый кризотиниб составлял 53 % и 2,3 % полученной дозы в кале и моче соответственно.

Одновременное применение кризотиниба с субстратами транспортеров

Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P-gp в плазме крови, применяемых одновременно с кризотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не проявлял свойства ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печени (OATP)1В1 или ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT)1 или ОАТ3. Таким образом, маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение поглощения субстратов этих транспортеров в печени или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Влияние на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков желчных солей in vitro.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции печени

Кризотиниб подвергается значительным метаболическим превращениям в печени. В открытое нерандомизированное клиническое исследование (исследование 1012) были включены пациенты с лёгкой (уровень АСТ > верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ ВГН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин > ВГН, но <1,5 × ВГН), умеренной (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >1,5 × ВГН и ≤3 × ВГН) и тяжёлой степенью нарушения функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >3 × ВГН) и пациенты с нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ ВГН), соответствовавшие критериям лёгкого и умеренного нарушения функции печени согласно классификации Национального института рака США.

После применения 250 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с лёгким нарушением функции печени (N=10) наблюдались значения системной экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии, схожие с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), со среднегеометрическими значениями площади под кривой «концентрация в плазме — время» как суточной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax на уровне 91,1 % и 91,2 % соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с лёгким нарушением функции печени не требуется.

После применения 200 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени (N=8) наблюдалось повышение системной экспозиции кризотиниба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N=8) при одинаковом уровне дозы, при этом среднегеометрические значения AUCdaily и Cmax составили 150 % и 144 % соответственно. Однако системная экспозиция кризотиниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени при применении 200 мг дважды в сутки была сопоставима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг дважды в сутки; среднегеометрические значения AUCdaily и Cmax составили 114 % и 109 % соответственно.

Параметры системной экспозиции AUCdaily и Cmax кризотиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (N=6), которым применяли 250 мг кризотиниба один раз в день, составили около 64,7 % и 72,6 % соответственно по сравнению со значениями экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг кризотиниба два раза в день.

Рекомендуется корректировать дозу кризотиниба при применении пациентам с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

В нерандомизированные исследования 1001 и 1005 были включены пациенты с лёгкой (60≤ CLcr <90 мл/мин) и умеренной (30≤ CLcr<60 мл/мин) степенью нарушения функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, определяемую по начальному показателю CLcr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии (Ctrough, ss). В исследовании 1001 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с лёгкими (N=35) и умеренными (N=8) нарушениями почек было соответственно на 5,1 % и 11 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с лёгкими (N = 191) и умеренными (N=65) нарушениями почек было соответственно на 9,1 % и 15 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CLcr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба. В связи с небольшими повышениями экспозиции кризотиниба (5–15 %) начальная коррекция дозы для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек не рекомендуется.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотиниба повышались соответственно на 79 % и 34 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Популяция детского возраста среди онкобольных

При режиме дозирования 280 мг/м² дважды в сутки (что приблизительно в 2 раза превышает рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалась аналогичная концентрация кризотиниба перед приёмом следующей дозы (Ctrough) в равновесном состоянии независимо от квартилей массы тела. Среднее значение Ctrough в равновесном состоянии у детей при дозе 280 мг/м² дважды в сутки равнялось 482 нг/мл, тогда как среднее значение Ctrough в равновесном состоянии у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями при дозе 250 мг дважды в сутки в рамках различных клинических исследований колебалось в диапазоне 263–316 нг/мл.

Возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Масса тела и пол

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что прогнозируемая равновесная AUCSS (95 % ДИ) у пациентов монголоидной расы (N=523) на 23–37 % выше, чем у представителей других этнических групп (N=691).

В исследованиях с участием пациентов с ALK-позитивным распространённым НМЛР (N = 1669) наблюдались такие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10 % у пациентов монголоидной расы (N = 753), чем у представителей других этнических групп (N = 916): повышенные уровни трансаминаз, снижение аппетита, нейтропения и лейкопения. Ни одной побочной реакции на лекарственный препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15 %.

Пожилой возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотиниба удлинять интервал QT оценивали у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМЛР, которые принимали кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Для оценки влияния кризотиниба на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трёх повторах после приёма однократной дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было выявлено, что у 34 пациентов из 1619 (2,1 %) с хотя бы одним ЭКГ-исследованием после исходного уровня интервал QTcF был равен или превышал 500 мс, а у 79 пациентов из 1585 (5,0 %) с хотя бы одним исследованием ЭКГ после начального наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или более (см. раздел «Особенности применения»).

Подисследование ЭКГ с использованием слепого неавтоматизированного оценивания ЭКГ проводилось у 52 пациентов с ALK-позитивным НМЛР, которые получали кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 11 (21 %) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением QTcF ≥30 – <60 мс и у 1 (2 %) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с исходным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние границы 90 % ДИ для границы среднего значения (по методу наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем во все промежуточные точки в 1-й день 2-го цикла были <20 мс. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ указывал на возможность концентрационно-зависимого удлинения QTc. Кроме того, было выявлено снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»), с максимальным средним снижением 17,8 удара в минуту через 8 часов в 1-й день 2-го цикла.

Клинические характеристики

Показания.

Препарат Ксалкори в качестве монотерапии показан для:

• терапии первой линии у взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK);
• лечения взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее получавших терапию;
• лечения взрослых с ROS1-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ);
• лечения детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), положительной по киназе анапластической лимфомы (ALK);
• лечения детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивной или рефрактерной неоперабельной воспалительной миофибробластической опухолью (ВМО), положительной по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотиниба в плазме крови. Комбинированный однократный пероральный приём кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности (AUCinf) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приёмом кризотиниба как монотерапии.

Одновременное применение повторяющихся доз кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUCtau приблизительно в 1,6 раза и значение Cmax в 1,3 раза по сравнению с приёмом кризотиниба как монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, к которым относятся, в частности, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин. Однако при условии преобладания пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, предсказывает повышение на 17% значения равновесного AUC кризотиниба после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A — дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.

Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Применение повторяющихся доз кризотиниба (250 мг два раза в день) одновременно с рифампицином (600 мг один раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUCtau и Cmax кризотиниба на 84 % и 79 % соответственно по сравнению с приёмом последнего как монотерапии. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, в частности, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние умеренных индукторов, таких как эфавиренц или рифабутин и др., чётко не установлено, поэтому их комбинации с кризотинибом также следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH. При низких значениях pH его растворимость возрастает. Однократный приём 250 мг кризотиниба после применения 40 мг эзомепразола один раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10 % и не изменяет Cmax кризотиниба в плазме крови; увеличение экспозиции препарата клинически незначимо. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды), не требуется.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

После приёма кризотиниба в дозе 250 мг два раза в день пациентами с злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUCinf мидазолама (при его пероральном приёме) была в 3,7 раза выше, чем при монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, имеющими узкий терапевтический диапазон, такими как алфентанил, цисаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничиваясь ими (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости применения такой комбинации требуется тщательное медицинское наблюдение.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренц).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые X-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростана (CAR) (такие как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотиниба с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, которые преимущественно метаболизируются этими ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время применения препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб подавляет P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усиливать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотиниба с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба отмечали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решение об одновременном применении кризотиниба с лекарственными средствами, которые известны как удлиняющие интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). В случае применения комбинации таких лекарственных средств необходимо проводить контроль интервала QT (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, ингибиторами холинэстеразы, пилокарпином) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особенности применения

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидированный и надежный метод, чтобы избежать ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности (включая летальные исходы у взрослых пациентов), обусловленных применением препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Показатели функциональных проб печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения, а в дальнейшем — один раз в месяц и по клиническим показаниям. При повышении показателей 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще, см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, указывающими на развитие ИЗЛ/пневмонита. При подозрении на развитие ИЗЛ/пневмонита лечение кризотинибом следует прекратить. При дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, напоминающими ИЗЛ, следует учитывать возможность развития ИЗЛ/пневмонита, связанного с приемом препарата: пневмонит, лучевой пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита пациентам с ИЗЛ/пневмонитом, связанным с лечением, следует окончательно прекратить применение кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение кризотинибом, наблюдалось удлинение интервала QTc (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»), которое может привести к повышению риска развития желудочковых аритмий (например, типа «пируэт») или внезапной смерти. Перед началом лечения у пациентов с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, которые принимают антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, известные своим удлиняющим интервал QT действием, и у пациентов с соответствующими сердечными заболеваниями и/или нарушением электролитного баланса следует оценить пользу и потенциальные риски применения кризотиниба. Таким пациентам кризотиниб следует назначать с осторожностью и периодически проверять показатели электрокардиограммы (ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотиниба следует получить результаты ЭКГ и уровни электролитов (например, кальция, магния, калия) непосредственно перед приемом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль с помощью ЭКГ и определения уровней электролитов, особенно в начале лечения, при рвоте, диарее, обезвоживании или нарушении функции почек. При необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равно 60 мс по сравнению с исходным уровнем, но QTc <500 мс, следует отменить кризотиниб и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равно 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTc, см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

Брадикардия

В клинических исследованиях сообщалось о возникновении брадикардии по любой причине у 13 % взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ и у 17 % детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП, получавших кризотиниб. У пациентов, получающих лечение кризотинибом, может развиваться симптоматическая брадикардия (обморок, головокружение, гипотония). Полный эффект кризотиниба на ЧСС может проявляться не сразу, а через несколько недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидина, дигоксина). Следует регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление. При развитии асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. Что касается лечения пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба у взрослых пациентов сообщалось о возникновении тяжелых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, связанных с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении кризотиниба следует контролировать состояние пациентов с наличием или без наличия сердечных нарушений на предмет симптомов сердечной недостаточности (одышка, отеки, быстрое увеличение массы тела, вызванное задержкой жидкости). При появлении таких симптомов в зависимости от обстоятельств следует рассмотреть возможность приостановки приема препарата, снижения дозы или прекращения приема.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НМРЛ, позитивным к ALK или ROS1, очень часто (12%) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. В клинических исследованиях кризотиниба у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП нейтропения 3 или 4 степени наблюдалась очень часто (68 %). О лейкопении 3 или 4 степени сообщалось часто (3 %) у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ и очень часто (24 %) у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 0,5 % взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ наблюдалась фебрильная нейтропения. У детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП о фебрильной нейтропении сообщалось у одного пациента (2,4 %). При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови, включая развернутую лейкоцитарную формулу; при возникновении отклонений 3 или 4 степени или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. В ходе постмаркетингового применения кризотиниба были сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»).

Кризотиниб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, с анамнезом дивертикулита, метастазами в желудочно-кишечном тракте, одновременным применением лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта).

Прием кризотиниба следует прекратить пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и необходимости немедленно обратиться к врачу при их возникновении.

Влияние на почки

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдались случаи повышения креатинина в крови и снижения клиренса креатинина у пациентов, получавших лечение кризотинибом. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. У взрослых пациентов также наблюдались случаи со смертельным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотинибом, уделяя особое внимание пациентам с факторами риска или с анамнезом почечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НМРЛ, позитивным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболеваниях зрительного нерва как вероятных причинах потери зрения.

В клинических исследованиях кризотиниба с участием педиатрической популяции с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП нарушения зрения возникли у 25 из 41 (61 %) пациентов детского возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Детям с АВКЛ или ЗМП перед началом лечения кризотинибом необходимо пройти начальное офтальмологическое обследование. Рекомендовано повторное офтальмологическое обследование, включая обследование сетчатки, в течение 1 месяца после начала применения кризотиниба, каждые 3 месяца после этого и при появлении любых новых симптомов со стороны зрения. Медицинские работники должны информировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о симптомах токсического воздействия на глаза и потенциальном риске потери зрения. При нарушениях зрения 2 степени следует наблюдать за симптомами и сообщать офтальмологу, рассматривая возможность уменьшения дозы. Применение кризотиниба следует приостановить до обследования при любом нарушении со стороны глаз 3 или 4 степени, а при тяжелой потере зрения 3 или 4 степени терапию кризотинибом следует окончательно прекратить, если не будет выявлена другая причина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 12).

Лечение кризотинибом следует прекратить пациентам всех возрастных групп с впервые выявленной тяжелой потерей зрения (острота зрения с коррекцией менее 6/60 в одном или обоих глазах) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует провести офтальмологическое обследование, которое включает определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследование поля зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие обследования, необходимые для оценки впервые диагностированной потери зрения и других связанных со зрением симптомов, если это клинически оправдано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В настоящее время недостаточно информации для характеристики рисков в случае повторного применения кризотиниба пациентам, у которых развиваются связанные со зрением симптомы или потеря зрения. В случае принятия решения о возобновлении применения кризотиниба следует учитывать потенциальную пользу и риски для пациента.

При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

Фоточувствительность

Сообщалось о реакциях фоточувствительности у пациентов, принимавших Ксалкори (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время приема Ксалкори, а при пребывании на открытом воздухе принимать меры защиты (например, использовать защитную одежду и/или солнцезащитный крем).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными и умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС, лекарственных средств, известных своим удлиняющим интервал QT действием, и/или антиаритмических препаратов (см. выше «Удлинение интервала QT», «Брадикардия» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Следует не употреблять грейпфрут и грейпфрутовый сок во время лечения кризотинибом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания без гистологических признаков аденокарциномы

Имеется ограниченная информация о пациентах с ALK-позитивным и ROS1-позитивным НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гипонатриевая диета

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу по 200 мг или 250 мг, то есть практически не содержит натрия.

Дети

Желудочно-кишечная токсичность

Кризотиниб может вызывать тяжелую желудочно-кишечную токсичность у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП. У детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП рвота и диарея возникали у 95 % и 85 % соответственно.

Рекомендуется применение противорвотных средств до и во время лечения кризотинибом для предотвращения тошноты и рвоты. Для лечения желудочно-кишечной токсичности рекомендованы стандартные противорвотные и противодиарейные средства. Если у пациентов детского возраста развивается тошнота 3 степени, продолжающаяся 3 дня, или диарея или рвота 3 или 4 степени, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, рекомендовано прекратить применение кризотиниба до полного исчезновения этих нарушений, а затем возобновить в уменьшенной дозе следующего уровня. По клиническим показаниям рекомендовано поддерживающее лечение, такое как гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности и лактации

Женщины репродуктивного возраста

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности в течение лечения препаратом Ксалкори.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациентам, принимающим этот препарат, необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и по крайней мере в течение 90 дней после завершения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ксалкори может оказывать вредное воздействие на плод при применении этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствуют данные о применении кризотиниба у беременных женщин. Применение этого препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у младенцев под воздействием препарата в период лактации матери следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время лечения Ксалкори.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться по вопросу сохранения фертильности до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ксалкори оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обмороки, головокружение, гипотония), нарушений зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкори (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкори должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

Капсулы следует глотать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Капсулы не следует раздавливать, растворять или вскрывать. Не рекомендуется употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок, поскольку они могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови; следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку они могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если прием препарата был пропущен, эту дозу следует принять, как только пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, вспомнит о пропуске, за исключением случаев, когда до следующего запланированного приема осталось менее 6 часов. В таком случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациентам не следует принимать двойную дозу одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Дети с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП

Рекомендуется применение противорвотных средств до и во время лечения кризотинибом для профилактики тошноты и рвоты у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП. Для лечения желудочно-кишечной токсичности рекомендуются стандартные противорвотные и противодиарейные средства. По клиническим показаниям рекомендуется поддерживающая терапия, например внутривенная или пероральная гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. раздел «Особенности применения»).

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначаться лечение препаратом Ксалкори, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидированного метода (см. раздел «Фармакодинамика» для получения информации о тестах, использовавшихся в исследованиях).

Статус ALK-позитивного НМЛР, ROS1-позитивного НМЛР, ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП должен быть установлен до начала терапии кризотинибом. Анализы должны проводиться лабораториями, подтвердившими свою квалификацию в проведении исследований с использованием соответствующей методики (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы

Взрослые пациенты с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМЛР

Рекомендуемая схема дозирования кризотиниба — 250 мг 2 раза в сутки (500 мг в сутки) непрерывно.

Дети с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП

Рекомендуемая схема дозирования кризотиниба для детей с АВКЛ или ЗМП составляет 280 мг/м² перорально дважды в сутки до прогрессирования заболевания или признаков непереносимой токсичности. Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для детей на основе площади поверхности тела (ППТ) приведена в таблице 7. При необходимости требуемую дозу можно достичь путем комбинирования капсул кризотиниба различной дозировки. Перед назначением кризотиниба детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Дети должны принимать кризотиниб под наблюдением взрослых.

В таблице 7 приведены схемы дозирования кризотиниба для детей, способных глотать капсулы целиком.

Таблица 7. Дети: начальная доза кризотиниба

Площадь поверхности тела (ППТ)*	Доза (дважды в сутки)	Общая суточная доза
0,60–0,80 м2	200 мг (1 капсула 200 мг)	400 мг
0,81–1,16 м2	250 мг (1 капсула 250 мг)	500 мг
1,17–1,51 м2	400 мг (2 капсулы по 200 мг)	800 мг
1,52–1,69 м2	450 мг (1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг)	900 мг
≥ 1,70 м2	500 мг (2 капсулы по 250 мг)	1000 мг
* Рекомендуемая схема дозирования для пациентов с ППТ менее 0,60 м2 не установлена.

Коррекция дозы

В связи с индивидуальными показателями безопасности и переносимости может возникнуть необходимость в приостановлении применения и/или снижении дозы препарата.

Взрослые пациенты с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМЛР

Среди 1722 взрослых пациентов, получавших кризотиниб при ALK-позитивном или ROS1-позитивном НМЛР в ходе клинических исследований, наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥3%), связанными с приостановлением приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, рвота и тошнота. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥3%), связанными со снижением дозы препарата, были повышение уровней трансаминаз и нейтропения. В случае необходимости снижения дозы пациентам, получающим 250 мг кризотиниба 2 раза в день, дозу кризотиниба следует уменьшить, как указано ниже.

• Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг перорально 2 раза в день
• Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг перорально 1 раз в день
• Окончательная отмена лечения в случае непереносимости дозы Ксалкори 250 мг один раз в день

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 8 и 9. Для пациентов, получающих дозы менее 250 мг два раза в сутки, также следует руководствоваться инструкциями по снижению дозы, приведенными в таблицах 8 и 9 соответственно.

Таблица 8. Взрослые пациенты: изменения дозировки Ксалкори — гематологическая токсичность^a,b

Степень по CTCAE	Дозировка препарата Ксалкори
3 степень	Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, после чего возобновить предыдущий режим приёма
4 степень	Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, затем возобновить лечение на уровне следующей более низкой дозыг,д

а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями).

б Что касается пациентов, у которых развивается нейтропения и лейкопения, см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

в Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE) Национального института рака США.

г При рецидивах приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, после чего возобновить лечение в дозе 250 мг 1 раз в сутки. При дальнейших рецидивах 4 степени препарат Ксалкори следует окончательно отменить.

д Для пациентов, получающих лечение в дозе 250 мг один раз в сутки, или пациентов, доза которым была снижена до 250 мг один раз в сутки, следует приостановить применение на время оценки состояния.

Таблица 9. Взрослые пациенты: изменения дозировки Ксалкори — негематологическая токсичность

Степень по CTCAEa	Дозировка препарата Ксалкори
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 3 или 4 степени, сопровождающееся уровнем общего билирубина ≤1 степени	Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени или исходного уровня, затем возобновить в дозе 250 мг 1 раз в день и увеличить до 200 мг 2 раза в день при клинической переносимостиб,в
Повышение уровня АЛТ или АСТ до 2, 3 или 4 степени с одновременным повышением уровня общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (при отсутствии холестаза или гемолиза)	Окончательно отменить лечение
Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени	Приостановить лечение при подозрении на ИЗЛ/пневмонит и окончательно отменить, если диагностирован ИЗЛ/пневмонит, связанный с лечениемг
Удлинение интервала QTc до 3 степени	Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени, проверить и при необходимости скорректировать уровень электролитов, затем возобновить лечение на уровне следующей более низкой дозыб,в
Удлинение интервала QTc до 4 степени	Окончательно отменить лечение
Брадикардия 2, 3 степениг,д Симптоматическая брадикардия, может быть тяжёлой и клинически значимой, требует медицинского вмешательства	Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 60 уд./мин или более Оценить сопутствующую терапию препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если был определён препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и он был отменён или его доза скорректирована, то после облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более необходимо возобновить лечение препаратом Ксалкори по прежней схеме дозирования Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был выявлен или не был отменён или доза не была скорректирована, то после облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более следует возобновить лечение препаратом Ксалкори с применением более низкой дозыв
Брадикардия 4 степениг,д,е Угрожающие жизни последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство	Следует окончательно отменить применение препарата, если не было выявлено другого сопутствующего лекарственного средства, вызывающего проблему. Если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее проблему, выявлено и отменено или его доза скорректирована, необходимо возобновить применение с дозы 250 мг один раз в день после улучшения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более; проводить частый мониторинг
Нарушение зрения 4 степени (потеря зрения)	Прекратить лечение во время оценки тяжёлой потери зрения

а Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (Национального института рака США)

б При дальнейших рецидивах ≥3 степени Ксалькори следует окончательно отменить, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

в Пациентам, получающим дозу 250 мг один раз в день или у которых доза была снижена до 250 мг один раз в день, следует временно прекратить применение на время оценки состояния.

г См. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

д ЧСС менее 60 уд./мин.

е Окончательная отмена лечения из-за возможного рецидива.

Дети с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП

Если пациентам, получающим рекомендованную начальную дозу, требуется её снижение, дозу препарата Ксалькори следует снизить в соответствии с таблицей 10.

Таблица 10. Дети: рекомендуемые снижения дозы препарата Ксалькори

Площадь поверхности тела (ППТ)	Первое снижение дозы		Второе снижение дозы
	Доза	Общая суточная доза	Доза	Общая суточная доза
0,60–0,80 м2	250 мг один раз в сутки	250 мг	Окончательно прекратить применение препарата
0,81–1,16 м2	200 мг два раза в сутки	400 мг	250 мг один раз в сутки*	250 мг
1,17–1,51 м2	250 мг два раза в сутки	500 мг	200 мг два раза в сутки*	400 мг
≥ 1,52 м2	400 мг два раза в сутки	800 мг	250 мг два раза в сутки*	500 мг
* Следует окончательно прекратить применение препарата пациентам, которые не могут переносить кризотиниб после 2 снижений дозы.

Рекомендуемые изменения дозы при гематологических и негематологических побочных реакциях у детей с АЛК-позитивной АВКЛ или АЛК-позитивной ЗМП приведены в таблицах 11 и 12 соответственно.

Таблица 11. Дети: изменения дозы препарата Ксалкори при гематологических побочных реакциях

Степень по критериям CTCAEа	Схема дозирования препарата Ксалкори
Абсолютное количество нейтрофилов (АКН)
Снижение количества нейтрофилов 4 степени	Первый случай: временно прекратить лечение до возвращения состояния до 2 степени или ниже, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровня. Второй случай: окончательно прекратить применение препарата при рецидиве, осложнённом фебрильной нейтропенией или инфекцией. При неосложнённой нейтропении 4 степени — либо навсегда прекратить применение, либо приостановить лечение до возвращения состояния до ≤ 2 степени, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровняб.
Количество тромбоцитов
Снижение количества тромбоцитов 3 степени (с одновременным кровотечением)	Временно прекратить лечение до возвращения состояния до 2 степени или ниже, после чего возобновить применение в той же дозе.
Снижение количества тромбоцитов 4 степени	Временно прекратить лечение до возвращения состояния до 2 степени или ниже, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровня. Окончательно прекратить применение препарата при рецидиве.
Анемия
Степень 3	Временно прекратить лечение до возвращения состояния до 2 степени или ниже, после чего возобновить применение в той же дозе.
Степень 4	Временно прекратить лечение до возвращения состояния до 2 степени или ниже, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровня. Окончательно прекратить применение препарата при рецидиве.
а Степень в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального онкологического института (NCI CTCAE) версии 4.0. б Следует окончательно прекратить терапию у пациентов, которые не могут переносить препарат Ксалкори после 2 снижений дозы, если иное не указано в таблице 10.

Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови, включая лейкоцитарную формулу, еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем — не реже одного раза в месяц, с более частым контролем при возникновении нарушений 3 или 4 степени, лихорадки или инфекции.

Таблица 12. Дети: изменения дозы препарата Ксалкори при негематологических побочных реакциях

Степень по критериям CTCAEа	Схема дозирования препарата Ксалкори
Повышение уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени с повышением уровня общего билирубина ≤ 1 степени	Временно прекратить лечение до возвращения состояния до степени ≤ 1, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровня.
Повышение уровня АЛТ или АСТ 2, 3 или 4 степени с одновременным повышением уровня общего билирубина 2, 3 или 4 степени (при отсутствии холестаза или гемолиза)	Окончательно прекратить применение препарата.
Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит любой степени, связанное с применением препарата	Окончательно прекратить применение препарата.
Удлинение интервала QTc 3 степени	Временно прекратить лечение до возвращения к исходному уровню или достижения значения QTc менее 481 мс, после чего возобновить применение в сниженной дозе следующего уровня.
Удлинение интервала QTc 4 степени	Окончательно прекратить применение препарата.
Брадикардия 2 и 3 степениб Симптомы могут быть тяжёлыми и клинически значимыми, показано медицинское вмешательство	Временно прекратить лечение до восстановления частоты сердечных сокращений в состоянии покоя в соответствии с возрастом пациента (на основании 2,5-го перцентиля по возрастным нормам): от 1 до < 2 лет – 91 уд./мин или выше; от 2 до 3 лет – 82 уд./мин или выше; от 4 до 5 лет – 72 уд./мин или выше; от 6 до 8 лет – 64 уд./мин или выше; старше 8 лет – 60 уд./мин или выше.
Брадикардия 4 степениб,в Угрожающие жизни последствия, требуется неотложное лечение	Следует окончательно прекратить применение Ксалкори, если не выявлено сопутствующих препаратов, которые могли вызвать эту побочную реакцию. Если выявлен и отменён сопутствующий препарат или его доза скорректирована, следует возобновить терапию на втором уровне снижения дозы согласно таблице 10в после восстановления до ≤ 1 степени или до критериев частоты сердечных сокращений, указанных для лечения симптомной или тяжёлой, клинически значимой брадикардии, с частым мониторингом.
Тошнота 3 степени Недостаточное пероральное питание более 3 дней, требуется медицинское вмешательство	Степень 3 (несмотря на максимальную медикаментозную терапию): временно прекратить лечение до исчезновения реакции, затем возобновить терапию в сниженной дозе следующего уровняг.
Рвота 3 или 4 степени Более 6 эпизодов за 24 часа в течение 3 дней или дольше, требуется медицинское вмешательство, например, зондовое питание или госпитализация; угрожающие жизни последствия, требуется неотложное лечение	Степень 3 или 4 (несмотря на максимальную медикаментозную терапию): временно прекратить лечение до исчезновения реакции, затем возобновить терапию в сниженной дозе следующего уровняг.
Диарея 3 или 4 степени Увеличение количества опорожнений до 7 раз в сутки или чаще по сравнению с исходным уровнем, недержание кала, показания к госпитализации; угрожающие жизни последствия, требуется неотложное лечение	Степень 3 или 4 (несмотря на максимальную медикаментозную терапию): временно прекратить лечение до исчезновения реакции, затем возобновить терапию в сниженной дозе следующего уровняг.
Нарушения со стороны глаз 1 степени (лёгкие симптомы), 2 степени (умеренные симптомы, влияющие на способность выполнять повседневные действия в соответствии с возрастом)	Степень 1 или 2: наблюдать за симптомами и информировать офтальмолога при любых симптомах. Рассмотреть возможность снижения дозы при нарушениях зрения 2 степени.
Нарушения со стороны глаз 3 и 4 степени (потеря зрения, выраженное снижение зрения)	Степень 3 или 4: временно прекратить лечение до обследования по поводу тяжёлой потери зрения. Окончательно прекратить лечение, если при обследовании не выявлено других причин.
а Степень в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального онкологического института (NCI CTCAE) версии 4.0. б Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 2,5-го перцентиля в соответствии с возрастными нормами. в Окончательно прекратить применение препарата в случае рецидива. г Следует окончательно прекратить терапию пациентов, которые не могут переносить кризотиниб после 2 снижений дозы, если иное не указано в таблице 10.

Нарушение функции печени

Кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени. Применять кризотиниб с осторожностью следует у пациентов с нарушением функции печени (см. табл. 3 и 9, а также разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Коррекция дозы для взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМЛР

Согласно классификации Национального института рака США, коррекция начальной дозы не требуется пациентам с легким нарушением функции печени (уровень АСТ > верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ ВГН или любой из показателей АСТ или общий билирубин > ВГН, но <1,5 × ВГН). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции печени (любой из показателей АСТ или общий билирубин >1,5 × ВГН и ≤3 × ВГН) составляет 200 мг два раза в день. Начальная доза кризотиниба для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей АСТ или общий билирубин >3 × ВГН) должна составлять 250 мг один раз в день (см. раздел «Фармакокинетика»). Изменение дозы кризотиниба в соответствии с классификацией Child–Pugh у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.

Коррекция дозы у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП

Коррекция дозы для педиатрической популяции основана на клиническом исследовании, проведенном с участием взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Не рекомендуется корректировать начальную дозу кризотиниба у пациентов с легким нарушением функции печени (либо уровень АСТ выше ВГН и уровень общего билирубина ≤ ВГН, либо любой уровень АСТ и уровень общего билирубина > ВГН, но ≤ 1,5 × ВГН). Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для пациентов с умеренным нарушением функции печени (любой уровень АСТ и уровень общего билирубина > 1,5 × ВГН и ≤ 3 × ВГН) — это первое снижение дозы по ППТ, как показано в таблице 10. Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (любой уровень АСТ и уровень общего билирубина > 3 × ВГН) — это второе снижение дозы по ППТ, как показано в таблице 10.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМЛР

Пациенты с легкой (клиренс креатинина [CLcr] 60–90 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) почечной недостаточностью не нуждаются в снижении начальной дозы препарата, поскольку у таких групп пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений концентрации кризотиниба в равновесном состоянии. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может повышаться. Дозу кризотиниба следует скорректировать до 250 мг перорально один раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. Через как минимум 4 недели после приема препарата дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг два раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы для детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП

Коррекция дозы для педиатрической популяции основана на данных у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с легкой (60 ≤ клиренс креатинина [CLcr] < 90 мл/мин) или умеренной (30 ≤ CLcr < 60 мл/мин) почечной недостаточностью, рассчитанной по формуле Шварца, коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин), которым не требуется диализ, — это второе снижение дозы по ППТ, как показано в таблице 10. Дозу можно увеличить до первого снижения дозы по ППТ, как показано в таблице 10, а также с учетом индивидуальной безопасности и переносимости не ранее чем через 4 недели лечения.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения кризотиниба детям с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМЛР не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения кризотиниба установлены для педиатрической популяции пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-позитивной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет или с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK-позитивной ЗМП в возрасте от 2 до < 18 лет. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности лечения кризотинибом детей в возрасте до 3 лет с ALK-позитивной АВКЛ или детей в возрасте до 2 лет с ALK-позитивной ЗМП. Перед назначением кризотиниба детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Детям (в возрасте от ≥ 6 до < 18 лет), способным глотать капсулы кризотиниба целиком, можно назначать лечение кризотинибом.

Передозировка

Лечение передозировки препарата Ксалкори должно включать общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота к Ксалкори не существует.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности применения взрослым пациентам с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ

Нижеописанные данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори у 1669 пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ, участвовавших в двух рандомизированных исследованиях III фазы (исследования 1007 и 1014) и в двух нерандомизированных исследованиях (исследования 1001 и 1005), а также у 53 пациентов с ROS1-позитивным распространенным НМРЛ, участвовавших в нерандомизированном исследовании 1001; всего у 1722 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составляла 47 недель для пациентов в группе кризотиниба (N = 171); для пациентов, перешедших из группы химиотерапии на лечение кризотинибом (N = 109), медиана продолжительности лечения составляла 23 недели. В исследовании 1007 медиана продолжительности исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотиниба (N = 172). Для пациентов с ALK-позитивным НМРЛ в исследованиях 1001 (N = 154) и 1005 (N = 1063) медиана продолжительности лечения составляла 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ в исследовании 1001 (N = 53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у 1722 пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ были гепатотоксичность, ИЗЛ/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения реакции по любой причине), требовавшими приостановления применения препарата, были нейтропения (11%), повышение уровня трансаминаз (7%), рвота (5%) и тошнота (4%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения по любой причине), требовавшими снижения дозы препарата, были повышение уровня трансаминаз (4%) и нейтропения (3%). Побочные реакции по любой причине, приведшие к окончательному прекращению лечения, возникали у 302 (18%) пациентов, среди которых наиболее частыми (≥1%) были интерстициальное заболевание легких (1%) и повышение уровня трансаминаз (1%).

Обзор побочных реакций в табличной форме

В таблице 13 приведены побочные реакции у 1722 пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ, получавших лечение кризотинибом в двух рандомизированных исследованиях III фазы (1007 и 1014) и двух нерандомизированных клинических исследованиях (1001 и 1005) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, указанные в таблице 13, классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – < 1/10); нечасто (≥1/1000 – < 1/100); редко (≥1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 13. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотиниба (N=1722)

Класс системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропенияa (22%) Анемияb (15%) Лейкопенияc (15%)
Нарушения метаболизма и питания	Снижение аппетита (30%)	Гипофосфатемия (6%)
Со стороны нервной системы	Нейропатияd (25%) Дисгевзия (21%)
Со стороны органов зрения	Нарушения зренияe (63%)
Со стороны сердца	Головокружениеf (26%) Брадикардияg (13%)	Сердечная недостаточностьh (1%) Удлинение QT на ЭКГ (4%) Синкопе (3%)
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения		Интерстициальное заболевание легких (3%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота (51%) Диарея (54%) Тошнота (57%) Запор (43%) Боль в животеj (21%)	Диспепсия (8%) Эзофагитk (2%)	Перфорация ЖКТl (<1%)
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровня трансаминазm (32%)	Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (7%)	Печеночная недостаточность (<1%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь (13%)		Фоточувствительность (<1%)
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Почечная кистаn (3%) Повышение уровня креатинина в кровиo (8%)	Острая почечная недостаточность (<1%) Почечная недостаточность (<1%)
Общие нарушения	Отекp (47%) Утомление (30%)
Лабораторные исследования		Снижение уровня тестостерона в кровиq (2%)	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (<1%)*

Назвы явлений, относящихся к одному медицинскому понятию или заболеванию, были сгруппированы и отражены в виде одной побочной реакции на лекарственное средство в таблице 13. Ниже в скобках указаны явления, фактически зарегистрированные в исследовании до даты прекращения сбора данных, которые были отнесены к соответствующей побочной реакции на лекарственное средство.

* Креатинфосфокиназа не была стандартным лабораторным тестом в клинических исследованиях кризотиниба.

a Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

b Анемия (анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

c Лейкопения (лейкопения, сниженное количество лейкоцитов).

d Нейропатия (ощущение жжения, дизестезия, парестезия кожи, нарушение походки, гиперестезия, гипостезия, гипотония, моторная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущение жжения кожи).

e Нарушения зрения (диплопия, зрительные радужные кольца, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения, зрительная яркость, нарушение зрения, зрительная персеверация, помутнение стекловидного тела).

f Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние).

g Брадикардия (брадикардия, снижение ЧСС, синусовая брадикардия).

h Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких). В ходе клинических исследований (n = 1722) у 19 (1,1 %) пациентов, получавших лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени тяжести, у 8 (0,5 %) пациентов — сердечная недостаточность 3 или 4 степени и у 3 (0,2 %) пациентов — летальный исход.

i Интерстициальное заболевание легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

j Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность в области живота).

k Эзофагит (эзофагит, язва пищевода).

l Перфорация ЖКТ (перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстой кишки).

m Повышение уровня трансаминаз (повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонения в показателях печеночных проб, повышение уровня трансаминаз).

n Почечная киста (почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

o Повышение уровня креатинина (повышение уровня креатинина в крови, сниженный почечный клиренс креатинина).

p Отек (отек лица, генерализованный отек, локализованное опухание, локализованный отек, отеки, периферический отек, периорбитальный отек).

q Снижение уровня тестостерона в крови (снижение уровня тестостерона в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

Сводка профиля безопасности у пациентов детского возраста

Популяция для анализа безопасности включала 110 детей (в возрасте от 1 до < 18 лет) со всеми типами опухолей, среди которых 41 пациент с рецидивной или рефрактерной системной ALK-позитивной АВКЛ или неоперабельной, рецидивной или рефрактерной ALK-позитивной ЗМП. Эти пациенты получали кризотиниб в двух неперекрестных исследованиях: исследовании 0912 (n = 36) и исследовании 1013 (n = 5). В исследовании 0912 пациенты получали кризотиниб в начальной дозе 100 мг/м², 130 мг/м², 165 мг/м², 215 мг/м², 280 мг/м² или 365 мг/м² дважды в сутки. В исследовании 1013 кризотиниб применяли в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. Общая популяция включала 25 детей с ALK-позитивной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет и 16 детей с ALK-позитивной ЗМП в возрасте от 2 до < 18 лет. Опыт применения кризотиниба у педиатрических пациентов различных подгрупп (возраст, пол и раса) ограничен и не позволяет сделать окончательные выводы. Профили безопасности были согласованными в подгруппах по возрасту, полу и расе, хотя имелись незначительные различия в частоте побочных реакций в каждой подгруппе. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 80 %), о которых сообщалось во всех подгруппах (возраст, пол и раса), были повышение активности трансаминаз, рвота, нейтропения, тошнота, диарея и лейкопения. Наиболее частой серьезной побочной реакцией (90 %) была нейтропения.

Медиана продолжительности лечения детей со всеми типами опухолей составляла 2,8 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочной реакции у 11 (10 %) пациентов. Прерывание терапии и снижение дозы зарегистрировали у 47 (43 %) и 15 (14 %) пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (> 60 %) были повышение активности трансаминаз, рвота, нейтропения, тошнота, диарея и лейкопения. Наиболее частой побочной реакцией 3 и 4 степени (≥ 40 %) была нейтропения.

Медиана продолжительности лечения детей с ALK-позитивной АВКЛ составляла 5,1 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочной реакции у 1 (4 %) пациента. Одиннадцать из 25 (44 %) пациентов с ALK-позитивной АВКЛ окончательно прекратили лечение кризотинибом в связи с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Прерывание терапии и снижение дозы зарегистрировали у 17 (68 %) и 4 (16 %) пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 80 %) были диарея, рвота, повышение активности трансаминаз, нейтропения, лейкопения и тошнота. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями 3 и 4 степени (≥ 40 %) были нейтропения, лейкопения и лимфопения.

Медиана продолжительности лечения детей с ALK-позитивной ЗМП составляла 21,8 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочной реакции у 4 (25 %) пациентов. Прерывание терапии и снижение дозы зарегистрировали у 12 (75 %) и 4 (25 %) пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 80 %) были нейтропения, тошнота и рвота. Наиболее частой побочной реакцией 3 и 4 степени (≥ 40 %) была нейтропения.

Профиль безопасности кризотиниба у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП в целом соответствовал ранее установленному профилю у взрослых с ALK-позитивным или ROS1-позитивным прогрессирующим НДКРЛ с некоторыми вариациями частоты. Побочные реакции 3 или 4 степени в виде нейтропении, лейкопении и диареи наблюдались с более высокой частотой (разница ≥ 10 %) у детей с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП по сравнению с взрослыми пациентами с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НДКРЛ. В этих двух популяциях различаются возраст, сопутствующие заболевания и основные заболевания, что может объяснить разницу в частоте.

Побочные реакции у педиатрических пациентов со всеми типами опухолей, перечисленные в таблице 14, классифицированы по системно-органным классам и общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

Таблица 14. Побочные реакции, зарегистрированные у педиатрической популяции (N = 110)

	Все типы опухолей (N = 110)
Системно-органный класс	Очень часто	Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропенияа (71 %) Лейкопенияб (63 %) Анемияв (52 %) Тромбоцитопенияг (21 %)
Расстройства питания и нарушения обмена веществ	Гипофосфатемия (30 %) Снижение аппетита (39 %)
Нарушения со стороны нервной системы	Нейропатияд (26 %) Дисгевзия (10 %)
Нарушения со стороны органов зрения	Нарушения зренияе (44 %)
Нарушения со стороны сердца	Брадикардияє (14 %) Головокружение (16 %)	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (4 %)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота (77 %) Диарея (69 %) Тошнота (71 %) Запор (31 %) Диспепсия (10 %) Боль в животеж (43 %)	Эзофагит (4 %)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности трансаминазз (87 %) Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (19 %)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сыпь (3 %)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Повышение уровня креатинина в крови (45 %)
Общие расстройства и реакции в месте введения	Отекиі (20 %) Повышенная утомляемость (46 %)
Дата окончания сбора данных: 03 сентября 2019 г. Термины, обозначающие одну и ту же медицинскую концепцию или состояние, были сгруппированы вместе и зарегистрированы как одна побочная реакция на лекарственное средство в таблице 14. Термины, фактически зарегистрированные в исследовании до даты окончания сбора данных и включенные в соответствующую побочную реакцию на препарат, указаны в скобках, как указано ниже. а Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение количества нейтрофилов). б Лейкопения (лейкопения, снижение количества лейкоцитов). в Анемия (анемия, макроцитарная анемия, мегалобластная анемия, гемоглобин, снижение уровня гемоглобина, гиперхромная анемия, гипохромная анемия, гипопластическая анемия, микроцитарная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия). г Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов, тромбоцитопения). д Нейропатия (жжение, нарушение походки, мышечная слабость, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия). е Нарушения зрения (светобоязнь, фотопсии, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела). є Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия). ж Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней или верхней части живота, болезненность живота). з Повышение активности трансаминаз (повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы). і Отеки (отек лица, локализованный отек, периферический отек, периорбитальный отек).

Хотя не все побочные реакции, выявленные у взрослого населения, наблюдались во время клинических исследований у педиатрической популяции, те же побочные реакции, которые возникали у взрослых пациентов, следует учитывать для педиатрических пациентов. Те же особенности применения, указанные для взрослых пациентов, также следует учитывать для педиатрических пациентов.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность

Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития гепатотоксичности и проводить лечение в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Взрослые пациенты с НМРЛ

В исследованиях кризотиниба с участием 1722 взрослых пациентов с НМРЛ имелись случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, со смертельным исходом в 0,1%. У менее чем 1% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдалось одновременное повышение АЛТ и/или АСТ до значений ≥ 3 × ВГН и билирубина до уровней ≥ 2 × ВГН. При этом уровни щелочной фосфатазы значительно не повышались (≤2 × ВГН).

Повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 187 (11%) и 95 (6%) взрослых пациентов соответственно. У семнадцати (1%) пациентов возникала необходимость в окончательном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, хотя эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определено в таблице 9 (см. раздел «Способ применения и дозы»). В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени у 15% и 8% пациентов, получавших кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, получавших химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АЛТ или АСТ до степени 3 или 4 у 18% и 9% пациентов, получавших кризотиниб, и у 5% и <1% пациентов, получавших химиотерапию.

Повышение уровней трансаминаз, как правило, наблюдалось в течение первых 2 месяцев лечения. В исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени составила 23 дня. Медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени составила 43 дня.

Повышение уровней трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было обратимым после приостановления лечения. В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ (N=1722) дозу снижали в связи с повышением уровня трансаминаз у 76 (4%) пациентов. У семнадцати (1%) пациентов возникала необходимость в окончательном прекращении лечения.

Дети

В клинических исследованиях с участием 110 детей с различными типами опухолей, получавших кризотиниб, у 70 % и 75 % пациентов наблюдалось повышение уровня АСТ и АЛТ соответственно; повышение 3 и 4 степени произошло у 7 % и 6 % пациентов соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Поддерживающая терапия должна включать противорвотные лекарственные средства. Информацию о дополнительной поддерживающей терапии для педиатрических пациентов см. в разделе «Особенности применения».

Взрослые пациенты с НМРЛ

Тошнота (57%), диарея (54%), рвота (51%), запор (43%) по любой причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ. Большинство побочных явлений были слабой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до появления тошноты и рвоты составила 3 дня, при этом частота этих явлений снижалась после 3 недель лечения. Медиана времени до появления диареи и запора составила 13 и 17 дней соответственно. Поддерживающая терапия диареи и запора должна включать использование стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств соответственно.

В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с НМРЛ, получавших терапию кризотинибом, сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. В постмаркетинговом применении кризотиниба сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В клинических исследованиях рвота (77 %), диарея (69 %), тошнота (71 %), боль в животе (43 %) и запор (31 %) были желудочно-кишечными реакциями, о которых сообщалось чаще всего у 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей, получавших терапию кризотинибом. У пациентов с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП, получавших кризотиниб, рвота (95 %), диарея (85 %), тошнота (83 %), боль в животе (54 %) и запор (34 %) были желудочно-кишечными реакциями с любой причинно-следственной связью, о которых сообщалось чаще всего (см. раздел «Особенности применения»). Кризотиниб может вызвать тяжелую желудочно-кишечную токсичность у педиатрических пациентов с АВКЛ или ЗМП (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может привести к аритмии и является фактором риска внезапного летального исхода. Удлинение интервала QT может клинически проявляться брадикардией, головокружением и обмороками. Нарушения электролитного баланса, обезвоживание и брадикардия могут еще больше повысить риск удлинения интервала QTc, поэтому у пациентов с признаками желудочно-кишечной токсичности рекомендуется периодический мониторинг ЭКГ и уровня электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты с НМРЛ

В исследовании с участием взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ QTcF (интервал QT, скорректированный по методу Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован у 34 (2,1%) из 1619 пациентов с хотя бы одним исследованием ЭКГ после исходного, при этом максимальное увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 79 (5,0%) из 1585 пациентов с исходным и хотя бы одним дополнительным исследованием ЭКГ. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени по любой причине было зарегистрировано у 27 (1,6%) из 1722 пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

В несравнительном субисследовании ЭКГ с участием взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика») с использованием слепого неавтоматизированного метода чтения ЭКГ у 11 (21%) пациентов наблюдались увеличения QTcF от ≥30 до <60 мс по сравнению с исходным значением и у 1 (2%) пациента было зарегистрировано увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с исходным значением. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение QTcF от исходного уровня составило 12,3 мс (95% ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение рассчитано по методу наименьших квадратов [LS], полученное путем дисперсионного анализа [ANOVA]) и было достигнуто через 6 часов после применения дозы в 1 день 2 цикла. Все верхние границы 90% ДИ для границы среднего LS изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем во все временные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей наблюдалось удлинение интервала QT на электрокардиограмме у 4 % пациентов.

Брадикардия

Следует тщательно оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциированных с брадикардией. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, приведены в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взрослые пациенты с НМРЛ

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ сообщалось о возникновении брадикардии по любой причине у 219 (13%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Большинство побочных явлений были средней степени тяжести. В целом у 259 (16%) из 1666 пациентов с хотя бы одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после исходной оценки частота пульса составляла <50 уд./мин.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей брадикардия с любой причинно-следственной связью была зарегистрирована у 14 % пациентов, включая брадикардию 3 степени у 1 % пациентов.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с легочными симптомами, указывающими на ИЗЛ/пневмонит. Необходимо исключить другие потенциальные причины ИЗЛ/пневмонита (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взрослые пациенты с НМРЛ

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении ИЗЛ по любой причине любой степени у 50 (3%) пациентов, получавших кризотиниб, в том числе у 18 (1%) пациентов это заболевание было 3 или 4 степени и у 8 (<1%) пациентов имело летальный исход. На основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) пациентов с ALK-позитивным НМРЛ (N=1669) у 20 (1,2%) возник ИЗЛ/пневмонит, в том числе у 10 (<1%) пациентов — со смертельным исходом. Эти случаи наблюдались, как правило, в течение 3 месяцев после начала лечения.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием педиатрических пациентов с различными типами опухолей у 1 пациента (1 %) сообщалось об ИЗЛ/пневмоните, который был пневмонитом 1 степени.

Влияние на зрение

Офтальмологическое обследование рекомендуется, если нарушения зрения сохраняются или их степень тяжести увеличивается. Педиатрическим пациентам необходимо проходить начальное и последующее офтальмологическое обследование (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взрослые пациенты с НМРЛ

В клинических исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, позитивным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва указывались как вероятные причины потери зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства зрения любой степени по любой причине, чаще всего нарушения зрения, фотопсия, нечеткость зрения, помутнение стекловидного тела, наблюдались у 1084 (63%) из 1722 взрослых пациентов, получавших кризотиниб. Из 1084 пациентов с расстройствами зрения у 95% такие нарушения были средней степени тяжести. У 7 (0,4%) пациентов лечение было временно приостановлено, и 2 (0,1%) пациентам снизили дозу в связи с расстройствами зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено ни одному из пациентов в связи с расстройствами зрения у 1722 пациентов, получавших кризотиниб.

По результатам использования Анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов киназы анапластической лимфомы (VSAQ-ALK) взрослые пациенты, получавшие лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении уровня зрительных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. У большинства пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 (> 50%) сообщалось о нарушениях зрения, которые возникали с частотой 4–7 дней каждую неделю, продолжались до 1 минуты и имели слабое влияние или совсем не влияли (от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможных) на повседневную деятельность, как указано в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологическое подисследование с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено с участием 54 взрослых пациентов с НМРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 38 (70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции со стороны органов зрения по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациентов прошли офтальмологическое обследование. Из 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы у 14 (36,8%) пациентов и у 16 (42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Чаще всего отклонения выявляли при биомикроскопии с использованием щелевой лампы (21,1%), обследовании глазного дна (15,8%) и определении остроты зрения (13,2%). Предшествующие нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызвать офтальмологические расстройства, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственной связи с применением кризотиниба. Отклонений по количеству клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не выявлено. Также не было выявлено ассоциированных с применением кризотиниба нарушений зрения, связанных с изменениями в корригированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.

Взрослым пациентам с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечение кризотинибом следует прекратить и провести офтальмологическое обследование.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей нарушения зрения зарегистрировали у 48 (44 %) пациентов. Наиболее распространенными зрительными симптомами были нечеткость зрения (20 %) и нарушения зрения (11 %).

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 41 пациента с ALK-позитивной АВКЛ или ALK-позитивной ЗМП нарушения зрения зарегистрировали у 25 (61 %) пациентов. Из этих 25 педиатрических пациентов с нарушениями зрения у одного пациента с ЗМП наблюдалось миопическое нарушение со стороны зрительного нерва 3 степени, которое вначале имело 1 степень. Наиболее распространенными зрительными симптомами были нечеткость зрения (24 %), нарушения зрения (20 %), фотопсия (17 %) и плавающие помутнения стекловидного тела (15 %). Все были 1 или 2 степени тяжести.

Влияние на нервную систему

Взрослые пациенты с НМРЛ

Нейропатия (как указано в таблице 13) по любой причине наблюдалась у 435 (25%) из 1722 взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ, получавших лечение кризотинибом. Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзии, преимущественно 1 степени тяжести.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей нейропатия и дисгевзия были зарегистрированы у 26 % и 9 % пациентов соответственно.

Киста почки

Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи, состояния пациентов, у которых развились почечные кисты.

Взрослые пациенты с НМРЛ

Комплексные кисты почек по любой причине наблюдались у 52 (3%) из 1722 взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ, получавших кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей не сообщалось о кисте почки.

Нейтропения и лейкопения

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). В случае возникновения отклонений 3 или 4 степени или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Информацию по пациентам с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Взрослые пациенты с НМРЛ

В исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени у 212 (12%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения нейтропении любой степени составила 89 дней. Нейтропения была связана со снижением дозы или окончательным прекращением лечения у 3% и <1% пациентов соответственно. У менее чем 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризотиниба наблюдалась фебрильная нейтропения.

В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени у 48 (3%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения лейкопении любой степени составила 85 дней.

Лейкопения была связана со снижением дозы у <0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечение кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространенным НМРЛ наблюдались снижения уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13% соответственно.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей нейтропения была зарегистрирована у 71 % пациентов, включая нейтропению 3 и 4 степени у 58 пациентов (53 %). Фебрильная нейтропения была у 4 пациентов (3,6 %). Лейкопения была зарегистрирована у 63 % пациентов, включая лейкопению 3 или 4 степени, которая наблюдалась у 18 пациентов (16 %).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия/

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.