Xalkori

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO XALKORI® (XALKORI®)

Composición:

Principio activo: crizotinib;

Cada cápsula contiene 200 mg o 250 mg de crizotinib;

Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), goma laca, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 200 mg:

cápsulas duras de gelatina de color blanco apagado/rojizo apagado, tamaño 1, que contienen un polvo de color blanco a amarillo pálido. Diseño del texto impreso (logotipo): cuerpo de la cápsula: CRZ 200, tapa de la cápsula: Pfizer; color de la tinta: negro;

Cápsulas de 250 mg:

cápsulas duras de gelatina de color rojizo apagado, tamaño 0, que contienen un polvo de color blanco a amarillo pálido. Diseño del texto impreso (logotipo): cuerpo de la cápsula: CRZ 250, tapa de la cápsula: Pfizer; color de la tinta: negro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Código ATC L01E D01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El crizotinib es un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de las tirosina quinasas receptores (RTK), incluyendo la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y sus formas oncogénicas (por ejemplo, los productos de fusión de ALK y ciertas mutaciones individuales). El crizotinib también es un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) y el receptor RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Dependiendo de la concentración, el crizotinib inhibe la actividad de ALK, ROS1 y c-Met en ensayos bioquímicos, así como también inhibe la fosforilación y modula fenotipos dependientes de quinasas en ensayos celulares. El crizotinib posee una potente actividad inhibitoria selectiva e induce la apoptosis en líneas celulares tumorales que expresan productos de fusión de ALK (incluyendo la proteína 4 asociada a microtúbulos de erizo (EML4)-ALK y la nucleofosmina (NPM)-ALK), productos de fusión de ROS1 o que presentan amplificación de los locus génicos ALK o MET. El crizotinib ha demostrado eficacia antitumoral, incluyendo una notable actividad antitumoral citoreductora en ratones portadores de xenoinjertos de tumores que expresan proteínas de fusión ALK. El efecto antitumoral del crizotinib es dependiente de la dosis y se correlaciona con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de los productos de fusión de ALK (incluyendo EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo. El crizotinib también ha demostrado una notable actividad antitumoral en estudios de xenoinjertos en ratones cuyos tumores fueron generados utilizando líneas celulares NIH-3T3 diseñadas para expresar productos clave de fusión de ROS1 identificados en tumores humanos. El efecto antitumoral del crizotinib es dependiente de la dosis y muestra correlación con la inhibición de la fosforilación de ROS1 in vivo. Estudios in vitro en dos líneas celulares derivadas de linfoma anaplásico de células grandes (SU-DHL-1 y Karpas-299, ambas contienen NPM-ALK) mostraron que el crizotinib es capaz de inducir apoptosis, y en las células Karpas-299, el crizotinib inhibió la proliferación y la señalización mediada por ALK a concentraciones clínicamente alcanzables. Datos in vivo obtenidos en el modelo Karpas-299 mostraron regresión completa del tumor con una dosis de 100 mg/kg administrada una vez al día.

Estudios clínicos

Ensayo aleatorizado de fase 3 1014 en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMCP) metastásico ALK-positivo no previamente tratado

La eficacia y seguridad del uso de Xalkori en el tratamiento de pacientes con CNMCP metastásico ALK-positivo que no habían recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad progresiva fue demostrada en un ensayo internacional aleatorizado y abierto 1014.

El análisis de la población completa incluyó 343 pacientes con CNMCP ALK-positivo confirmado mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) antes de la aleatorización: 172 pacientes fueron aleatorizados para recibir crizotinib y 171 pacientes para recibir quimioterapia (pemetrexed + carboplatino o cisplatino, hasta 6 ciclos de tratamiento).

El crizotinib aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), criterio principal del estudio, en comparación con la quimioterapia según la evaluación del IRR. La mejora en la SLP con crizotinib fue consistente en subgrupos definidos por características basales de los pacientes, como edad, sexo, raza, antecedentes de tabaquismo, tiempo desde el diagnóstico, estado funcional según ECOG y presencia de metástasis en el sistema nervioso central. Se observó una mejora numérica en la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con crizotinib, aunque esta mejora no fue estadísticamente significativa. Los datos sobre eficacia en el ensayo aleatorizado de fase 3 1014 se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de la evaluación de eficacia en el ensayo aleatorizado de fase 3 1014 (análisis de población completa) en pacientes con CNMCP avanzado ALK-positivo no previamente tratado*

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; IRR – evaluación radiológica independiente; N/n – número de pacientes; ND – no alcanzado; SLP – supervivencia libre de progresión; TSR – tasa de respuesta objetiva; SG – supervivencia global.

*SLP, tasa de respuesta objetiva y duración de la respuesta se basan en la fecha de cierre de recopilación de datos del 30 de noviembre de 2013; SG se basa en la fecha de la última visita del último paciente el 30 de noviembre de 2016 y se fundamenta en una mediana de seguimiento de aproximadamente 46 meses.

a La mediana del tiempo de SLP fue de 6,9 meses (IC del 95 %: 6,6; 8,3) para pemetrexed/cisplatino (razón de riesgos = 0,49; valor p <0,0001 para crizotinib frente a pemetrexed/cisplatino) y de 7 meses (IC del 95 %: 5,9; 8,3) para pemetrexed/carboplatino (razón de riesgos = 0,45; valor p <0,0001 para crizotinib frente a pemetrexed/carboplatino).

b Basado en análisis estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c Basado en la prueba logarítmica de rangos estratificada (prueba unilateral).

d Actualizado según el último análisis de SG. El análisis de SG no se ajustó para tener en cuenta los posibles efectos distorsionadores del diseño cruzado (144 (84 %) pacientes en el grupo de quimioterapia recibieron posteriormente tratamiento con crizotinib).

e La tasa de respuesta objetiva fue del 47 % (IC del 95 %: 37; 58) para pemetrexed/cisplatino (valor p <0,0001 en comparación con crizotinib) y del 44 % (IC del 95 %: 32; 55) para pemetrexed/carboplatino (valor p <0,0001 en comparación con crizotinib).

f Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada (prueba bilateral).

g Estimación mediante el método de Kaplan-Meier.

En pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas en el estado basal, la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad intracraneal (IC-TTP) fue de 15,7 meses en el grupo de crizotinib (N=39) y de 12,5 meses en el grupo de quimioterapia (N=40) (HR=0,45 [IC del 95 %: 0,19; 1,07]; unilateral, valor p=0,0315). En pacientes sin metástasis cerebrales en el estado basal, la mediana de IC-TTP no se alcanzó ni en el grupo de crizotinib (N=132) ni en el grupo de quimioterapia (N=131) (HR=0,69 [IC del 95 %: 0,33; 1,45]; unilateral, valor p=0,1617).

Se recopiló información sobre los síntomas autoinformados por los pacientes y la evaluación general de la calidad de vida mediante el cuestionario desarrollado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer EORTC QLQ-C30 y su módulo para cáncer de pulmón QLQ-LC13.

El parámetro «tiempo hasta el empeoramiento» se definió como el primer empeoramiento del dolor torácico, tos o disnea en ≥10 puntos en comparación con el valor basal, evaluado mediante el cuestionario EORTC QLQ-LC13.

Crizotinib demostró una mayor eficacia, prolongando significativamente el tiempo hasta el empeoramiento en comparación con la quimioterapia (mediana de 2,1 meses frente a 0,5 meses; razón de riesgos = 0,59, IC del 95 %: 0,45; 0,77; prueba de rango ajustada de Hochberg bilateral, valor p=0,0005).

Adenocarcinoma pulmonar avanzado ALK-positivo previamente tratado – Estudio aleatorizado de Fase 3 1007

En un estudio aleatorizado internacional, abierto 1007, se demostraron la eficacia y seguridad de crizotinib en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pulmonar no microcítico (APNM) metastásico ALK-positivo previamente tratados con terapia sistémica para enfermedad avanzada.

El análisis de la muestra completa incluyó a 347 pacientes con APNM avanzado ALK-positivo, definido mediante FISH antes de la aleatorización. Se aleatorizaron 173 pacientes para recibir crizotinib y 174 pacientes para recibir quimioterapia (pemetrexed o docetaxel). Crizotinib aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), el criterio principal del estudio, en comparación con la quimioterapia según la evaluación de IRR. La ventaja de crizotinib respecto a la SLP fue consistente en subgrupos de pacientes definidos por características basales como edad, sexo, raza, tabaquismo, tiempo desde el diagnóstico, estado funcional según ECOG, presencia de metástasis cerebrales y tratamiento previo con inhibidores de tirosina quinasa de EGFR (EGFR TKI).

Los datos de eficacia del estudio aleatorizado 1007 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia en el estudio aleatorizado de Fase 3 1007 (análisis de la muestra completa) en pacientes con adenocarcinoma pulmonar no microcítico avanzado ALK-positivo previamente tratado*

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; IRR – evaluación radiológica independiente; N/n – número de pacientes; SLP – supervivencia libre de progresión; TSR – tasa de respuesta objetiva; SG – supervivencia global.

* SLP, tasa de respuesta objetiva y duración de la respuesta se basan en la fecha de cierre de recopilación de datos del 30 de marzo de 2012; SG se basa en la fecha de cierre de recopilación de datos del 31 de agosto de 2015.

a La mediana del tiempo de SLP fue de 4,2 meses (IC 95 %: 2,8; 5,7) para pemetrexed (razón de riesgos = 0,59; valor p = 0,0004 para crizotinib frente a pemetrexed) y de 2,6 meses (IC 95 %: 1,6; 4,0) para docetaxel (razón de riesgos = 0,30; valor p < 0,0001 para crizotinib frente a docetaxel).

b Basado en análisis estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c Basado en la prueba logarítmica de rangos estratificada (prueba unilateral).

d Actualizado según el análisis final de SG. El análisis final de SG no se ajustó para posibles efectos de confusión debidos al diseño cruzado (154 [89 %] pacientes recibieron posteriormente tratamiento con crizotinib).

e Estimación mediante el método de Kaplan-Meier.

f La tasa de respuesta objetiva fue del 29 % (IC 95 %: 21; 39) para pemetrexed (valor p < 0,0001 en comparación con crizotinib) y del 7 % (IC 95 %: 2; 16) para docetaxel (valor p < 0,0001 en comparación con crizotinib).

g Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada (prueba bilateral).

Cincuenta y dos pacientes del grupo de crizotinib y 57 pacientes que recibieron quimioterapia, con metástasis asintomáticas previamente tratadas o no tratadas en el cerebro, fueron incluidos en el estudio aleatorizado de Fase 3 1007. La tasa de control de la enfermedad intracraneal (IC-DCR) a las 12 semanas fue del 65 % y del 46 % en los pacientes de los grupos de crizotinib y quimioterapia, respectivamente.

Se recopiló información sobre los síntomas autoinformados por los pacientes y la evaluación general de la calidad de vida mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 y su módulo para cáncer de pulmón QLQ-LC13, al inicio (día 1 del ciclo 1) y en el día 1 de cada ciclo de tratamiento subsiguiente. En total, 162 pacientes del grupo de crizotinib y 151 pacientes del grupo de quimioterapia respondieron a los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y LC13 al inicio y al menos durante 1ª visita posterior al inicio.

Crizotinib demostró mayor eficacia, prolongando significativamente el tiempo hasta el empeoramiento del estado clínico en comparación con la quimioterapia (mediana de 4,5 meses frente a 1,4 meses) en pacientes que referían dolor torácico, disnea o tos (HR 0,50; IC 95 %: 0,37; 0,66; prueba de rango ajustada de Hochberg p < 0,0001).

Se observó una mejora significativamente mayor en la evaluación general de la calidad de vida desde el nivel basal en el grupo de crizotinib en comparación con el grupo de quimioterapia (ciclos 2–20; valor p < 0,05).

Estudios no comparativos en CPNM avanzado ALK-positivo

En dos estudios no comparativos internacionales (estudios 1001 y 1005) se evaluó el uso de crizotinib como monoterapia en el tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo. El punto final primario de eficacia en ambos estudios fue la tasa de respuesta objetiva (TSR) según los criterios RECIST.

Un total de 149 pacientes con CPNM ALK-positivo, incluidos 125 pacientes previamente tratados para CPNM ALK-positivo, fueron incluidos en el estudio 1001 en el momento del cierre de la recopilación de datos para el análisis de SLP y TSR. La mediana de duración del tratamiento fue de 42 semanas.

Un total de 934 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo recibieron tratamiento con crizotinib en el estudio 1005 en el momento del cierre de la recopilación de datos para el análisis de SLP y TSR. La mediana de duración del tratamiento en estos pacientes fue de 23 semanas. Los pacientes pudieron continuar el tratamiento tras la progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST, según criterio del investigador. 77 de 106 (73 %) pacientes continuaron el tratamiento durante al menos 3 semanas tras la progresión objetiva de la enfermedad.

Los datos de eficacia de los estudios 1001 y 1005 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia del tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo de los estudios 1001 y 1005

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; N/n – número de pacientes; SFP – supervivencia libre de progresión.

a A las fechas de cierre de recopilación de datos del 1 de junio de 2011 (estudio 1001) y del 15 de febrero de 2012 (estudio 1005).

b Las respuestas de tres pacientes no fueron evaluables en el estudio 1001, y las respuestas de 42 pacientes no fueron evaluables en el estudio 1005.

c Evaluación mediante el método de Kaplan-Meier.

d Los datos de SFP del estudio 1005 incluyeron a 807 pacientes en la población de análisis de seguridad, identificados mediante análisis FISH (datos hasta la fecha de cierre de recopilación de datos del 15 de febrero de 2012).

e A la fecha de cierre de recopilación de datos del 30 de noviembre de 2013.

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado ROS1-positivo

En un estudio multicéntrico y multinacional no comparativo (estudio 1001), se evaluó el uso de crizotinib como monoterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado ROS1-positivo. En total, 53 pacientes con CPNM avanzado ROS1-positivo fueron incluidos en el estudio al momento del cierre de recopilación de datos, incluyendo 46 pacientes previamente tratados para CPNM avanzado ROS1-positivo y un número limitado de pacientes (N=7) que no habían recibido tratamiento sistémico previo. El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST. Los criterios secundarios fueron el tiempo hasta la respuesta tumoral, la duración de la respuesta, la SFP y la supervivencia global (SG). Los pacientes recibieron crizotinib a una dosis de 250 mg por vía oral dos veces al día.

El estudio 1001 incluyó pacientes con CPNM avanzado ROS1-positivo al inicio del ensayo clínico. En la mayoría de los pacientes, el CPNM ROS1-positivo fue identificado mediante FISH. La mediana de duración del tratamiento fue de 22,4 meses (IC 95 %: 15,0; 35,9). Se registraron 6 respuestas completas y 32 respuestas parciales, con una tasa de respuesta objetiva del 72 % (IC 95 %: 58 %; 83 %). La mediana de duración de la respuesta fue de 24,7 meses (IC 95 %: 15,2; 45,3). El 50 % de las respuestas objetivas tumorales se alcanzaron durante las primeras 8 semanas de tratamiento. La mediana de SFP al momento del cierre de recopilación de datos fue de 19,3 meses (IC 95 %: 15,2; 39,1). La mediana de supervivencia global al momento del cierre de recopilación de datos fue de 51,4 meses (IC 95 %: 29,3; NR).

Los datos de eficacia del estudio 1001 en pacientes con CPNM avanzado ROS1-positivo se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia en CPNM avanzado ROS1-positivo del estudio 1001

Enfermedades sin evidencias histológicas de adenocarcinoma

21 pacientes con CPCNP avanzado ALK-positivo no previamente tratado y 12 pacientes con CPCNP avanzado ALK-positivo previamente tratado sin evidencias histológicas de adenocarcinoma fueron incluidos en los estudios aleatorizados de Fase 3 1014 y 1007, respectivamente. Los subgrupos en estos estudios fueron demasiado pequeños como para extraer conclusiones fiables. Cabe señalar que ningún paciente con carcinoma de células escamosas según tipo histológico fue aleatorizado al grupo de crizotinib en el estudio 1007, ni ningún paciente de este tipo fue incluido en el estudio 1014, ya que en estos estudios se utilizó terapia basada en pemetrexed como comparación.

Se obtuvo información de 45 pacientes con CPCNP previamente tratado sin evidencias histológicas de adenocarcinoma (incluyendo 22 pacientes con carcinoma de células escamosas) en el estudio 1005, cuya respuesta al tratamiento fue evaluada. Se observó respuesta parcial en 20 de los 45 pacientes con CPCNP sin evidencias histológicas de adenocarcinoma, lo que corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 44 %, y en 9 de los 22 pacientes con CPCNP con evidencias histológicas de carcinoma de células escamosas, lo que corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 41 %; ambos valores fueron inferiores a la tasa de respuesta objetiva informada en el estudio 1005 (54 %) para todos los pacientes.

Reintroducción de crizotinib

No existen datos sobre la seguridad y eficacia de la reintroducción de crizotinib en pacientes que han recibido previamente crizotinib en líneas anteriores de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

De los 171 pacientes con CPCNP ALK-positivo que recibieron crizotinib en el estudio aleatorizado de Fase 3 1014, 22 (13 %) tenían 65 años o más. De los 109 pacientes con CPCNP ALK-positivo que recibieron crizotinib tras la transición desde el grupo de quimioterapia, 26 (24 %) tenían 65 años o más. De los 172 pacientes con CPCNP ALK-positivo que recibieron crizotinib en el estudio aleatorizado de Fase 3 1007, 27 (16 %) tenían 65 años o más. De los 154 y 1063 pacientes con CPCNP ALK-positivo en los estudios no comparativos 1001 y 1005, 22 (14 %) y 173 (16 %), respectivamente, tenían 65 años o más. En pacientes con CPCNP ALK-positivo, la frecuencia de reacciones adversas fue generalmente similar entre pacientes < 65 años y pacientes ≥ 65 años, excepto en el caso de edemas y estreñimiento, que se notificaron con mayor frecuencia (diferencia ≥15 %) en el estudio 1014 en pacientes ≥ 65 años que recibieron tratamiento con crizotinib. Ninguno de los pacientes en el grupo de crizotinib en los estudios aleatorizados de Fase 3 1007 y 1014 ni en el estudio no comparativo 1005 tenía más de 85 años. En el estudio no comparativo 1001 participó un paciente con CPCNP ALK-positivo mayor de 85 años de un total de 154 pacientes (véase también la sección «Modo de administración y dosis» y «Farmacocinética»). De los 53 pacientes con CPCNP ROS1-positivo en el estudio no comparativo 1001, 15 (28 %) tenían 65 años o más. En el estudio 1001 no hubo pacientes con CPCNP ROS1-positivo mayores de 85 años.

Pacientes pediátricos

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de crizotinib en niños con ALCL sistémico ALK-positivo recurrente o refractario de 3 a < 18 años de edad, o con tumor de células germinales maligno (TCGM) ALK-positivo inoperable, recurrente o refractario de 2 a < 18 años de edad (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). No existen datos sobre la seguridad ni eficacia del tratamiento con crizotinib en niños menores de 3 años con ALCL ALK-positivo o en niños menores de 2 años con TCGM ALK-positivo. Antes de prescribir crizotinib a niños, se debe evaluar su capacidad para tragar las cápsulas enteras. A los niños (de ≥ 6 a < 18 años) que puedan tragar las cápsulas de crizotinib enteras se les puede administrar tratamiento con crizotinib.

Pacientes pediátricos con ALCL ALK-positivo (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Farmacocinética»)

El uso de crizotinib como monoterapia en el tratamiento de niños con ALCL sistémico ALK-positivo recurrente o refractario fue evaluado en el estudio 0912 (n = 22). Todos los pacientes incluidos habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad: 14 pacientes habían recibido 1 línea previa de tratamiento sistémico, 6 pacientes habían recibido 2 líneas previas de tratamiento sistémico y 2 pacientes habían recibido más de 2 líneas previas de tratamiento sistémico. De los 22 pacientes incluidos en el estudio 0912, 2 habían recibido previamente trasplante de médula ósea. Actualmente no existen datos clínicos disponibles sobre niños que hayan recibido trasplante de células madre hematopoyéticas (TCHM) tras el tratamiento con crizotinib. Los pacientes con tumores primarios o metastásicos del sistema nervioso central (SNC) no participaron en el estudio. Los 22 pacientes incluidos en el estudio 0912 recibieron una dosis inicial de crizotinib de 280 mg/m² (16 pacientes) o 165 mg/m² (6 pacientes) dos veces al día. Los parámetros de evaluación de eficacia en el estudio 0912 incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), evaluados por una revisión independiente. La mediana de duración del seguimiento de los pacientes fue de 5,5 meses.

Las características demográficas de los participantes en el estudio fueron: 23 % mujeres, mediana de edad de 11 años, 50 % de raza caucásica y 9 % de raza asiática. El estado general basal según la escala de actividad de juego de Lansky (pacientes ≤ 16 años) o la escala de estado general de Karnofsky (pacientes > 16 años) fue de 100 (50 % de los pacientes) o 90 (27 % de los pacientes). La distribución por edad fue: 4 pacientes de 3 a < 6 años, 11 pacientes de 6 a < 12 años y 7 pacientes de 12 a < 18 años. No participaron pacientes menores de 3 años en este estudio.

Los datos de evaluación de eficacia por revisión independiente se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5. Resultados de la evaluación de eficacia del tratamiento del ALCL ALK-positivo en el estudio 0912

• Niños con MPNST ALK-positivo (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética») *

El uso de crizotinib como monoterapia en el tratamiento de niños con MPNST ALK-positivo no resecable, recidivante o refractario se evaluó en el estudio 0912 (n = 14). La mayoría de los pacientes (12 de 14) incluidos en el estudio habían recibido cirugía (8 pacientes) o tratamiento sistémico previo (7 pacientes: 5 pacientes con 1 línea previa de tratamiento sistémico, 1 paciente con 2 líneas previas de tratamiento sistémico y 1 paciente con más de 2 líneas previas de tratamiento sistémico de la enfermedad). No se incluyeron pacientes con tumores primarios o metastásicos en el SNC. Los 14 pacientes incluidos en el estudio 0912 recibieron una dosis inicial de crizotinib de 280 mg/m² (12 pacientes), 165 mg/m² (1 paciente) o 100 mg/m² (1 paciente) dos veces al día. Los criterios de valoración de la eficacia en el estudio 0912 incluyeron la respuesta objetiva completa (ROC), la tasa de respuesta global (TRG) y la supervivencia sin progresión (SSP), evaluadas mediante revisión independiente. La mediana de duración del seguimiento de los pacientes fue de 17,6 meses.

Las características demográficas de los participantes en el estudio fueron las siguientes: 64 % de sexo femenino, mediana de edad de 6,5 años, 71 % de raza caucásica. El estado general basal según la escala de actividad juguetona de Lansky (pacientes ≤ 16 años) o la escala de estado general de Karnofsky (pacientes > 16 años) fue de 100 (71 % de los pacientes), 90 (14 % de los pacientes) o 80 (14 % de los pacientes). La distribución de los pacientes por edad fue la siguiente: 4 pacientes de 2 a < 6 años, 8 pacientes de 6 a < 12 años y 2 pacientes de 12 a < 18 años. No se incluyeron pacientes menores de 2 años en este estudio.

Los datos de evaluación de la eficacia mediante revisión independiente se presentan en la tabla 6.

Tabla 6. Resultados de la evaluación de la eficacia del tratamiento del MPNST ALK-positivo en el estudio 0912

Pacientes pediátricos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo

La Agencia Europea de Medicamentos ha desestimado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Xalkori en todas las subpoblaciones pediátricas de pacientes con CPNM (véase la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral de una dosis única de crizotinib en ayunas, la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma oscila entre 4 y 6 horas. Con la administración del fármaco dos veces al día, se alcanza el estado de equilibrio el día 15 del tratamiento con crizotinib y se mantiene estable. La biodisponibilidad absoluta del crizotinib tras una administración oral única de 250 mg es del 43 %.

En voluntarios sanos, tras la administración oral única de crizotinib a una dosis de 250 mg con alimentos ricos en grasas, el valor del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUCinf) y la concentración máxima (Cmax) del crizotinib se redujeron aproximadamente un 14 %. El crizotinib puede administrarse con alimentos o independientemente de la ingesta de alimentos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

El volumen medio geométrico de distribución (Vss) del crizotinib tras la administración intravenosa de una dosis de 50 mg fue de 1772 l, lo que indica una distribución extensa del fármaco desde el plasma hacia los tejidos.

La unión del crizotinib a las proteínas del plasma humano in vitro es del 91 %, independientemente de la concentración del fármaco. Los estudios in vitro indican que el crizotinib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp).

Biotransformación

Los estudios in vitro mostraron que el crizotinib experimenta transformaciones metabólicas principalmente mediadas por CYP3A4/5. Las vías principales de transformación metabólica en humanos son la oxidación del anillo de piperidina, formando el lactam del crizotinib, y la desalquilación O, seguida de la conjugación de los metabolitos desalquilados en la fase 2.

Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que el crizotinib es un inhibidor de CYP2B6 y CYP3A (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») con actividad variable en el tiempo. Los estudios in vitro mostraron una baja probabilidad de que la inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 inducida por el crizotinib cause interacciones clínicas con medicamentos.

Los estudios in vitro mostraron que el crizotinib es un inhibidor débil de UGT1A1 y UGT2B7 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Sin embargo, los estudios in vitro demostraron que es poco probable que las interacciones clínicas con medicamentos se produzcan como resultado de la inhibición por el crizotinib del metabolismo de fármacos que son sustratos de UGT1A4, UGT1A6 o UGT1A9.

Los estudios in vitro en hepatocitos humanos mostraron una baja probabilidad de que la inducción del metabolismo de sustancias sustrato de CYP1A2 inducida por el crizotinib cause interacciones clínicas con medicamentos.

Eliminación

Tras la administración de una dosis única de crizotinib, el periodo medio de semieliminación terminal fue de 42 horas.

Tras la administración de una dosis única de 250 mg de crizotinib marcado con radioisótopos en voluntarios sanos, el 63 % y el 22 % de la dosis administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente. El crizotinib sin cambios representó el 53 % y el 2,3 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente.

Administración concomitante de crizotinib con sustratos de transportadores

El crizotinib in vitro es un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp). Por tanto, el crizotinib puede aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de los sustratos de P-gp que se administren concomitantemente con crizotinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

In vitro, el crizotinib es un inhibidor de las proteínas de transporte OCT1 y OCT2. Por consiguiente, el crizotinib puede aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de fármacos que sean sustratos de las proteínas OCT1 y OCT2 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

En estudios in vitro, el crizotinib en concentraciones terapéuticas no mostró propiedades inhibitorias sobre los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos hepáticos (OATP)1B1 u OATP1B3, ni sobre los transportadores de aniones orgánicos renales (OAT)1 u OAT3. Por tanto, es poco probable que la inhibición inducida por el crizotinib de la captación de sustratos de estos transportadores en el hígado o en los riñones cause interacciones clínicas con medicamentos.

Efecto sobre otras proteínas de transporte

El crizotinib no es un inhibidor de las proteínas de transporte de sales biliares en concentraciones clínicamente relevantes in vitro.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática

El crizotinib experimenta transformaciones metabólicas significativas en el hígado. En un estudio clínico abierto no aleatorizado (estudio 1012) se incluyeron pacientes con alteración hepática leve (AST > límite superior normal (LSN) y bilirrubina total ≤ LSN o cualquier valor de AST o bilirrubina total > LSN pero <1,5 × LSN), moderada (cualquier valor de AST o bilirrubina total >1,5 × LSN y ≤3 × LSN) y grave (cualquier valor de AST o bilirrubina total >3 × LSN) y pacientes con función hepática normal (AST y bilirrubina total ≤ LSN), que cumplían los criterios de alteración hepática leve y moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.

Tras la administración de 250 mg de crizotinib dos veces al día en pacientes con alteración hepática leve (N=10), se observaron valores de exposición sistémica de crizotinib en estado de equilibrio similares a los de pacientes con función hepática normal (N=8), con valores medios geométricos del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo como exposición diaria en estado de equilibrio (AUCdaily) y Cmax del 91,1 % y 91,2 %, respectivamente. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteración hepática leve.

Tras la administración de 200 mg de crizotinib dos veces al día en pacientes con alteración hepática moderada (N=8), se observó un aumento de la exposición sistémica al crizotinib en comparación con pacientes con función hepática normal (N=8) a la misma dosis, con valores medios geométricos de AUCdaily y Cmax del 150 % y 144 %, respectivamente. Sin embargo, la exposición sistémica al crizotinib en pacientes con alteración hepática moderada con 200 mg dos veces al día fue comparable a la exposición en pacientes con función hepática normal con 250 mg dos veces al día; los valores medios geométricos de AUCdaily y Cmax fueron del 114 % y 109 %, respectivamente.

Los parámetros de exposición sistémica AUCdaily y Cmax del crizotinib en pacientes con alteración hepática grave (N=6), que recibieron 250 mg de crizotinib una vez al día, fueron aproximadamente del 64,7 % y 72,6 %, respectivamente, en comparación con los valores de exposición en pacientes con función hepática normal que recibieron 250 mg de crizotinib dos veces al día.

Se recomienda ajustar la dosis de crizotinib en pacientes con alteración hepática moderada o grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Alteración de la función renal

En los estudios no comparativos 1001 y 1005 se incluyeron pacientes con alteración renal leve (60 ≤ CLcr < 90 ml/min) y moderada (30 ≤ CLcr < 60 ml/min). Se evaluó el impacto sobre la función renal determinado por el valor inicial de CLcr en las concentraciones mínimas observadas en estado de equilibrio (Ctrough,ss). En el estudio 1001, la concentración media geométrica ajustada de Ctrough,ss en plasma en pacientes con alteración renal leve (N=35) y moderada (N=8) fue un 5,1 % y un 11 % más alta, respectivamente, que en pacientes con función renal normal. En el estudio 1005, la concentración media geométrica ajustada de Ctrough,ss en plasma en pacientes con alteración renal leve (N=191) y moderada (N=65) fue un 9,1 % y un 15 % más alta, respectivamente, que en pacientes con función renal normal. Además, según el análisis farmacocinético basado en datos de los estudios 1001, 1005 y 1007, se determinó que el CLcr no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del crizotinib. Debido al pequeño aumento en la exposición al crizotinib (5-15 %), no se recomienda un ajuste inicial de la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada.

Tras la administración única de crizotinib a una dosis de 250 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) que no requieren diálisis peritoneal o hemodiálisis, el AUCinf y la Cmax del crizotinib aumentaron en un 79 % y un 34 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal grave que no requieran diálisis peritoneal o hemodiálisis, se debe ajustar la dosis de crizotinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Población pediátrica con cáncer

Con un régimen de dosificación de 280 mg/m² dos veces al día (aproximadamente el doble de la dosis recomendada en adultos), se observó una concentración similar de crizotinib antes de la siguiente dosis (Ctrough) en estado de equilibrio independientemente de los cuartiles de peso corporal. El valor medio de Ctrough en estado de equilibrio en niños con una dosis de 280 mg/m² dos veces al día fue de 482 ng/ml, mientras que el valor medio de Ctrough en estado de equilibrio en adultos con cáncer con una dosis de 250 mg dos veces al día en varios estudios clínicos osciló entre 263-316 ng/ml.

Edad

Según el análisis farmacocinético basado en datos de los estudios 1001, 1005 y 1007, se determinó que la edad no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del crizotinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Peso corporal y sexo

Según el análisis farmacocinético basado en datos de los estudios 1001, 1005 y 1007, se determinó que el peso corporal y el sexo no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del crizotinib.

Pertenencia étnica

Según el análisis farmacocinético basado en datos de los estudios 1001, 1005 y 1007, se determinó que el AUCss en estado de equilibrio previsto (IC del 95 %) en pacientes de raza mongoloide (N=523) fue un 23-37 % más alto que en otros grupos étnicos (N=691).

En estudios con pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo (N=1669), se observaron las siguientes reacciones adversas con una diferencia absoluta ≥10 % en pacientes de raza mongoloide (N=753) en comparación con otros grupos étnicos (N=916): aumento de los niveles de transaminasas, disminución del apetito, neutropenia y leucopenia. No se observó ninguna reacción adversa al medicamento con una diferencia absoluta ≥15 %.

Pacientes de edad avanzada

No hay suficientes datos para este subgrupo de pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacodinámicas»). Según el análisis farmacocinético basado en datos de los estudios 1001, 1005 y 1007, se determinó que la edad no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del crizotinib.

Electrofisiología cardíaca

La capacidad potencial del crizotinib para prolongar el intervalo QT se evaluó en pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo que recibieron crizotinib a una dosis de 250 mg dos veces al día. Se registraron electrocardiogramas (ECG) en tres ocasiones tras la administración de una dosis única y tras alcanzar el estado de equilibrio para evaluar el efecto del crizotinib sobre la duración del intervalo QT. Mediante análisis automatizado de ECG, se detectó que en 34 de 1619 pacientes (2,1 %) con al menos un estudio de ECG tras el valor basal, el intervalo QTcF fue igual o superior a 500 ms, y en 79 de 1585 pacientes (5,0 %) con al menos un estudio de ECG tras el valor inicial, se observó una prolongación del QTcF de 60 ms o más respecto al valor basal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Un subestudio de ECG con evaluación ciega no automatizada se realizó en 52 pacientes con CPNM ALK-positivo que recibieron crizotinib 250 mg dos veces al día. En 11 (21 %) pacientes se observó un aumento del QTcF ≥30 - <60 ms respecto al valor inicial y en 1 (2 %) paciente se observó un aumento del QTcF ≥60 ms respecto al valor inicial. En ningún paciente se registró un valor máximo de QTcF ≥480 ms. El análisis de la tendencia central mostró que todos los límites superiores del IC del 90 % para el límite medio (por mínimos cuadrados) del cambio en el QTcF respecto al valor inicial en todos los puntos intermedios del día 1 del ciclo 2 fueron <20 ms. El análisis farmacocinético/farmacodinámico indicó una posible prolongación del QTc dependiente de la concentración. Además, se detectó una disminución de la frecuencia cardíaca (FC) asociada con el aumento de la concentración de crizotinib en plasma (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), con una disminución media máxima de 17,8 latidos por minuto a las 8 horas del día 1 del ciclo 2.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Xalkori en monoterapia está indicado para:

• tratamiento de primera línea en adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa de linfoma anaplásico (ALK);
• tratamiento de adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) que hayan recibido previamente tratamiento;
• tratamiento de adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado positivo para ROS1;
• tratamiento de niños (de ≥ 6 a < 18 años) con linfoma anaplásico de grandes células (LALC) sistémico recidivante o refractario, positivo para la quinasa de linfoma anaplásico (ALK);
• tratamiento de niños (de ≥ 6 a < 18 años) con tumor inflamatorio mirofibroblástico (TIM) inoperable recidivante o refractario, positivo para la quinasa de linfoma anaplásico (ALK).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al crizotinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Interacciones farmacocinéticas

Medicamentos que pueden aumentar la concentración de crizotinib en plasma

Se espera que la administración concomitante de crizotinib y potentes inhibidores del CYP3A4 aumente la concentración plasmática de crizotinib. La administración oral combinada y única de crizotinib a una dosis de 150 mg y ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día, un potente inhibidor del CYP3A, conduce a un aumento de la exposición sistémica al crizotinib. En este caso, el valor del área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo desde cero hasta infinito (AUCinf) y la concentración máxima en plasma (Cmax) aumentan aproximadamente 3,2 y 1,4 veces, respectivamente, en comparación con la administración de crizotinib como monoterapia.

La administración concomitante repetida de crizotinib (250 mg una vez al día) con dosis repetidas de itraconazol (200 mg una vez al día), un potente inhibidor del CYP3A, aumentó el valor de equilibrio de la AUCtau aproximadamente 1,6 veces y el valor de Cmax 1,3 veces en comparación con la administración de crizotinib como monoterapia.

No se debe administrar simultáneamente con potentes inhibidores del CYP3A, que incluyen, entre otros, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina y eritromicina. Sin embargo, si el beneficio para el paciente supera el riesgo, la administración concomitante debe ir acompañada de un monitoreo cuidadoso de las reacciones adversas al crizotinib (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La modelización farmacocinética basada en la fisiología predice un aumento del 17 % en el valor de AUC de equilibrio del crizotinib tras la administración concomitante con inhibidores moderados del CYP3A como diltiazem o verapamilo. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar crizotinib concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A.

No se deben consumir pomelos ni zumo de pomelo, que también pueden aumentar la concentración plasmática de crizotinib (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que pueden disminuir la concentración de crizotinib en plasma

La administración repetida de crizotinib (250 mg dos veces al día) simultáneamente con rifampicina (600 mg una vez al día), un potente inductor del CYP3A4, provocó una reducción de los valores de AUCtau y Cmax de equilibrio del crizotinib en un 84 % y un 79 %, respectivamente, en comparación con la administración de este último como monoterapia. Se debe evitar la administración concomitante con potentes inductores del CYP3A, incluyendo, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y preparaciones a base de hipérico (véase la sección «Precauciones de uso»).

El efecto de inductores moderados, como efavirenz o rifabutina, entre otros, no está claramente establecido, por lo que también se debe evitar su combinación con crizotinib (véase la sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante de crizotinib con medicamentos que aumentan el pH del jugo gástrico

La solubilidad del crizotinib en agua depende del pH. Así, su solubilidad aumenta a valores bajos de pH. La administración única de 250 mg de crizotinib tras la administración de 40 mg de esomeprazol una vez al día durante 5 días provoca una reducción del AUCinf total del crizotinib de aproximadamente un 10 % y no modifica la Cmax del crizotinib en plasma; el aumento de la exposición al medicamento no es clínicamente significativo. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis inicial de crizotinib cuando se administra concomitantemente con medicamentos que aumentan el pH del jugo gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 o antiácidos).

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden alterarse al combinarse con crizotinib

Tras la administración de crizotinib a una dosis de 250 mg dos veces al día durante 28 días en pacientes con neoplasias malignas, el AUCinf del midazolam (administrado por vía oral) fue 3,7 veces mayor que con la monoterapia con midazolam. Esto indica que el crizotinib es un inhibidor moderado del CYP3A. Se debe evitar la administración concomitante de crizotinib con sustratos del isoenzima CYP3A que tengan un estrecho margen terapéutico, como alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, entre otros (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si es necesario administrar esta combinación, se debe realizar un seguimiento médico cuidadoso.

Los estudios in vitro mostraron que el crizotinib es un inhibidor del CYP2B6. Por lo tanto, el crizotinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan mediante el CYP2B6 (como bupropión, efavirenz).

Los estudios in vitro en hepatocitos humanos mostraron que el crizotinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor X del pregnano (PXR) y el receptor constitutivo androstano (CAR) (como CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Sin embargo, no se observó inducción in vivo con la administración de crizotinib junto con midazolam, un sustrato del CYP3A. Se debe tener precaución al administrar crizotinib en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente mediante estas enzimas. Se debe tener en cuenta que la eficacia de los anticonceptivos orales puede disminuir durante el tratamiento con este medicamento.

Los estudios in vitro mostraron que el crizotinib es un inhibidor débil de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y UGT2B7. Por lo tanto, el crizotinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan mediante UGT1A1 (como raltegravir, irinotecán) o UGT2B7 (como morfina, naloxona) cuando se administran concomitantemente.

Los resultados de estudios in vitro indican que el crizotinib inhibe la P-gp en el intestino. Por lo tanto, la administración de crizotinib junto con medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) puede aumentar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda un seguimiento médico cuidadoso al administrar crizotinib con estos medicamentos.

In vitro, el crizotinib es un inhibidor de las proteínas de transporte OCT1 y OCT2. Por consiguiente, el crizotinib puede potencialmente aumentar la concentración plasmática de medicamentos que son sustratos de las proteínas OCT1 y OCT2 (como metformina, procainamida).

Interacciones farmacodinámicas

En estudios clínicos con crizotinib se observó prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, se debe tener precaución al decidir la administración concomitante de crizotinib con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT o con medicamentos capaces de provocar taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (medicamentos de clase IA (quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, cisaprida, moxifloxacino, neurolépticos, entre otros). En caso de administrar esta combinación, se debe realizar un control del intervalo QT (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos se notificaron casos de desarrollo de bradicardia. Debido al posible riesgo de presentar síntomas de bradicardia, se debe tener precaución al prescribir crizotinib concomitantemente con otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo y diltiazem, betabloqueadores, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, inhibidores de la colinesterasa, pilocarpina) (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Precauciones de uso»).

Características de uso

Evaluación del estado ALK y ROS1

Al determinar el estado ALK o ROS1 del paciente, es importante utilizar un método bien validado y fiable para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

Hepatotoxicidad

En estudios clínicos se han notificado casos de hepatotoxicidad (incluyendo casos con desenlace letal en adultos) asociados al uso del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). Los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas, incluidos los niveles de ALT, AST y bilirrubina total, deben monitorizarse semanalmente durante los primeros 2 meses de tratamiento, y posteriormente, una vez al mes y según indicaciones clínicas. En caso de elevaciones de grado 2, 3 o 4, el control debe realizarse con mayor frecuencia. Véase la sección «Posología y forma de administración» para pacientes con aumento de transaminasas.

Enfermedad pulmonar intersticial/pneumonitis

Durante el tratamiento con crizotinib pueden presentarse casos graves, potencialmente mortales o letales de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o pneumonitis. Debe monitorizarse al paciente por síntomas que sugieran el desarrollo de EPI/pneumonitis. Si se sospecha EPI/pneumonitis, el tratamiento con crizotinib debe suspenderse. Debe considerarse la posibilidad de EPI/pneumonitis relacionada con el medicamento en el diagnóstico diferencial de síntomas en pacientes con enfermedades que imiten EPI: pneumonitis, pneumonitis por radiación, pneumonitis alérgica, pneumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), alveolitis, infiltración pulmonar, neumonía, edema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, derrame pleural, neumonía por aspiración, bronquitis, bronquiolitis obliterante y bronquiectasias. Tras descartar otras causas posibles de EPI/pneumonitis, debe suspenderse definitivamente el uso de crizotinib en pacientes con EPI/pneumonitis relacionada con el tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con crizotinib (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»), lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares (por ejemplo, torsades de pointes) o muerte súbita. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse el beneficio y los riesgos potenciales del uso de crizotinib en pacientes con bradicardia preexistente, antecedentes de prolongación del QTc o predisposición a ello, que tomen medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT, y en pacientes con enfermedad cardíaca relevante y/o desequilibrio electrolítico. A estos pacientes debe administrárseles crizotinib con precaución y realizar controles periódicos de electrocardiograma (ECG), niveles de electrolitos y función renal. Antes de la primera dosis debe obtenerse un ECG y los niveles de electrolitos (por ejemplo, calcio, magnesio, potasio). Se recomienda el control periódico mediante ECG y niveles de electrolitos, especialmente al inicio del tratamiento, en caso de vómitos, diarrea, deshidratación o alteración de la función renal. Si es necesario, deben corregirse los niveles de electrolitos. Si el aumento del QTc es igual o superior a 60 ms respecto al valor basal, pero el QTc <500 ms, debe suspenderse el crizotinib y consultarse con un cardiólogo. Si el aumento del QTc es igual o superior a 500 ms, debe consultarse inmediatamente con un cardiólogo. Para pacientes que desarrollen prolongación del intervalo QTc, véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética».

Bradicardia

Se ha notificado bradicardia de cualquier causa en estudios clínicos en el 13 % de adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo y en el 17 % de niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos que recibieron crizotinib. En pacientes que reciben tratamiento con crizotinib puede presentarse bradicardia sintomática (síncope, mareo, hipotensión). El efecto completo de crizotinib sobre la frecuencia cardíaca puede no manifestarse hasta varias semanas después del inicio del tratamiento. Debido al riesgo aumentado de bradicardia sintomática, debe evitarse en lo posible la administración concomitante de crizotinib y otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina). Debe monitorizarse regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. En caso de bradicardia asintomática, no se requiere ajuste de dosis. Para el tratamiento de pacientes que desarrollen bradicardia sintomática, véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas».

Insuficiencia cardíaca

Durante estudios clínicos y uso poscomercialización de crizotinib en adultos se han notificado reacciones adversas graves, potencialmente mortales o letales relacionadas con insuficiencia cardíaca (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el uso de crizotinib debe monitorizarse al paciente, con o sin alteraciones cardíacas preexistentes, por síntomas de insuficiencia cardíaca (disnea, edemas, aumento rápido de peso debido a retención de líquidos). Si se presentan tales síntomas, debe considerarse, según las circunstancias, la suspensión temporal del medicamento, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento.

Neutropenia y leucopenia

En estudios clínicos de crizotinib en adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo, se notificó muy frecuentemente (12 %) neutropenia de grado 3 o 4. En estudios clínicos de crizotinib en niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos, la neutropenia de grado 3 o 4 se observó muy frecuentemente (68 %). Se notificó leucopenia de grado 3 o 4 frecuentemente (3 %) en pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo y muy frecuentemente (24 %) en niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos (ver sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos de crizotinib, menos del 0,5 % de adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo presentaron neutropenia febril. En niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos, se notificó neutropenia febril en un paciente (2,4 %). Según indicaciones clínicas, debe realizarse un hemograma completo, incluyendo fórmula leucocitaria detallada; en caso de alteraciones de grado 3 o 4 o desarrollo de fiebre o infección, deben repetirse los análisis con mayor frecuencia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Perforación del tracto gastrointestinal

En estudios clínicos de crizotinib se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal. Durante el uso poscomercialización de crizotinib se han notificado casos letales de perforación del tracto gastrointestinal (ver sección «Reacciones adversas»).

Debe administrarse crizotinib con precaución a pacientes con riesgo de perforación del tracto gastrointestinal (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis en el tracto gastrointestinal, uso concomitante de medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal).

Debe suspenderse el uso de crizotinib en pacientes que desarrollen perforación del tracto gastrointestinal. Debe informarse a los pacientes sobre los primeros signos de perforación gastrointestinal y la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparecen.

Efecto sobre los riñones

En estudios clínicos de crizotinib se han observado casos de aumento de creatinina en sangre y disminución del aclaramiento de creatinina en pacientes que recibieron tratamiento con crizotinib. Durante estudios clínicos y uso poscomercialización de crizotinib se han notificado casos de insuficiencia renal y insuficiencia renal aguda. En adultos también se han observado casos con desenlace letal, casos que requieren hemodiálisis y casos de hiperaldosteronemia de grado 4. Se recomienda monitorizar la función renal en pacientes al inicio y durante el tratamiento con crizotinib, prestando especial atención a pacientes con factores de riesgo o antecedentes de insuficiencia renal (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración grave de la función renal que no requieran diálisis peritoneal o hemodiálisis, debe ajustarse la dosis de crizotinib (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Efecto sobre la vista

En estudios clínicos de crizotinib en adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), se notificó defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión en 4 (0,2 %) pacientes. Se han notificado atrofia del nervio óptico y enfermedad del nervio óptico como causas probables de pérdida de visión.

En estudios clínicos de crizotinib con población pediátrica con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos, alteraciones visuales ocurrieron en 25 de 41 (61 %) pacientes pediátricos (ver sección «Reacciones adversas»).

Los niños con ALCL o tumores de MPZ deben someterse a un examen oftalmológico inicial antes de iniciar el tratamiento con crizotinib. Se recomienda un examen oftalmológico repetido, incluyendo evaluación de retina, dentro del primer mes tras iniciar crizotinib, cada 3 meses posteriormente y ante cualquier síntoma visual nuevo. Los profesionales sanitarios deben informar a los pacientes y cuidadores sobre los síntomas de toxicidad ocular y el riesgo potencial de pérdida de visión. En alteraciones visuales de grado 2, debe observarse la evolución de los síntomas y notificar al oftalmólogo, considerando la posibilidad de reducir la dosis. Debe suspenderse temporalmente el uso de crizotinib hasta la evaluación ante cualquier alteración ocular de grado 3 o 4, y debe interrumpirse definitivamente el tratamiento con crizotinib ante pérdida grave de visión de grado 3 o 4 si no se identifica otra causa (ver sección «Posología y forma de administración», tabla 12).

Debe interrumpirse el tratamiento con crizotinib en pacientes de todas las edades con pérdida grave de visión recién diagnosticada (agudeza visual corregida inferior a 6/60 en un ojo o ambos) (ver sección «Posología y forma de administración»). Debe realizarse un examen oftalmológico que incluya agudeza visual corregida, fotografías de retina, evaluación del campo visual, tomografía de coherencia óptica (OCT) y otros exámenes necesarios para evaluar la pérdida de visión recién diagnosticada y otros síntomas relacionados con la vista, si clínicamente está justificado (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Actualmente no hay suficiente información para caracterizar los riesgos en caso de reexposición a crizotinib en pacientes que desarrollen síntomas visuales o pérdida de visión. Si se decide reiniciar el tratamiento con crizotinib, debe considerarse el beneficio potencial frente a los riesgos para el paciente.

Se recomienda un examen oftalmológico ante persistencia o empeoramiento de alteraciones visuales (ver sección «Reacciones adversas»).

Fotosensibilidad

Se han notificado reacciones de fotosensibilidad en pacientes que tomaron Xalkori (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición prolongada al sol durante el tratamiento con Xalkori y adoptar medidas de protección (por ejemplo, ropa protectora y/o crema solar) cuando estén al aire libre.

Interacción con otros medicamentos

Debe evitarse la administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o con inductores potentes y moderados de CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante de crizotinib con sustratos de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evitarse la administración concomitante de crizotinib con otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca, medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT y/o antiarrítmicos (ver más arriba «Prolongación del intervalo QT», «Bradicardia» y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con los alimentos

No debe consumirse pomelo ni zumo de pomelo durante el tratamiento con crizotinib (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades sin hallazgos histológicos de adenocarcinoma

La información disponible sobre pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo sin hallazgos histológicos de adenocarcinoma, incluyendo carcinoma de células escamosas, es limitada (ver sección «Farmacodinámica»).

Dieta baja en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula de 200 mg o 250 mg, es decir, prácticamente carece de sodio.

Niños

Toxicidad gastrointestinal

Crizotinib puede causar toxicidad gastrointestinal grave en niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos. En niños con ALCL ALK-positivo o tumores de MPZ ALK-positivos, las náuseas y vómitos y la diarrea ocurrieron en el 95 % y 85 % respectivamente.

Se recomienda el uso de medicamentos antieméticos antes y durante el tratamiento con crizotinib para prevenir náuseas y vómitos. Para el tratamiento de la toxicidad gastrointestinal se recomiendan antieméticos y medicamentos antidiarreicos estándar. Si en pacientes pediátricos se desarrollan náuseas de grado 3 que persisten durante 3 días, o diarrea o vómitos de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento medicamentoso máximo, se recomienda suspender el uso de crizotinib hasta la resolución completa de estas alteraciones, y luego reanudar con una dosis reducida del siguiente nivel. Según indicaciones clínicas, se recomienda tratamiento de soporte, como hidratación, suplementación de electrolitos y nutrición parenteral (ver sección «Posología y forma de administración»).

Uso durante el embarazo y la lactancia

Mujeres en edad fértil

Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con Xalkori.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes que tomen este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos durante 90 días después de finalizarlo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo

Xalkori puede causar efectos adversos sobre el feto si se administra a mujeres durante el embarazo. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva.

No existen datos sobre el uso de crizotinib en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento durante el embarazo solo debe iniciarse si el estado clínico de la madre requiere tratamiento con este fármaco. Si se administra crizotinib durante el embarazo o si una paciente (o pareja de paciente) queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, debe informarse al paciente o paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si crizotinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante, se debe recomendar a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Xalkori.

Fertilidad

Según los resultados de estudios preclínicos, se espera que Xalkori pueda afectar la fertilidad en hombres y mujeres. Se debe recomendar a hombres y mujeres consultar sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

Capacidad para conducir y usar máquinas

Xalkori tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria debido al riesgo de bradicardia sintomática (síncope, mareo, hipotensión), alteraciones visuales o fatiga asociadas al uso de Xalkori (ver secciones «Posología y forma de administración», «Características de uso» y «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento con XALKORI debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Vía de administración

Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. No deben triturarse, disolverse ni abrirse. No se debe consumir pomelo ni zumo de pomelo, ya que pueden aumentar la concentración de crizotinib en plasma; asimismo, debe evitarse la administración de hipérico (Hypericum perforatum), ya que puede reducir la concentración de crizotinib en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se olvida tomar el medicamento, se debe tomar tan pronto como el paciente o la persona que lo cuida lo recuerde, excepto si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis. En ese caso, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Niños con LAL ALK-positiva o MPZ ALK-positiva

Se recomienda el uso de medicamentos antieméticos antes y durante el tratamiento con crizotinib para prevenir náuseas y vómitos en niños con LAL ALK-positiva o MPZ ALK-positiva. Para el tratamiento de la toxicidad gastrointestinal se recomiendan antieméticos y medicamentos contra la diarrea de uso habitual. Según las indicaciones clínicas, se recomienda tratamiento de soporte, como hidratación intravenosa u oral, suplementación de electrolitos y nutrición parenteral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prueba de los genes ALK y ROS1

Para la selección de pacientes que recibirán tratamiento con XALKORI, es necesario detectar los genes ALK o ROS1 mediante un método preciso y validado (véase la sección «Farmacodinamia» para obtener información sobre las pruebas utilizadas en los estudios).

El estado de ALK-positivo en CPNM, ROS1-positivo en CPNM, ALK-positivo en LAL o ALK-positivo en MPZ debe confirmarse antes del inicio del tratamiento con crizotinib. Los análisis deben realizarse en laboratorios que hayan demostrado su competencia en la realización de pruebas según la metodología aplicable pertinente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosis

Pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo

La pauta recomendada de dosificación de crizotinib es 250 mg dos veces al día (500 mg al día) de forma continua.

Niños con LAL ALK-positiva o MPZ ALK-positiva

La pauta recomendada de dosificación de crizotinib en niños con LAL o MPZ es de 280 mg/m² por vía oral dos veces al día, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La dosis inicial recomendada de crizotinib en niños según la superficie corporal (SC) se muestra en la tabla 7. Si es necesario, se puede alcanzar la dosis deseada combinando cápsulas de crizotinib de diferentes concentraciones. Antes de recetar crizotinib a niños, debe evaluarse su capacidad para tragar cápsulas enteras. Los niños deben tomar crizotinib bajo supervisión de un adulto.

En la tabla 7 se muestran las pautas de dosificación de crizotinib para niños capaces de tragar cápsulas enteras.

Tabla 7. Niños: dosis inicial de crizotinib

Corrección de la dosis

Debido a parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad, puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis del medicamento.

Pacientes adultos con CPHN ALK-positivo o ROS1-positivo

En 1722 pacientes adultos que recibieron crizotinib con CPHN ALK-positivo o ROS1-positivo en estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes (≥3%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, elevación de las transaminasas, vómitos y náuseas. Las reacciones adversas más frecuentes (≥3%) asociadas con la reducción de la dosis fueron aumento de los niveles de transaminasas y neutropenia. Si fuera necesario reducir la dosis, en pacientes que reciben 250 mg de crizotinib dos veces al día, la dosis de crizotinib debe reducirse según se describe a continuación.

• Primera reducción de la dosis: Xalkori 200 mg por vía oral dos veces al día
• Segunda reducción de la dosis: Xalkori 250 mg por vía oral una vez al día
• Suspensión definitiva del tratamiento si no se tolera la dosis de 250 mg de Xalkori una vez al día

Las recomendaciones para la reducción de la dosis en caso de toxicidad hematológica y no hematológica se proporcionan en las Tablas 8 y 9. Para los pacientes que reciben dosis inferiores a 250 mg dos veces al día, también deben seguirse las instrucciones para la reducción de la dosis indicadas en las Tablas 8 y 9, respectivamente.

Tabla 8. Pacientes adultos: ajustes de la dosis de Xalkori – toxicidad hematológica^a,b

a) Excepto linfopenia (si no se acompaña de manifestaciones clínicas, por ejemplo infecciones oportunistas).

b) Respecto a los pacientes que desarrollan neutropenia y leucopenia, véanse también las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

c) Criterios comunes de terminología para la clasificación de reacciones adversas (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.

d) En caso de recaídas, suspender el tratamiento hasta que la mejoría sea ≤ grado 2, tras lo cual reanudar el tratamiento con una dosis de 250 mg una vez al día. En caso de recaídas posteriores de grado 4, se deberá interrumpir definitivamente el tratamiento con Xalkori.

e) En pacientes que estén siendo tratados con una dosis de 250 mg una vez al día o a quienes se haya reducido la dosis a 250 mg una vez al día, se deberá interrumpir el tratamiento temporalmente durante la evaluación del estado.

Tabla 9. Pacientes adultos: ajustes de la dosis de Xalkori – toxicidad no hematológica

a Criterios generales de terminología para la clasificación de reacciones adversas (Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU.)

b En caso de recurrencias posteriores de grado ≥3, se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Xalkori; véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

c En los pacientes que estén siendo tratados con una dosis de 250 mg una vez al día o a quienes se haya reducido la dosis a 250 mg una vez al día, se debe suspender la administración durante la evaluación del estado.

d Véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

e Frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min.

f Interrupción definitiva del tratamiento debido a posible recidiva.

Niños con ALCL ALK-positivo o inflamación maligna ALK-positiva

Si los pacientes que reciben la dosis inicial recomendada requieren una reducción de la dosis, se debe disminuir la dosis de Xalkori según se indica en la tabla 10.

Tabla 10. Niños: reducciones recomendadas de la dosis de Xalkori

Los ajustes recomendados de la dosis en caso de reacciones adversas hematológicas y no hematológicas en niños con ALCL ALK-positivo o EPN ALK-positivo se muestran en las tablas 11 y 12, respectivamente.

Tabla 11. Niños: ajustes de la dosis del medicamento Xalkori en caso de reacciones adversas hematológicas

Se recomienda controlar semanalmente durante el primer mes de tratamiento, y posteriormente al menos mensualmente, los parámetros del hemograma completo, incluyendo la fórmula leucocitaria, con controles más frecuentes si aparecen alteraciones de grado 3 o 4, fiebre o infección.

Tabla 12. Niños: ajuste de la dosis del medicamento Xalkori en caso de reacciones adversas no hematológicas

Alteración de la función hepática

El crizotinib se metaboliza principalmente en el hígado. Debe tenerse precaución al administrar crizotinib a pacientes con alteración de la función hepática (ver tablas 3 y 9, y las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Ajuste de la dosis en adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo

De acuerdo con la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., no es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con alteración hepática leve (AST > límite superior normal [LSN] y bilirrubina total ≤ LSN, o cualquiera de los dos valores, AST o bilirrubina total > LSN pero < 1,5 × LSN). La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración hepática moderada (cualquiera de los dos valores, AST o bilirrubina total > 1,5 × LSN y ≤ 3 × LSN) es de 200 mg dos veces al día. Para pacientes con alteración hepática grave (cualquiera de los dos valores, AST o bilirrubina total > 3 × LSN), la dosis inicial de crizotinib debe ser de 250 mg una vez al día (ver sección «Farmacocinética»). No se ha estudiado la modificación de la dosis de crizotinib según la clasificación de Child-Pugh en pacientes con alteración de la función hepática.

Ajuste de la dosis en niños con ALCL ALK-positivo o MNP ALK-positivo

El ajuste de la dosis en la población pediátrica se basa en un estudio clínico realizado en adultos (ver sección «Farmacocinética»). No se recomienda ajustar la dosis inicial de crizotinib en pacientes con alteración hepática leve (ya sea AST por encima del LSN y bilirrubina total ≤ LSN, o cualquier nivel de AST y bilirrubina total > LSN pero ≤ 1,5 × LSN). La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con alteración hepática moderada (cualquier nivel de AST y bilirrubina total > 1,5 × LSN y ≤ 3 × LSN) es la primera reducción de dosis según la PPT, como se muestra en la tabla 10. La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con alteración hepática grave (cualquier nivel de AST y bilirrubina total > 3 × LSN) es la segunda reducción de dosis según la PPT, como se muestra en la tabla 10.

Alteración de la función renal

Ajuste de la dosis en adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo

Los pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] 60–90 ml/min) o moderada (CLcr 30–60 ml/min) no requieren reducción de la dosis inicial del medicamento, ya que no se observaron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de crizotinib en estado de equilibrio en estos grupos de pacientes. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), la concentración plasmática de crizotinib puede aumentar. La dosis de crizotinib debe ajustarse a 250 mg por vía oral una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave cuyo estado no requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis. Después de al menos 4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse según la tolerabilidad y seguridad individual hasta 200 mg dos veces al día (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Ajuste de la dosis en niños con ALCL ALK-positivo o MNP ALK-positivo

El ajuste de la dosis en la población pediátrica se basa en datos obtenidos en adultos (ver sección «Farmacocinética»). No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes pediátricos con alteración renal leve (60 ≤ aclaramiento de creatinina [CLcr] < 90 ml/min) o moderada (30 ≤ CLcr < 60 ml/min), calculado mediante la fórmula de Schwartz. La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con alteración renal grave (CLcr < 30 ml/min) que no requieran diálisis es la segunda reducción de dosis según la PPT, como se muestra en la tabla 10. La dosis puede aumentarse hasta la primera reducción de dosis según la PPT, como se muestra en la tabla 10, considerando la seguridad y tolerabilidad individual, al menos después de 4 semanas de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de crizotinib en niños con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo. No hay datos disponibles.

La seguridad y eficacia del crizotinib han sido establecidas en la población pediátrica con linfoma anaplásico grande sistémico ALK-positivo recidivante o refractario, de 3 a < 18 años de edad, o con neurofibromatosis maligna periférica ALK-positiva inoperable, recidivante o refractaria, de 2 a < 18 años de edad. No hay datos sobre la seguridad y eficacia del tratamiento con crizotinib en niños menores de 3 años con ALCL ALK-positivo o menores de 2 años con MNP ALK-positivo. Antes de recetar crizotinib a niños, se debe evaluar su capacidad para tragar las cápsulas enteras. El tratamiento con crizotinib puede administrarse a niños (de ≥ 6 a < 18 años de edad) que sean capaces de tragar las cápsulas enteras.

Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis con Xalkori debe incluir medidas de soporte generales. No existe un antídoto específico conocido para Xalkori.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo

Los datos descritos a continuación reflejan las reacciones al tratamiento con Xalkori en 1669 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo que participaron en dos estudios aleatorizados de Fase 3 (estudio 1007 y estudio 1014) y en dos estudios no comparativos (estudio 1001 y estudio 1005), y en 53 pacientes con CPNM avanzado ROS1-positivo que participaron en el estudio no comparativo 1001; en total, 1722 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»). Estos pacientes recibieron tratamiento continuo con crizotinib a una dosis de 250 mg por vía oral dos veces al día. En el estudio 1014, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 semanas en los pacientes del grupo crizotinib (N = 171); para los pacientes que pasaron del grupo de quimioterapia al tratamiento con crizotinib (N = 109), la mediana de duración del tratamiento fue de 23 semanas. En el estudio 1007, la mediana de duración del tratamiento evaluado fue de 48 semanas para los pacientes en el grupo crizotinib (N = 172). Para los pacientes con CPNM ALK-positivo en los estudios 1001 (N = 154) y 1005 (N = 1063), la mediana de duración del tratamiento fue de 57 y 45 semanas, respectivamente. Para los pacientes con CPNM ROS1-positivo en el estudio 1001 (N = 53), la mediana de duración del tratamiento fue de 101 semanas.

Las reacciones adversas más graves en los 1722 pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo fueron hepatotoxicidad, EIP/neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo QT (véase la sección «Precauciones de empleo»). Las reacciones adversas más frecuentes (≥25%) en pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo fueron trastornos visuales, náuseas, diarrea, vómitos, edemas, estreñimiento, aumento de transaminasas, fatiga, pérdida de apetito, mareo y neuropatía.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥3%, frecuencia de aparición por cualquier causa) que requirieron la interrupción del tratamiento fueron neutropenia (11%), aumento de transaminasas (7%), vómitos (5%) y náuseas (4%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥3%, frecuencia de aparición por cualquier causa) que requirieron reducción de la dosis fueron aumento de transaminasas (4%) y neutropenia (3%). Las reacciones adversas por cualquier causa asociadas con la interrupción definitiva del tratamiento ocurrieron en 302 (18%) pacientes, siendo las más frecuentes (≥1%) la enfermedad intersticial pulmonar (1%) y el aumento de transaminasas (1%).

Resumen de reacciones adversas en forma de tabla

En la Tabla 13 se muestran las reacciones adversas observadas en los 1722 pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1-positivo que recibieron tratamiento con crizotinib en dos estudios aleatorizados de Fase 3 (1007 y 1014) y dos estudios clínicos no comparativos (1001 y 1005) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 13 se clasifican por clases de sistemas orgánicos y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000 – < 1/100); raras (≥1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 13. Reacciones adversas registradas en estudios clínicos con crizotinib (N=1722)

Los fenómenos que corresponden a un mismo concepto médico o enfermedad se han agrupado y se muestran como una única reacción adversa al medicamento en la Tabla 13. A continuación, entre paréntesis, se indican los fenómenos realmente registrados en el estudio hasta la fecha de cierre de recogida de datos, que se incluyeron en la reacción adversa correspondiente.

* La creatinfosfocinasa no fue una prueba de laboratorio estándar en los estudios clínicos con crizotinib.

a Neutropenia (neutropenia febril, neutropenia, recuento bajo de neutrófilos).

b Anemia (anemia, disminución de hemoglobina, anemia hipocrómica).

c Leucopenia (leucopenia, recuento bajo de leucocitos).

d Neuropatía (sensación de ardor, disestesia, paréstasia cutánea, alteración de la marcha, hiperestesia, hipostesia, hipotonía, disfunción motora, atrofia muscular, debilidad muscular, neuralgia, neuritis, neuropatía periférica, neurotoxicidad, paréstasia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía sensorial periférica, parálisis del nervio peroneo, polineuropatía, alteraciones sensoriales, sensación de ardor en la piel).

e Trastornos visuales (diplopía, halos visuales, fotofobia, fotopsias, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, brillo visual, trastornos visuales, perseveración visual, opacificación del cuerpo vítreo).

f Mareo (alteración del equilibrio, mareo, mareo postural, estado pre-síncope).

g Bradicardia (bradicardia, disminución de la frecuencia cardíaca, bradicardia sinusal).

h Insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección disminuida, disfunción ventricular izquierda, edema pulmonar). Durante los estudios clínicos (n = 1722), se registró insuficiencia cardíaca de cualquier grado en 19 (1,1 %) pacientes tratados con crizotinib, insuficiencia cardíaca de grado 3 o 4 en 8 (0,5 %) pacientes y un caso fatal en 3 (0,2 %) pacientes.

i Enfermedad pulmonar intersticial (síndrome de distrés respiratorio agudo, alveolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis).

j Dolor abdominal (malestar abdominal, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad abdominal).

k Esofagitis (esofagitis, úlcera esofágica).

l Perforación del tracto gastrointestinal (perforación gastrointestinal, perforación intestinal, perforación del colon).

m Aumento de transaminasas (aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma-glutamil transferasa, aumento de enzimas hepáticas, niveles anormales de enzimas hepáticas, alteraciones en pruebas hepáticas, aumento de transaminasas).

n Qiste renal (absceso renal, quiste renal, hemorragia de quistes renales, infección de quistes renales).

o Aumento de creatinina (aumento de creatinina en sangre, disminución del aclaramiento renal de creatinina).

p Edema (edema facial, edema generalizado, hinchazón localizada, edema localizado, edemas, edema periférico, edema periorbitario).

q Disminución de testosterona en sangre (disminución de testosterona en sangre, hipogonadismo, hipogonadismo secundario).

Resumen del perfil de seguridad en pacientes pediátricos

La población para el análisis de seguridad incluyó a 110 niños (de 1 a < 18 años) con diversos tipos de tumores, de los cuales 41 pacientes tenían linfoma anaplásico grande ALK-positivo (ALCL) recurrente o refractario sistémico, o neuroblastoma ALK-positivo (NB) inoperable, recurrente o refractario. Estos pacientes recibieron crizotinib en dos estudios no comparativos: el estudio 0912 (n = 36) y el estudio 1013 (n = 5). En el estudio 0912, los pacientes recibieron crizotinib a dosis iniciales de 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² o 365 mg/m² dos veces al día. En el estudio 1013, crizotinib se administró a una dosis inicial de 250 mg dos veces al día. La población total incluyó 25 niños con ALCL ALK-positivo de 3 a < 18 años y 16 niños con NB ALK-positivo de 2 a < 18 años. La experiencia con crizotinib en subgrupos pediátricos (edad, sexo y raza) es limitada y no permite conclusiones definitivas. Los perfiles de seguridad fueron consistentes entre los subgrupos por edad, sexo y raza, aunque hubo pequeñas diferencias en la frecuencia de reacciones adversas en cada subgrupo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) informadas en todos los subgrupos (edad, sexo y raza) fueron aumento de transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa grave más frecuente (90 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento en niños con todos los tipos de tumores fue de 2,8 meses. El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a una reacción adversa en 11 (10 %) pacientes. La interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis se registraron en 47 (43 %) y 15 (14 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (> 60 %) fueron aumento de transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa de grado 3 y 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento en niños con ALCL ALK-positivo fue de 5,1 meses. El tratamiento se interrumpió definitivamente por una reacción adversa en 1 (4 %) paciente. Once de los 25 (44 %) pacientes con ALCL ALK-positivo interrumpieron definitivamente el tratamiento con crizotinib debido a un trasplante posterior de células madre hematopoyéticas (TCMH). La interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis se registraron en 17 (68 %) y 4 (16 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron diarrea, vómitos, aumento de transaminasas, neutropenia, leucopenia y náuseas. Las reacciones adversas graves más frecuentes de grado 3 y 4 (≥ 40 %) fueron neutropenia, leucopenia y linfopenia.

La mediana de duración del tratamiento en niños con NB ALK-positivo fue de 21,8 meses. El tratamiento se interrumpió definitivamente por una reacción adversa en 4 (25 %) pacientes. La interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis se registraron en 12 (75 %) y 4 (25 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron neutropenia, náuseas y vómitos. La reacción adversa de grado 3 y 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

El perfil de seguridad de crizotinib en niños con ALCL ALK-positivo o NB ALK-positivo fue generalmente consistente con el perfil previamente establecido en adultos con carcinoma no microcítico avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo, con algunas variaciones en frecuencia. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 como neutropenia, leucopenia y diarrea se observaron con mayor frecuencia (diferencia ≥ 10 %) en niños con ALCL ALK-positivo o NB ALK-positivo en comparación con adultos con carcinoma no microcítico avanzado ALK-positivo o ROS1-positivo. Estas dos poblaciones difieren en edad, enfermedades concomitantes y enfermedad de base, lo que podría explicar las diferencias en frecuencia.

Las reacciones adversas en pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores, enumeradas en la Tabla 14, se clasificaron por clases orgánicas y sistémicas y según categorías de frecuencia ampliamente aceptadas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 14. Reacciones adversas registradas en la población pediátrica (N = 110)

Aunque no se han observado todos los efectos adversos identificados en la población adulta durante los estudios clínicos en la población pediátrica, deben considerarse los mismos efectos adversos que se presentan en pacientes adultos también para los pacientes pediátricos. Las mismas precauciones de uso indicadas para pacientes adultos también deben tenerse en cuenta para pacientes pediátricos.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hepatotoxicidad

Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos de hepatotoxicidad y tratar según las recomendaciones descritas en las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso».

Pacientes adultos con CPNM

En estudios clínicos con crizotinib en 1722 pacientes adultos con CPNM, se han observado casos de hepatotoxicidad inducida por el fármaco con resultado fatal en el 0,1 %. En menos del 1 % de los pacientes que recibieron crizotinib se observó un aumento simultáneo de ALT y/o AST ≥ 3 × LSN y de bilirrubina ≥ 2 × LSN. Los niveles de fosfatasa alcalina no aumentaron significativamente (≤ 2 × LSN).

Se observó un aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 en 187 (11 %) y 95 (6 %) pacientes adultos, respectivamente. En diecisiete (1 %) pacientes fue necesario interrumpir definitivamente el tratamiento debido al aumento de transaminasas, aunque estas reacciones generalmente se resolvieron mediante ajuste de dosis, según se indica en la tabla 9 (véase la sección «Posología y forma de administración»). En el estudio aleatorizado de fase 3 1014, se observó un aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 en el 15 % y 8 % de los pacientes que recibieron crizotinib, frente al 2 % y 1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia. En el estudio aleatorizado de fase 3 1007, se observó un aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 en el 18 % y 9 % de los pacientes que recibieron crizotinib, y en el 5 % y <1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.

El aumento de transaminasas generalmente se observó durante los primeros 2 meses de tratamiento. En estudios clínicos con crizotinib en adultos con CPNM positivo para ALK o ROS1, la mediana del tiempo hasta el inicio del aumento de transaminasas de grado 1 o 2 fue de 23 días. La mediana del tiempo hasta el inicio del aumento de transaminasas de grado 3 o 4 fue de 43 días.

El aumento de transaminasas de grado 3 y 4 fue generalmente reversible tras la suspensión del tratamiento. En estudios con crizotinib en adultos con CPNM positivo para ALK o ROS1 (N = 1722), la dosis se redujo en 76 (4 %) pacientes debido al aumento de transaminasas. En diecisiete (1 %) pacientes fue necesario interrumpir definitivamente el tratamiento.

NIños

En estudios clínicos con 110 niños con diversos tipos de tumores que recibieron crizotinib, se observó un aumento de AST y ALT en el 70 % y 75 % de los pacientes, respectivamente; el aumento de grado 3 y 4 se produjo en el 7 % y 6 % de los pacientes, respectivamente.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal

El tratamiento de apoyo debe incluir medicamentos antieméticos. Para información adicional sobre el tratamiento de apoyo en pacientes pediátricos, véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes adultos con CPNM

La náusea (57 %), diarrea (54 %), vómitos (51 %) y estreñimiento (43 %) de cualquier causa fueron las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tracto gastrointestinal en pacientes adultos con CPNM positivo para ALK o ROS1. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada. La mediana del tiempo hasta la aparición de náuseas y vómitos fue de 3 días, con una disminución en la frecuencia tras las primeras 3 semanas de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la aparición de diarrea y estreñimiento fue de 13 y 17 días, respectivamente. El tratamiento de apoyo para diarrea y estreñimiento debe incluir el uso de medicamentos antidiarreicos y laxantes estándar, respectivamente.

En estudios clínicos con adultos con CPNM que recibieron tratamiento con crizotinib, se han notificado casos de perforación gastrointestinal. Durante el uso poscomercialización de crizotinib se han notificado casos fatales de perforación gastrointestinal (véase la sección «Precauciones de uso»).

NIños

En estudios clínicos, los vómitos (77 %), diarrea (69 %), náuseas (71 %), dolor abdominal (43 %) y estreñimiento (31 %) fueron las reacciones gastrointestinales más frecuentemente notificadas en 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores que recibieron tratamiento con crizotinib. En pacientes con MPT o MPT positiva para ALK que recibieron crizotinib, los vómitos (95 %), diarrea (85 %), náuseas (83 %), dolor abdominal (54 %) y estreñimiento (34 %) fueron las reacciones gastrointestinales más frecuentemente notificadas con cualquier relación causal (véase la sección «Precauciones de uso»). Crizotinib puede provocar toxicidad gastrointestinal grave en pacientes pediátricos con MPT o MPT (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT puede provocar arritmias y es un factor de riesgo de muerte súbita. La prolongación del intervalo QT puede manifestarse clínicamente como bradicardia, mareo y síncope. Las alteraciones del equilibrio electrolítico, la deshidratación y la bradicardia pueden aumentar aún más el riesgo de prolongación del intervalo QTc; por lo tanto, en pacientes con signos de toxicidad gastrointestinal se recomienda el monitorización periódica del ECG y de los niveles de electrolitos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos con CPNM

En un estudio con adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1, se observó un QTcF (intervalo QT corregido según el método de Fridericia) ≥ 500 ms en 34 (2,1 %) de 1619 pacientes con al menos un ECG tras el basal, mientras que un aumento máximo de QTcF ≥ 60 ms respecto al valor basal se observó en 79 (5,0 %) de 1585 pacientes con ECG basal y al menos un ECG adicional. La prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de grado 3 o 4 por cualquier causa se notificó en 27 (1,6 %) de 1722 pacientes (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

En un subestudio no comparativo de ECG con adultos (véase la sección «Farmacodinámica»), utilizando un método ciego de lectura no automatizada del ECG, se observó un aumento de QTcF de ≥ 30 a < 60 ms respecto al valor basal en 11 (21 %) pacientes y un aumento de QTcF ≥ 60 ms respecto al valor basal en 1 (2 %) paciente. En ningún paciente se observó un valor máximo de QTcF ≥ 480 ms. El análisis de la tendencia central mostró que el mayor cambio medio de QTcF respecto al valor basal fue de 12,3 ms (IC del 95 %: 5,1–19,5 ms, media calculada por el método de mínimos cuadrados [LS], obtenida mediante análisis de varianza [ANOVA]), alcanzado a las 6 horas tras la dosis en el día 1 del ciclo 2. Todos los límites superiores del IC del 90 % para el límite medio del cambio LS de QTcF respecto al valor basal en todos los puntos temporales del día 1 del ciclo 2 fueron < 20 ms.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib con 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, se observó prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma en el 4 % de los pacientes.

Bradicardia

Debe evaluarse cuidadosamente la posibilidad de administración concomitante de medicamentos asociados con bradicardia. Las recomendaciones para el tratamiento de pacientes que desarrollen bradicardia sintomática se describen en las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Pacientes adultos con CPNM

En estudios con crizotinib en pacientes con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1, se notificó bradicardia de cualquier causa en 219 (13 %) de 1722 pacientes que recibieron crizotinib. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad moderada. En general, en 259 (16 %) de 1666 pacientes con al menos una evaluación de signos vitales tras la evaluación basal, la frecuencia cardíaca fue < 50 lpm.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib con 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, la bradicardia con cualquier relación causal se notificó en el 14 % de los pacientes, incluyendo bradicardia de grado 3 en el 1 % de los pacientes.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

Debe monitorizarse a los pacientes con síntomas pulmonares que sugieran EPI/neumonitis. Deben descartarse otras causas potenciales de EPI/neumonitis (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos con CPNM

Durante el tratamiento con crizotinib, pueden presentarse casos graves, potencialmente mortales o fatales de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. En estudios con crizotinib en adultos con CPNM positivo para ALK o ROS1 (N = 1722), se notificó EPI de cualquier causa y grado en 50 (3 %) pacientes que recibieron crizotinib, incluyendo 18 (1 %) pacientes con EPI de grado 3 o 4 y 8 (<1 %) pacientes con resultado fatal. Según la evaluación del Comité Revisor Independiente (IRC) en pacientes con CPNM positivo para ALK (N = 1669), 20 (1,2 %) desarrollaron EPI/neumonitis, incluyendo 10 (<1 %) con resultado fatal. Estos casos se observaron generalmente dentro de los primeros 3 meses tras el inicio del tratamiento.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib en pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, se notificó EPI/neumonitis en 1 paciente (1 %), correspondiente a neumonitis de grado 1.

Efectos sobre la vista

Se recomienda un examen oftalmológico si los trastornos visuales persisten o empeoran. Los pacientes pediátricos deben realizarse un examen oftalmológico inicial y posterior (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos con CPNM

En estudios clínicos con crizotinib en adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1 (N = 1722), se notificó defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión en 4 (0,2 %) pacientes. La atrofia del nervio óptico y enfermedades del nervio óptico se consideraron causas probables de la pérdida visual (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos visuales de cualquier grado por cualquier causa, principalmente alteraciones visuales, fotopsias, visión borrosa y opacidades del vítreo, se observaron en 1084 (63 %) de 1722 pacientes adultos que recibieron crizotinib. De los 1084 pacientes con trastornos visuales, el 95 % tuvo eventos de intensidad moderada. En 7 (0,4 %) pacientes el tratamiento se interrumpió temporalmente y en 2 (0,1 %) se redujo la dosis debido a trastornos visuales. El tratamiento con crizotinib no se interrumpió definitivamente en ningún paciente por trastornos visuales entre los 1722 pacientes que recibieron crizotinib.

Según los resultados del Cuestionario de Evaluación de Síntomas Visuales en estudios de inhibidores de la quinasa de linfoma anaplásico (VSAQ-ALK), los pacientes adultos que recibieron crizotinib en los estudios 1007 y 1014 notificaron un aumento de trastornos visuales en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia. Los trastornos visuales generalmente comenzaron durante la primera semana de tratamiento. En la mayoría de los pacientes del grupo crizotinib en los estudios aleatorizados de fase 3 1007 y 1014 (> 50 %) se notificaron alteraciones visuales que ocurrían con una frecuencia de 4–7 días por semana, duraban hasta 1 minuto y tuvieron poco o ningún impacto (de 0 a 3 puntos sobre 10 posibles) en la actividad diaria, según lo indicado en los cuestionarios VSAQ-ALK.

Un subestudio oftalmológico con evaluaciones oftalmológicas específicas en momentos definidos se realizó en 54 adultos con CPNM que recibieron crizotinib 250 mg dos veces al día. En 38 (70,4 %) de 54 pacientes se observaron reacciones adversas oculares de cualquier causa relacionadas con el tratamiento; de ellos, 30 pacientes se sometieron a examen oftalmológico. De los 30 pacientes, alteraciones oftalmológicas de cualquier tipo se notificaron en 14 (36,8 %) y no se observaron alteraciones oftalmológicas en 16 (42,1 %). Las alteraciones más frecuentes se detectaron mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura (21,1 %), examen de fondo de ojo (15,8 %) y evaluación de agudeza visual (13,2 %). Muchos pacientes tenían alteraciones oculares preexistentes o enfermedades concomitantes que podrían causar trastornos oftalmológicos, lo que dificultó establecer una relación causal con crizotinib. No se detectaron alteraciones en el recuento celular del humor acuoso ni en el examen del humor acuoso en la cámara anterior del ojo. Tampoco se observaron trastornos visuales asociados con crizotinib relacionados con cambios en la agudeza visual corregida, vítreo, retina o nervio óptico.

A los pacientes adultos con un nuevo episodio de pérdida visual de grado 4 se debe suspender el tratamiento con crizotinib y realizar un examen oftalmológico.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, se registraron alteraciones visuales en 48 (44 %) pacientes. Los síntomas visuales más comunes fueron visión borrosa (20 %) y alteraciones visuales (11 %).

En estudios clínicos con crizotinib en 41 pacientes con MPT positiva para ALK o MPT positiva para ALK, se registraron alteraciones visuales en 25 (61 %) pacientes. De estos 25 pacientes pediátricos con alteraciones visuales, un paciente con MPT presentó un trastorno miópico del nervio óptico de grado 3, que inicialmente fue de grado 1. Los síntomas visuales más comunes fueron visión borrosa (24 %), alteraciones visuales (20 %), fotopsia (17 %) y opacidades flotantes del vítreo (15 %). Todos fueron de grado 1 o 2.

Efectos sobre el sistema nervioso

Pacientes adultos con CPNM

Neuropatía (según se indica en la tabla 13) de cualquier causa se observó en 435 (25 %) de 1722 adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1 que recibieron crizotinib. Además, en estos estudios también se notificó muy frecuentemente disgeusia, principalmente de grado 1.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, la neuropatía y la disgeusia se notificaron en el 26 % y 9 % de los pacientes, respectivamente.

Quiste renal

Debe considerarse la necesidad de controles periódicos, incluyendo pruebas de imagen y análisis de orina, en pacientes que desarrollen quistes renales.

Pacientes adultos con CPNM

Quistes renales complejos de cualquier causa se observaron en 52 (3 %) de 1722 adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1 que recibieron crizotinib. En algunos pacientes se observó invasión local de los quistes fuera del riñón.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores no se notificó quiste renal.

Neutropenia y leucopenia

Según indicaciones clínicas, debe realizarse un hemograma completo (incluyendo fórmula leucocitaria). En caso de alteraciones de grado 3 o 4 o desarrollo de fiebre o infección, deben realizarse análisis repetidos con mayor frecuencia. Para información sobre pacientes con parámetros hematológicos anormales en análisis de laboratorio, véase la sección «Posología y forma de administración».

Pacientes adultos con CPNM

En estudios con crizotinib en adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1 (N = 1722), se notificó neutropenia de grado 3 o 4 en 212 (12 %) pacientes que recibieron crizotinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de neutropenia de cualquier grado fue de 89 días. La neutropenia estuvo asociada a reducción de dosis o interrupción definitiva del tratamiento en el 3 % y <1 % de los pacientes, respectivamente. En menos del 0,5 % de los pacientes en estudios clínicos con crizotinib se observó neutropenia febril.

En estudios con crizotinib en adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1 (N = 1722), se notificó leucopenia de grado 3 o 4 en 48 (3 %) pacientes que recibieron crizotinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de leucopenia de cualquier grado fue de 85 días.

La leucopenia estuvo asociada a reducción de dosis en <0,5 % de los pacientes, y ningún paciente interrumpió definitivamente el tratamiento con crizotinib debido a leucopenia.

En estudios con crizotinib en adultos con CPNM avanzado positivo para ALK o ROS1, se observaron disminuciones de leucocitos y neutrófilos de grado 3 o 4 con una frecuencia del 4 % y 13 %, respectivamente.

NIños

En estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con diversos tipos de tumores, la neutropenia se notificó en el 71 % de los pacientes, incluyendo neutropenia de grado 3 y 4 en 58 pacientes (53 %). La neutropenia febril se presentó en 4 pacientes (3,6 %). La leucopenia se notificó en el 63 % de los pacientes, incluyendo leucopenia de grado 3 o 4 en 18 pacientes (16 %).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura de 15–30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 1 blíster por caja de cartón;

10 cápsulas por blíster, 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Domicilio del fabricante y su dirección.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.