Xalcori

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE XALCORI (XALKORI®)

Composizione:

Principio attivo: crizotinib;

1 capsula contiene 200 mg o 250 mg di crizotinib;

Eccipienti: silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, fosfato di calcio dibasico anidro, sodio starch glycolate (tipo A), magnesio stearato, gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), lacca, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 200 mg:

capsule opache di colore bianco/avorio o rosa opaco, capsule rigide in gelatina di dimensione 1 contenenti polvere da bianca a giallo pallido. Stampa del testo (logo): corpo della capsula: CRZ 200, cappuccio della capsula: Pfizer; colore dell'inchiostro: nero;

Capsule da 250 mg:

capsule opache di colore rosa opaco, capsule rigide in gelatina di dimensione 0 contenenti polvere da bianca a giallo pallido. Stampa del testo (logo): corpo della capsula: CRZ 250, cappuccio della capsula: Pfizer; colore dell'inchiostro: nero.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Codice ATC L01E D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Crizotinib è un inibitore selettivo a basso peso molecolare delle tirosin chinasi recettoriali (RTK) della chinasi linfoma anaplastico (ALK) e delle sue forme oncogeniche (ad esempio i prodotti di fusione ALK e singole mutazioni). Crizotinib è inoltre un inibitore dei recettori del fattore di crescita degli epatociti (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) e del recettore RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Crizotinib, in modo dipendente dalla concentrazione, inibisce l'attività di ALK, ROS1 e c-Met nei test biochimici e inibisce inoltre la fosforilazione e modula i fenotipi dipendenti dalla chinasi nei saggi cellulari. Crizotinib possiede una potente attività inibitoria selettiva e induce apoptosi in linee cellulari tumorali che esprimono prodotti di fusione ALK (incluso il protein chinesina associato ai microtubuli di tipo 4 (EML4)-ALK e la nucleofosmina (NPM)-ALK), prodotti di fusione ROS1 o che mostrano amplificazione dei loci genici ALK o MET. Crizotinib ha dimostrato attività antitumorale, inclusa una marcata attività citoregressiva antitumorale, in modelli di topi portatori di xeno-trapianti tumorali che esprimono proteine di fusione ALK. L'effetto antitumorale di crizotinib è dose-dipendente e correla con l'inibizione farmacodinamica della fosforilazione dei prodotti di fusione ALK (inclusi EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo. Crizotinib ha inoltre dimostrato una marcata attività antitumorale in studi con xeno-trapianti su topi i cui tumori sono stati generati utilizzando linee cellulari NIH-3T3 ingegnerizzate per esprimere i principali prodotti di fusione ROS1 riscontrati nei tumori umani. L'effetto antitumorale di crizotinib è dose-dipendente e mostra una correlazione con l'inibizione della fosforilazione di ROS1 in vivo. Studi in vitro su due linee cellulari ottenute da linfomi anaplastici a grandi cellule (SU-DHL-1 e Karpas-299, entrambe contenenti NPM-ALK) hanno mostrato che crizotinib è in grado di indurre apoptosi e, nelle cellule Karpas-299, inibisce la proliferazione e la trasmissione del segnale mediata da ALK a dosi clinicamente raggiungibili. Dati in vivo ottenuti nel modello Karpas-299 hanno mostrato una regressione completa del tumore alla dose di 100 mg/kg una volta al giorno.

Studi clinici

ALK-positivo NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule) metastatico non precedentemente trattato – studio randomizzato di Fase 3 1014

L'efficacia e la sicurezza di Xalcori nel trattamento di pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo, precedentemente non trattati con terapia sistemica per malattia in progressione, sono state dimostrate in uno studio internazionale randomizzato in aperto 1014.

L'analisi dell'intero campione ha incluso 343 pazienti con NSCLC ALK-positivo confermato mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) prima della randomizzazione: 172 pazienti sono stati randomizzati a ricevere crizotinib e 171 pazienti a ricevere chemioterapia (pemetrexed + carboplatino o cisplatino, fino a 6 cicli di trattamento).

Crizotinib ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), criterio primario dello studio, rispetto alla chemioterapia secondo la valutazione IRR. Il miglioramento della PFS con crizotinib è stato osservato in modo omogeneo nei sottogruppi definiti dalle seguenti caratteristiche basali dei pazienti: età, sesso, razza, storia di fumo, tempo dall'istituzione della diagnosi, stato funzionale secondo ECOG e presenza di metastasi cerebrali. È stato osservato un miglioramento numerico della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con crizotinib, anche se tale miglioramento non è risultato statisticamente significativo. I dati sull'efficacia nello studio randomizzato di Fase 3 1014 sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati dell'efficacia nello studio randomizzato di Fase 3 1014 (analisi dell'intero campione) in pazienti precedentemente non trattati con NSCLC avanzato ALK-positivo*

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; IRR – valutazione radiologica indipendente; N/n – numero di pazienti; NC – non raggiunto; PFS – sopravvivenza libera da progressione; ORR – frequenza di risposta obiettiva; OS – sopravvivenza globale.

*PFS, frequenza di risposta obiettiva e durata della risposta si basano sulla data di chiusura del database del 30 novembre 2013; OS si basa sulla data dell’ultimo visito dell’ultimo paziente del 30 novembre 2016 ed è basata su una mediana di osservazione di circa 46 mesi.

a La mediana del tempo di PFS è stata di 6,9 mesi (IC 95%: 6,6; 8,3) per pemetrexed/cisplatino (hazard ratio = 0,49; valore p <0,0001 per crizotinib rispetto a pemetrexed/cisplatino) e di 7 mesi (IC 95%: 5,9; 8,3) per pemetrexed/carboplatino (hazard ratio = 0,45; valore p <0,0001 per crizotinib rispetto a pemetrexed/carboplatino).

b Basato su analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.

c Basato sul test del log-rank stratificato (unilaterale).

d Aggiornato in base all’ultimo analisi di OS. L’analisi di OS non è stata corretta per i potenziali effetti distorsivi del disegno incrociato (144 (84%) pazienti nel gruppo chemioterapia hanno ricevuto successivamente crizotinib).

e La frequenza di risposta obiettiva è stata del 47% (IC 95%: 37; 58) per pemetrexed/cisplatino (valore p <0,0001 rispetto a crizotinib) e del 44% (IC 95%: 32; 55) per pemetrexed/carboplatino (valore p <0,0001 rispetto a crizotinib).

f Basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato (bilaterale).

g Stima tramite metodo Kaplan-Meier.

Nei pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate allo studio basale, la mediana del tempo alla progressione della malattia intracranica (IC-TTP) è stata di 15,7 mesi nel gruppo crizotinib (N=39) e di 12,5 mesi nel gruppo chemioterapia (N=40) (HR=0,45 [IC 95%: 0,19; 1,07]; unilaterale, valore p=0,0315). Nei pazienti senza metastasi cerebrali allo studio basale, la mediana IC-TTP non è stata raggiunta né nel gruppo crizotinib (N=132) né in quello della chemioterapia (N=131) (HR=0,69 [IC 95%: 0,33; 1,45]; unilaterale, valore p=0,1617).

Sono state raccolte informazioni sui sintomi riportati dai pazienti e sulla valutazione generale della qualità della vita utilizzando il questionario sviluppato dall’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro EORTC QLQ-C30 e il suo modulo specifico per il cancro polmonare QLQ-LC13.

L’indicatore "tempo al peggioramento" è stato definito come il primo aggravamento del dolore toracico, della tosse o della dispnea di almeno 10 punti rispetto al valore basale, valutato tramite il questionario EORTC QLQ-LC13.

Crizotinib ha dimostrato una maggiore efficacia, prolungando significativamente il tempo al peggioramento rispetto alla chemioterapia (mediana di 2,1 mesi rispetto a 0,5 mesi; hazard ratio = 0,59, IC 95%: 0,45; 0,77; test dei ranghi corretto di Hochberg bilaterale, valore p=0,0005).

NSCLC metastatico ALK-positivo pretrattato – studio randomizzato di fase 3 1007

In uno studio internazionale randomizzato in aperto 1007 sono state dimostrate l’efficacia e la sicurezza di crizotinib nel trattamento di pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo precedentemente sottoposti a terapia sistemica per malattia avanzata.

L’analisi della popolazione per intero ha incluso 347 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo, determinato mediante FISH prima della randomizzazione. Di questi, 173 pazienti sono stati randomizzati a ricevere crizotinib e 174 a ricevere chemioterapia (pemetrexed o docetaxel). Crizotinib ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il criterio primario dello studio, rispetto alla chemioterapia, valutata tramite IRR. Il vantaggio di crizotinib in termini di PFS è stato costante nei sottogruppi di pazienti definiti in base alle caratteristiche basali quali età, sesso, razza, abitudine al fumo, tempo trascorso dalla diagnosi, stato funzionale secondo ECOG, presenza di metastasi cerebrali e terapia precedente con EGFR TKI.

I dati sull’efficacia nello studio randomizzato 1007 sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati della valutazione dell’efficacia nello studio randomizzato di fase 3 1007 (analisi della popolazione per intero) in pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo pretrattato*

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; IRR – valutazione radiologica indipendente; N/n – numero di pazienti; SFP – sopravvivenza libera da progressione; TOR – tasso di risposta oggettiva; OS – sopravvivenza globale.

* SFP, tasso di risposta oggettiva e durata della risposta si basano sulla data di chiusura del database del 30 marzo 2012; OS si basa sulla data di chiusura del database del 31 settembre 2015.

a La mediana del tempo SFP è stata di 4,2 mesi (IC 95%: 2,8; 5,7) per pemetrexed (hazard ratio = 0,59; valore p = 0,0004 per crizotinib rispetto a pemetrexed) e di 2,6 mesi (IC 95%: 1,6; 4,0) per docetaxel (hazard ratio = 0,30; valore p < 0,0001 per crizotinib rispetto a docetaxel).

b Basato su analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.

c Basato sul test log-rank stratificato (test unilaterale).

d Aggiornato in base all'analisi finale dell'OS. L'analisi finale dell'OS non è stata aggiustata per i potenziali effetti distorsivi del disegno incrociato (154 [89%] pazienti hanno successivamente ricevuto trattamento con crizotinib).

e Stima mediante il metodo di Kaplan-Meier.

f Il tasso di risposta oggettiva è stato del 29% (IC 95%: 21; 39) per pemetrexed (valore p < 0,0001 rispetto a crizotinib) e del 7% (IC 95%: 2; 16) per docetaxel (valore p < 0,0001 rispetto a crizotinib).

g Basato sul test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel (test bilaterale).

52 pazienti nel gruppo crizotinib e 57 pazienti trattati con chemioterapia, con metastasi asintomatiche precedentemente trattate o non trattate al cervello, sono stati inclusi nello studio randomizzato di Fase 3 1007. Il tasso di controllo della malattia intracranica (IC-DCR) a 12 settimane è stato del 65% e del 46% rispettivamente nei pazienti del gruppo crizotinib e del gruppo chemioterapia.

Sono stati raccolti dati sui sintomi riferiti dai pazienti e sulla valutazione generale della qualità della vita utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30 e il suo modulo specifico per il cancro del polmone QLQ-LC13 all'inizio (giorno 1 del ciclo 1) e al giorno 1 di ogni ciclo successivo di trattamento. Complessivamente, 162 pazienti nel gruppo crizotinib e 151 pazienti nel gruppo chemioterapia hanno risposto ai questionari EORTC QLQ-C30 e LC13 all'inizio e almeno durante una visita successiva alla valutazione iniziale.

Crizotinib ha dimostrato una maggiore efficacia, prolungando significativamente il tempo fino al peggioramento dello stato clinico rispetto alla chemioterapia (mediana di 4,5 mesi rispetto a 1,4 mesi) nei pazienti che riferivano dolore toracico, dispnea o tosse (HR 0,50; IC 95%: 0,37; 0,66; test rank corretto di Hochberg p < 0,0001).

Un miglioramento significativamente maggiore della valutazione generale della qualità della vita rispetto al basale è stato osservato nel gruppo crizotinib rispetto al gruppo chemioterapia (cicli 2–20; valore p < 0,05).

Studi non comparativi su NSCLC avanzato ALK-positivo

In due studi internazionali non comparativi (studio 1001 e studio 1005) è stata valutata la monoterapia con crizotinib nel trattamento del NSCLC avanzato ALK-positivo. Il punto primario di efficacia in entrambi gli studi era il tasso di risposta oggettiva (TOR) secondo i criteri RECIST.

Complessivamente, 149 pazienti con NSCLC ALK-positivo, inclusi 125 pazienti precedentemente trattati per NSCLC ALK-positivo, sono stati inclusi nello studio 1001 al momento della chiusura del database per l'analisi di SFP e TOR. La mediana della durata del trattamento è stata di 42 settimane.

Complessivamente, 934 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo hanno ricevuto crizotinib nello studio 1005 al momento della chiusup del database per l'analisi di SFP e TOR. La mediana della durata del trattamento in questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti potevano continuare il trattamento dopo l'inizio della progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST, a discrezione dell'investigatore. 77 su 106 (73%) pazienti hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione oggettiva della malattia.

I dati sull'efficacia dagli studi 1001 e 1005 sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia del trattamento del NSCLC avanzato ALK-positivo dagli studi 1001 e 1005

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N/n = numero di pazienti; PFS = sopravvivenza libera da progressione.

a Alla data di chiusura della raccolta dati 1° giugno 2011 (studio 1001) e 15 febbraio 2012 (studio 1005).

b Le risposte di tre pazienti non erano valutabili nello studio 1001 e le risposte di 42 pazienti non erano valutabili nello studio 1005.

c Valutazione mediante metodo di Kaplan-Meier.

d I dati relativi al PFS dello studio 1005 comprendevano 807 pazienti nella popolazione di analisi per la sicurezza, identificati mediante analisi FISH (dati alla data di chiusura della raccolta dati 15 febbraio 2012).

e Alla data di chiusura della raccolta dati 30 novembre 2013.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per ROS1

In uno studio multicentrico, multinazionale e non comparativo (studio 1001) è stata valutata la monoterapia con crizotinib nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo per ROS1. Al momento della chiusura della raccolta dati, sono stati arruolati complessivamente 53 pazienti con NSCLC avanzato positivo per ROS1, di cui 46 pazienti precedentemente trattati per NSCLC avanzato positivo per ROS1 e un numero limitato di pazienti (N=7) mai trattati in precedenza con terapia sistemica. Il tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST costituiva il parametro primario di efficacia. I parametri secondari comprendevano il tempo alla risposta, la durata della risposta, il PFS e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti ricevevano crizotinib alla dose di 250 mg per via orale due volte al giorno.

Lo studio 1001 ha arruolato pazienti con NSCLC avanzato positivo per ROS1 al momento dell'avvio dello studio clinico. Nella maggior parte dei pazienti, l'NSCLC positivo per ROS1 era stato identificato mediante analisi FISH. La mediana della durata del trattamento era di 22,4 mesi (IC 95%: 15,0; 35,9). Sono state osservate 6 risposte complete e 32 risposte parziali, con un tasso di risposta obiettiva del 72% (IC 95%: 58%; 83%). La mediana della durata della risposta era di 24,7 mesi (IC 95%: 15,2; 45,3). Il 50% delle risposte obiettive è stato raggiunto entro le prime 8 settimane di trattamento. La mediana del PFS al momento della chiusura della raccolta dati era di 19,3 mesi (IC 95%: 15,2; 39,1). La mediana della sopravvivenza globale al momento della chiusura della raccolta dati era di 51,4 mesi (IC 95%: 29,3; NR).

I dati sull'efficacia dello studio 1001 nei pazienti con NSCLC avanzato positivo per ROS1 sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Risultati dell'efficacia nel NSCLC avanzato positivo per ROS1 dallo studio 1001

Malattie senza evidenze istologiche di adenocarcinoma

21 pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato non precedentemente trattato e 12 pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato precedentemente trattato senza evidenze istologiche di adenocarcinoma sono stati inclusi negli studi randomizzati di Fase 3 1014 e 1007 rispettivamente. I sottogruppi in questi studi erano troppo piccoli per trarre conclusioni significative. È importante notare che nessun paziente con carcinoma a cellule squamose per tipo istologico è stato randomizzato al braccio crizotinib nello studio 1007 e nessun paziente di questo tipo è stato arruolato nello studio 1014, poiché in questi studi è stata utilizzata una terapia basata su pemetrexed come braccio di confronto.

Sono stati ottenuti dati da 45 pazienti con NSCLC precedentemente trattato senza evidenze istologiche di adenocarcinoma (inclusi 22 pazienti con carcinoma a cellule squamose) nello studio 1005, la cui risposta alla terapia è stata valutata. Una risposta parziale è stata osservata in 20 su 45 pazienti con NSCLC senza evidenze istologiche di adenocarcinoma, con un tasso di risposta oggettiva del 44%, e in 9 su 22 pazienti con NSCLC con evidenze istologiche di carcinoma a cellule squamose, con un tasso di risposta oggettiva del 41%; entrambi i valori sono risultati inferiori rispetto al tasso di risposta oggettiva riportato nello studio 1005 (54%) per tutti i pazienti.

Ripetuto trattamento con crizotinib

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia del ripetuto trattamento con crizotinib in pazienti precedentemente trattati con crizotinib in linee terapeutiche precedenti.

Pazienti anziani

Dei 171 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib nello studio randomizzato di Fase 3 1014, 22 (13%) avevano ≥65 anni. Dei 109 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib e sono passati dal braccio di chemioterapia, 26 (24%) avevano ≥65 anni. Dei 172 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib nello studio randomizzato di Fase 3 1007, 27 (16%) avevano ≥65 anni. Dei 154 e 1063 pazienti con NSCLC ALK-positivo negli studi non comparativi 1001 e 1005, 22 (14%) e 173 (16%) avevano ≥65 anni rispettivamente. Nei pazienti con NSCLC ALK-positivo, la frequenza di reazioni avverse è stata in generale simile nei pazienti <65 anni e in quelli ≥65 anni, ad eccezione di edemi e stitichezza, riportati con maggiore frequenza (differenza ≥15%) nello studio 1014 nei pazienti ≥65 anni che ricevevano crizotinib. Nessun paziente nel braccio crizotinib negli studi randomizzati di Fase 3 1007 e 1014 e nello studio non comparativo 1005 aveva più di 85 anni. Nello studio non comparativo 1001, un paziente con NSCLC ALK-positivo su 154 (6,5%) aveva più di 85 anni (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). Dei 53 pazienti con NSCLC ROS1-positivo nello studio non comparativo 1001, 15 (28%) avevano ≥65 anni. Nello studio 1001 non erano presenti pazienti con NSCLC ROS1-positivo di età superiore a 85 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di crizotinib sono state stabilite in bambini di età compresa tra 3 e <18 anni con ALCL ALK-positivo sistemico recidivante o refrattario, e in bambini di età compresa tra 2 e <18 anni con MPT ALK-positivo inoperabile, recidivante o refrattario (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»). Non sono disponibili dati sulla sicurezza o sull'efficacia del trattamento con crizotinib in bambini di età inferiore a 3 anni con ALCL ALK-positivo o in bambini di età inferiore a 2 anni con MPT ALK-positivo. Prima di prescrivere crizotinib ai bambini, si deve verificare la loro capacità di deglutire le capsule intere. Il trattamento con crizotinib può essere prescritto ai bambini (di età ≥6 e <18 anni) che sono in grado di deglutire le capsule di crizotinib intere.

Bambini con ALCL ALK-positivo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»)

L'uso di crizotinib come monoterapia nel trattamento di bambini con ALCL ALK-positivo sistemico recidivante o refrattario è stato studiato nello studio 0912 (n = 22). Tutti i pazienti arruolati avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia: 14 pazienti avevano ricevuto 1 linea precedente di trattamento sistemico, 6 pazienti 2 linee precedenti di trattamento sistemico e 2 pazienti più di 2 linee precedenti di trattamento sistemico. Dei 22 pazienti arruolati nello studio 0912, 2 avevano precedentemente ricevuto un trapianto di midollo osseo. Attualmente non esistono dati clinici su bambini sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo il trattamento con crizotinib. Pazienti con tumori primitivi o metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) non sono stati inclusi nello studio. I ventidue (22) pazienti arruolati nello studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib di 280 mg/m² (16 pazienti) o 165 mg/m² (6 pazienti) due volte al giorno. I parametri primari di valutazione dell'efficacia nello studio 0912 includevano ORR, PFS e OS valutati da una commissione indipendente. La mediana della durata del follow-up dei pazienti è stata di 5,5 mesi.

Le caratteristiche demografiche dei partecipanti allo studio erano: 23% di sesso femminile, mediana di età di 11 anni, 50% di razza caucasica e 9% di razza mongoloide. Lo stato generale al basale, valutato con la scala di attività ludica di Lansky (pazienti di età ≤16 anni) o con la scala di stato generale di Karnofsky (pazienti di età >16 anni), era pari a 100 (50% dei pazienti) o 90 (27% dei pazienti). La distribuzione dei pazienti per età era la seguente: 4 pazienti di età compresa tra 3 e <6 anni, 11 pazienti tra 6 e <12 anni e 7 pazienti tra 12 e <18 anni. Bambini di età inferiore a 3 anni non hanno partecipato a questo studio.

I dati di valutazione dell'efficacia da parte della commissione indipendente sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento per ALCL ALK-positivo nello studio 0912

Pazienti pediatrici con MPN ALK-positiva (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»)

L'uso di crizotinib come monoterapia nel trattamento di pazienti pediatrici con MPN ALK-positiva non resecabile, recidivante o refrattaria è stato studiato nello studio 0912 (n = 14). La maggior parte dei pazienti arruolati nello studio (12 su 14) aveva precedentemente subito un intervento chirurgico (8 pazienti) o un trattamento sistemico (7 pazienti: 5 pazienti avevano ricevuto 1 linea precedente di trattamento sistemico, 1 paziente 2 linee precedenti di trattamento sistemico e 1 paziente più di 2 linee precedenti di trattamento sistemico). Non sono stati inclusi pazienti con tumori primitivi o metastatici del SNC. I 14 pazienti arruolati nello studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib di 280 mg/m² (12 pazienti), 165 mg/m² (1 paziente) o 100 mg/m² (1 paziente) due volte al giorno. I parametri di valutazione dell'efficacia nello studio 0912 comprendevano ORR, DOR e PFS secondo la valutazione di un comitato indipendente. La mediana della durata del follow-up dei pazienti è stata di 17,6 mesi.

Le caratteristiche demografiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: il 64% di sesso femminile, mediana dell'età di 6,5 anni, il 71% di razza caucasica. Lo stato generale al basale, misurato secondo la scala di attività ludica di Lansky (pazienti di età ≤ 16 anni) o la scala dello stato generale di Karnofsky (pazienti di età > 16 anni), era pari a 100 (71% dei pazienti), 90 (14% dei pazienti) o 80 (14% dei pazienti). La distribuzione dei pazienti per età era la seguente: 4 pazienti di età compresa tra 2 e < 6 anni, 8 pazienti tra 6 e < 12 anni e 2 pazienti tra 12 e < 18 anni. Pazienti di età inferiore a 2 anni non sono stati inclusi nello studio.

I dati di valutazione dell'efficacia da parte del comitato indipendente sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento della MPN ALK-positiva nello studio 0912

Nei bambini con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato alla richiesta di presentare i risultati degli studi con Xalcori in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti con NSCLC (vedere le informazioni sull’uso pediatrico nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno di una dose singola di crizotinib, la mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è compresa tra 4 e 6 ore. Con un regime di somministrazione di due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 15 di trattamento con crizotinib e si mantiene stabile. La biodisponibilità assoluta del crizotinib dopo una singola somministrazione orale alla dose di 250 mg è del 43%.

In volontari sani, dopo una singola somministrazione orale di crizotinib alla dose di 250 mg con un pasto ricco di grassi, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUCinf) e la concentrazione massima (Cmax) del crizotinib sono diminuite di circa il 14%. Il crizotinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il volume medio geometrico di distribuzione (Vss) del crizotinib dopo somministrazione endovenosa della dose di 50 mg è stato di 1772 l, indicando una diffusa distribuzione del farmaco dai tessuti plasmatici ai tessuti periferici.

Il legame del crizotinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 91%, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Studi in vitro indicano che il crizotinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il crizotinib subisce trasformazioni metaboliche principalmente tramite CYP3A4/5. I principali percorsi metabolici nell’uomo sono l’ossidazione dell’anello piperidinico con formazione del lattame di crizotinib e la dealchilazione O- e la successiva coniugazione dei metaboliti O-dealchilati nella fase 2.

Studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani hanno mostrato che il crizotinib è un inibitore di CYP2B6 e CYP3A (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con attività variabile nel tempo. Studi in vitro hanno indicato una bassa probabilità che l’inibizione del metabolismo di substrati di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 indotta dal crizotinib possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Studi in vitro hanno mostrato che il crizotinib è un inibitore debole di UGT1A1 e UGT2B7 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tuttavia, studi in vitro hanno dimostrato che è improbabile che interazioni farmacologiche cliniche si verifichino a causa dell’inibizione da parte del crizotinib del metabolismo di farmaci substrati di UGT1A4, UGT1A6 o UGT1A9.

Studi in vitro su epatociti umani hanno mostrato una bassa probabilità che l’induzione del metabolismo di substrati di CYP1A2 indotta dal crizotinib possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose singola di crizotinib, la semivita terminale media è stata di 42 ore.

Dopo somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib marcati radioattivamente a volontari sani, il 63% e il 22% della dose somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il crizotinib inalterato rappresentava il 53% e il 2,3% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Somministrazione concomitante di crizotinib con substrati di trasportatori

Il crizotinib in vitro è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). Di conseguenza, il crizotinib potrebbe potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp somministrati in concomitanza (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In vitro, il crizotinib è un inibitore delle proteine di trasporto OCT1 e OCT2. Pertanto, il crizotinib potrebbe potenzialmente aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci che sono substrati di OCT1 e OCT2 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Negli studi in vitro, il crizotinib alle concentrazioni terapeutiche non ha mostrato proprietà di inibitore dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici epatici (OATP)1B1 o OATP1B3, né dei trasportatori degli anioni organici renali (OAT)1 o OAT3. Pertanto, è improbabile che l’inibizione dell’assorbimento di substrati di questi trasportatori nel fegato o nei reni indotta dal crizotinib causi interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Effetto su altre proteine di trasporto

Il crizotinib, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, non è un inibitore delle proteine di trasporto dei sali biliari in vitro.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Alterazioni della funzionalità epatica

Il crizotinib subisce un ampio metabolismo epatico. Uno studio clinico aperto non randomizzato (studio 1012) ha coinvolto pazienti con compromissione epatica lieve (AST > limite superiore della norma (LSN) e bilirubina totale ≤ LSN, oppure uno qualsiasi dei valori AST o bilirubina totale > LSN ma <1,5 × LSN), moderata (uno qualsiasi dei valori AST o bilirubina totale >1,5 × LSN e ≤3 × LSN) e grave (uno qualsiasi dei valori AST o bilirubina totale >3 × LSN) e pazienti con funzionalità epatica normale (AST e bilirubina totale ≤ LSN), che soddisfacevano i criteri per compromissione epatica lieve e moderata secondo la classificazione del National Cancer Institute degli Stati Uniti.

Dopo somministrazione di 250 mg di crizotinib due volte al giorno, nei pazienti con compromissione epatica lieve (N=10) sono state osservate esposizioni sistemiche di crizotinib allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti con funzionalità epatica normale (N=8), con valori medi geometrici dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo come esposizione giornaliera allo stato stazionario (AUCdaily) e Cmax pari rispettivamente al 91,1% e al 91,2%. Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve.

Dopo somministrazione di 200 mg di crizotinib due volte al giorno, nei pazienti con compromissione epatica moderata (N=8) si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica al crizotinib rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (N=8) alla stessa dose, con valori medi geometrici di AUCdaily e Cmax pari rispettivamente al 150% e al 144%. Tuttavia, l’esposizione sistemica al crizotinib nei pazienti con compromissione epatica moderata con 200 mg due volte al giorno era comparabile all’esposizione nei pazienti con funzionalità epatica normale con 250 mg due volte al giorno; i valori medi geometrici di AUCdaily e Cmax erano rispettivamente dell’114% e del 109%.

I parametri di esposizione sistemica AUCdaily e Cmax del crizotinib nei pazienti con compromissione epatica grave (N=6), trattati con 250 mg di crizotinib una volta al giorno, erano pari rispettivamente al 64,7% e al 72,6% rispetto ai valori di esposizione nei pazienti con funzionalità epatica normale trattati con 250 mg di crizotinib due volte al giorno.

Si raccomanda di adattare la dose di crizotinib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Alterazioni della funzionalità renale

Negli studi non comparativi 1001 e 1005 sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve (60≤ clearance della creatinina (CLcr) <90 ml/min) e moderata (30≤ CLcr<60 ml/min). È stata valutata l’influenza sulla funzionalità renale determinata dal valore iniziale di CLcr rispetto alle concentrazioni minime osservate allo stato stazionario (Ctrough,ss). Nello studio 1001, la concentrazione media geometrica corretta di Ctrough,ss nel plasma nei pazienti con compromissione renale lieve (N=35) e moderata (N=8) era rispettivamente del 5,1% e dell’11% superiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio 1005, la concentrazione media geometrica corretta di Ctrough,ss nel plasma nei pazienti con compromissione renale lieve (N=191) e moderata (N=65) era rispettivamente del 9,1% e del 15% superiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Inoltre, sulla base di un’analisi farmacocinetica effettuata con dati degli studi 1001, 1005 e 1007, si è stabilito che la CLcr non ha un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del crizotinib. Considerando l’aumento modesto dell’esposizione al crizotinib (5–15%), non è raccomandata una correzione iniziale della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Dopo una singola dose di crizotinib da 250 mg in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min), il cui stato non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, l’AUCinf e la Cmax del crizotinib sono aumentate rispettivamente del 79% e del 34% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale grave, il cui stato non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, si raccomanda di adattare la dose di crizotinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Popolazione pediatrica oncologica

Con un regime di dosaggio di 280 mg/m² due volte al giorno (circa il doppio della dose raccomandata per gli adulti), è stata osservata una concentrazione di crizotinib simile prima della somministrazione della dose successiva (Ctrough) allo stato stazionario, indipendentemente dai quartili di peso corporeo. Il valore medio di Ctrough allo stato stazionario nei bambini alla dose di 280 mg/m² due volte al giorno era di 482 ng/ml, mentre il valore medio di Ctrough allo stato stazionario negli adulti affetti da tumori oncologici alla dose di 250 mg due volte al giorno, in diversi studi clinici, variava tra 263–316 ng/ml.

Età

Sulla base di un’analisi farmacocinetica effettuata con dati degli studi 1001, 1005 e 1007, si è stabilito che l’età non ha un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del crizotinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Peso corporeo e sesso

Sulla base di un’analisi farmacocinetica effettuata con dati degli studi 1001, 1005 e 1007, si è stabilito che il peso corporeo e il sesso non hanno un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del crizotinib.

Appartenenza etnica

Sulla base di un’analisi farmacocinetica effettuata con dati degli studi 1001, 1005 e 1007, si è stabilito che l’AUCss prevista allo stato stazionario (95% IC) nei pazienti di razza mongoloide (N=523) è del 23–37% superiore rispetto ai rappresentanti di altri gruppi etnici (N=691).

Negli studi condotti su pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato (N = 1669), sono state osservate le seguenti reazioni avverse con una differenza assoluta ≥10% nei pazienti di razza mongoloide (N = 753) rispetto ai rappresentanti di altri gruppi etnici (N = 916): aumento dei livelli di transaminasi, riduzione dell’appetito, neutropenia e leucopenia. Nessuna reazione avversa al farmaco è stata osservata con una differenza assoluta ≥15%.

Età avanzata

Dati insufficienti per questo sottogruppo di pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»). Sulla base di un’analisi farmacocinetica effettuata con dati degli studi 1001, 1005 e 1007, si è stabilito che l’età non ha un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica del crizotinib.

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale del crizotinib di prolungare l’intervallo QT è stato valutato in pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo che assumevano crizotinib alla dose di 250 mg due volte al giorno. Sono state registrate tre ECG ripetute dopo somministrazione di una dose singola e dopo il raggiungimento dello stato stazionario per valutare l’effetto del crizotinib sulla durata dell’intervallo QT. Mediante analisi ECG automatizzata, si è osservato che in 34 pazienti su 1619 (2,1%) con almeno un’ECG post-basale, l’intervallo QTcF era uguale o superiore a 500 ms, e in 79 pazienti su 1585 (5,0%) con almeno un’ECG post-iniziale, si è osservato un prolungamento del QTcF di almeno 60 ms rispetto al valore basale (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Uno studio sottoposto a ECG con valutazione cieca non automatizzata è stato condotto su 52 pazienti con NSCLC ALK-positivo in trattamento con crizotinib 250 mg due volte al giorno. In 11 (21%) pazienti si è osservato un aumento del QTcF rispetto al basale compreso tra ≥30 e <60 ms e in 1 (2%) paziente si è osservato un aumento del QTcF rispetto al basale di ≥60 ms. In nessun paziente è stato registrato un valore massimo di QTcF ≥480 ms. L’analisi della tendenza centrale ha mostrato che tutti i limiti superiori del 90% IC per la media (aggiustata ai minimi quadrati) della variazione del QTcF rispetto al basale in tutti i tempi intermedi nel primo giorno del secondo ciclo erano <20 ms. Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha indicato un possibile prolungamento del QTc dipendente dalla concentrazione. Inoltre, è stato osservato un effetto di riduzione della frequenza cardiaca (FC) correlato all’aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»), con una riduzione media massima di 17,8 battiti al minuto a 8 ore nel primo giorno del secondo ciclo.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni.

Il medicinale Xalcori, come monoterapia, è indicato per:

• il trattamento di prima linea negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato positivo per la chinasi della linfoma anaplastico (ALK);
• il trattamento negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato positivo per la chinasi della linfoma anaplastico (ALK) precedentemente trattati;
• il trattamento negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) avanzato positivo per ROS1;
• il trattamento nei bambini (da ≥ 6 a < 18 anni) con linfoma anaplastico a grandi cellule (LAGC) ALK-positivo recidivante o refrattario;
• il trattamento nei bambini (da ≥ 6 a < 18 anni) con tumore infiammatorio miofibroblastico (TIM) inoperabile, ALK-positivo, recidivante o refrattario.

Controindicazioni

Ipersensibilità al crizotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di crizotinib

Si prevede che l'assunzione concomitante di crizotinib e potenti inibitori del CYP3A4 aumenti la concentrazione plasmatica di crizotinib. L'assunzione orale concomitante e singola di crizotinib a dose di 150 mg e ketoconazolo a dose di 200 mg due volte al giorno, un potente inibitore del CYP3A, determina un aumento dell'esposizione sistemica al crizotinib. In particolare, l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica nel tempo da zero all'infinito (AUCinf) e la concentrazione massima plasmatica (Cmax) aumentano rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte rispetto all'assunzione di crizotinib come monoterapia.

L'assunzione concomitante di dosi ripetute di crizotinib (250 mg una volta al giorno) con dosi ripetute di itraconazolo (200 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l'AUCtau allo stato stazionario di circa 1,6 volte e il valore di Cmax di 1,3 volte rispetto all'assunzione di crizotinib come monoterapia.

Non deve essere utilizzato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A, tra cui, a titolo esemplificativo, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina ed eritromicina. Tuttavia, qualora il beneficio per il paziente superi il rischio, l'uso concomitante deve essere accompagnato da un attento monitoraggio delle reazioni avverse da crizotinib (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

La modellizzazione farmacocinetica basata sulla fisiologia prevede un aumento del 17% dell'AUC allo stato stazionario di crizotinib dopo l'assunzione concomitante con inibitori moderati del CYP3A come diltiazem o verapamil. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di crizotinib con inibitori moderati del CYP3A.

Non si devono assumere pompelmo o succo di pompelmo, che possono anch'essi aumentare la concentrazione plasmatica di crizotinib (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Informazioni importanti sull'uso»).

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di crizotinib

L'assunzione ripetuta di crizotinib (250 mg due volte al giorno) concomitante a rifampicina (600 mg una volta al giorno), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione rispettivamente dell'84% e del 79% dell'AUCtau e della Cmax allo stato stazionario di crizotinib rispetto all'assunzione di quest'ultimo come monoterapia. Si deve evitare l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A, tra cui, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

L'effetto di induttori moderati, come efavirenz o rifabutina, non è chiaramente definito; pertanto, si raccomanda di evitare anche queste combinazioni con crizotinib (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Assunzione concomitante di crizotinib con medicinali che aumentano il pH del succo gastrico

La solubilità in acqua del crizotinib è dipendente dal pH. In particolare, la sua solubilità aumenta a valori di pH più bassi. L'assunzione singola di 250 mg di crizotinib dopo l'assunzione di 40 mg di esomeprazolo una volta al giorno per 5 giorni determina una riduzione dell'10% circa dell'AUCinf totale di crizotinib e non modifica la Cmax plasmatica di crizotinib; l'aumento dell'esposizione al farmaco è clinicamente irrilevante. Pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale di crizotinib quando assunto concomitantemente a medicinali che aumentano il pH del succo gastrico (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 o antiacidi).

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall'associazione con crizotinib

Dopo l'assunzione di crizotinib a 250 mg due volte al giorno per 28 giorni in pazienti con neoplasie maligne, l'AUCinf del midazolam (per via orale) è risultata 3,7 volte superiore rispetto al trattamento con midazolam come monoterapia. Ciò indica che il crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A. Si deve evitare l'assunzione concomitante di crizotinib con substrati del CYP3A caratterizzati da un ristretto intervallo terapeutico, come alfentanil, cisapride, ciclosporina, alcaloidi della segale cornuta, fentanil, pimozide, chinidina, sierolimus, tacrolimus, senza limitarsi a questi (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Nel caso in cui sia necessario utilizzare tale combinazione, è richiesto un attento monitoraggio medico.

Studi in vitro hanno dimostrato che il crizotinib è un inibitore del CYP2B6. Pertanto, il crizotinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati dal CYP2B6 (come bupropione ed efavirenz).

Studi in vitro su epatociti umani hanno mostrato che il crizotinib può indurre enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) e dal recettore costitutivo androstano (CAR) (come CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, non è stata osservata induzione in vivo con l'uso concomitante di crizotinib e midazolam, substrato del CYP3A. Si raccomanda cautela nell'uso di crizotinib in combinazione con medicinali metabolizzati principalmente da questi enzimi. Si deve ricordare che l'efficacia dei contraccettivi orali può ridursi durante il trattamento con il medicinale.

Studi in vitro hanno mostrato che il crizotinib è un debole inibitore dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e UGT2B7. Pertanto, il crizotinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati da UGT1A1 (come raltegravir e irinotecan) o da UGT2B7 (come morfina e naloxone) quando assunti concomitantemente.

I risultati degli studi in vitro indicano che il crizotinib inibisce la glicoproteina-P (P-gp) a livello intestinale. Pertanto, l'assunzione concomitante di crizotinib con medicinali substrati della P-gp (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può aumentarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda un attento monitoraggio medico quando crizotinib viene assunto con questi medicinali.

In vitro, il crizotinib è un inibitore delle proteine di trasporto OCT1 e OCT2. Di conseguenza, il crizotinib potenzialmente può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali substrati di OCT1 e OCT2 (come metformina e procainamide).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici con crizotinib è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. Pertanto, si deve procedere con cautela nella decisione di utilizzare concomitantemente crizotinib con medicinali noti per allungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (medicinali di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, cisapride, moxifloxacina, neurolettici, ecc.). Nel caso di utilizzo di tali combinazioni, è necessario monitorare l'intervallo QT (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Informazioni importanti sull'uso»).

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di bradicardia. A causa del possibile rischio di sviluppare sintomi da bradicardia, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di crizotinib con altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (ad esempio, bloccanti del canale del calcio non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, inibitori della colinesterasi, pilocarpina) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Informazioni importanti sull'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego

Valutazione dello stato ALK e ROS1

Nella determinazione dello stato ALK o ROS1 del paziente, è importante utilizzare un metodo ben convalidato e affidabile per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

Epatotossicità

Negli studi clinici sono stati riportati casi di epatotossicità (inclusi casi con esito fatale in adulti), indotta dal trattamento con il medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I parametri delle prove di funzionalità epatica, inclusi i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati settimanalmente durante i primi 2 mesi di trattamento e successivamente una volta al mese e secondo indicazioni cliniche. In caso di aumenti di grado 2, 3 e 4, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente; vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per i pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi.

Malattia polmonare interstiziale/pneumonite

Nei pazienti in trattamento con crizotinib possono verificarsi casi gravi, potenzialmente letali o fatali di malattia polmonare interstiziale (MPI) o pneumonite. Lo stato dei pazienti con sintomi indicativi di sviluppo di MPI/pneumonite deve essere monitorato. In caso di sospetto di MPI/pneumonite, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto. Deve essere considerata la possibilità di sviluppo di MPI/pneumonite correlata al farmaco nel differenziale diagnostico dei sintomi in pazienti con condizioni che assomigliano a MPI: pneumonite, pneumonite da radiazioni, pneumonite allergica, pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), alveolite, infiltrazione polmonare, polmonite, edema polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, versamento pleurico, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite oblitterante e bronchiectasie. Dopo l'esclusione di altre possibili cause di MPI/pneumonite, il trattamento con crizotinib deve essere definitivamente interrotto nei pazienti con MPI/pneumonite correlata al trattamento (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Allungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc in pazienti trattati con crizotinib (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»), che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari (ad esempio torsione di punta) o morte improvvisa. Prima dell'inizio del trattamento, nei pazienti con bradicardia preesistente, con storia di allungamento del QTc o predisposizione a tale condizione, che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali noti per allungare l'intervallo QT, e nei pazienti con malattie cardiache rilevanti e/o squilibrio elettrolitico, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di crizotinib. A tali pazienti crizotinib deve essere somministrato con cautela e devono essere effettuati controlli periodici dell'elettrocardiogramma (ECG), dei livelli elettrolitici e della funzionalità renale. Prima della somministrazione della prima dose di crizotinib devono essere ottenuti i risultati dell'ECG e dei livelli elettrolitici (ad esempio calcio, magnesio, potassio). Si raccomanda un monitoraggio periodico tramite ECG e livelli elettrolitici, specialmente all'inizio del trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o alterazione della funzionalità renale. Se necessario, i livelli elettrolitici devono essere corretti. Se l'aumento del QTc è ≥60 ms rispetto al valore basale, ma il QTc <500 ms, crizotinib deve essere sospeso e si deve consultare un cardiologo. Se l'aumento del QTc è ≥500 ms, è necessario consultare immediatamente un cardiologo. Per i pazienti che sviluppano allungamento dell'intervallo QTc, vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Bradicardia

Negli studi clinici è stata riportata bradicardia di qualsiasi causa nel 13% degli adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo e nel 17% dei bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo trattati con crizotinib. Nei pazienti in trattamento con crizotinib può verificarsi bradicardia sintomatica (sincope, capogiri, ipotensione). L'effetto completo di crizotinib sulla frequenza cardiaca (FC) può non manifestarsi per diverse settimane dopo l'inizio della terapia. A causa del rischio aumentato di bradicardia sintomatica, si deve evitare, se possibile, la somministrazione concomitante di crizotinib e di altri medicinali che riducono la FC (ad esempio beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina). La FC e la pressione arteriosa devono essere monitorate regolarmente. In caso di bradicardia asintomatica non è necessaria alcuna modifica della dose. Per il trattamento dei pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati».

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici e nell'uso post-marketing di crizotinib in adulti sono stati riportati eventi avversi gravi, potenzialmente letali o fatali correlati all'insufficienza cardiaca (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con crizotinib, lo stato dei pazienti, con o senza alterazioni cardiache preesistenti, deve essere monitorato per sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edemi, rapido aumento di peso dovuto a ritenzione idrica). Se si osservano tali sintomi, a seconda delle circostanze, si deve considerare l'interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva.

Neutropenia e leucopenia

Negli studi clinici di crizotinib in adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo, la neutropenia di grado 3 o 4 è stata riportata molto frequentemente (12%). Negli studi clinici di crizotinib in bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo, la neutropenia di grado 3 o 4 è stata osservata molto frequentemente (68%). La leucopenia di grado 3 o 4 è stata riportata frequentemente (3%) in pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo e molto frequentemente (24%) in bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici di crizotinib, meno dello 0,5% degli adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo ha sviluppato neutropenia febbrile. In bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo, la neutropenia febbrile è stata riportata in un paziente (2,4%). In base alle indicazioni cliniche, si deve effettuare un emocromo completo, compresa formula leucocitaria; in caso di alterazioni di grado 3 o 4 o di sviluppo di febbre o infezione, gli esami devono essere ripetuti più frequentemente (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Perforazione del tratto gastrointestinale

Negli studi clinici di crizotinib sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale. Durante l'uso post-marketing di crizotinib sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Crizotinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, storia di diverticolite, metastasi nel tratto gastrointestinale, somministrazione concomitante di medicinali con noto rischio di perforazione gastrointestinale).

Il trattamento con crizotinib deve essere interrotto nei pazienti in cui si verifica una perforazione gastrointestinale. I pazienti devono essere informati sui primi segni di perforazione gastrointestinale e sulla necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali segni.

Effetti renali

Negli studi clinici di crizotinib sono stati osservati casi di aumento della creatinina ematica e riduzione della clearance della creatinina in pazienti trattati con crizotinib. Negli studi clinici e nell'uso post-marketing di crizotinib sono stati riportati insufficienza renale e insufficienza renale acuta. In adulti sono stati osservati anche casi con esito fatale, casi che richiedono emodialisi e casi di iperkaliemia di grado 4. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti all'inizio e durante il trattamento con crizotinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio o con insufficienza renale anamnestica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, la dose di crizotinib deve essere aggiustata (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Effetti sulla vista

Negli studi clinici di crizotinib in adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), è stata riportata perdita visiva con deficit del campo visivo di grado 4 in 4 pazienti (0,2%). Sono state riportate atrofia del nervo ottico e malattia del nervo ottico come cause probabili di perdita visiva.

Negli studi clinici di crizotinib in popolazione pediatrica con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo, alterazioni visive si sono verificate in 25 su 41 pazienti pediatrici (61%) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I bambini con ALCL o tumore del sistema nervoso centrale devono sottoporsi a un esame oftalmologico iniziale prima dell'inizio del trattamento con crizotinib. Si raccomanda un esame oftalmologico di controllo, compresa l'esplorazione della retina, entro 1 mese dall'inizio del trattamento con crizotinib, ogni 3 mesi successivamente e in caso di comparsa di nuovi sintomi visivi. I professionisti sanitari devono informare i pazienti e i caregiver sui sintomi di tossicità oculare e sul potenziale rischio di perdita visiva. In caso di alterazioni visive di grado 2, si deve osservare la sintomatologia e informare l'oftalmologo, considerando la possibilità di ridurre la dose. L'uso di crizotinib deve essere sospeso fino all'esame in caso di qualsiasi alterazione oculare di grado 3 o 4, e il trattamento con crizotinib deve essere definitivamente interrotto in caso di grave perdita visiva di grado 3 o 4, se non viene identificata un'altra causa (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 12).

Il trattamento con crizotinib deve essere interrotto in pazienti di tutte le età con perdita visiva grave appena insorta (acuità visiva corretta <6/60 in un occhio o in entrambi) (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Deve essere effettuato un esame oftalmologico che comprenda acuità visiva corretta, fotografie della retina, esame del campo visivo, tomografia a coerenza ottica (OCT) e altri esami necessari per valutare la perdita visiva appena diagnosticata e altri sintomi correlati alla vista, se clinicamente indicato (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Attualmente non ci sono informazioni sufficienti per caratterizzare i rischi in caso di re-somministrazione di crizotinib a pazienti che sviluppano sintomi visivi o perdita visiva. In caso di decisione di riprendere il trattamento con crizotinib, si devono considerare i potenziali benefici e rischi per il paziente.

In caso di persistenza o peggioramento delle alterazioni visive, si raccomanda un esame oftalmologico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Fotosensibilità

Sono stati riportati eventi di fotosensibilità in pazienti che assumevano Xalcori (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di evitare un'esposizione prolungata al sole durante il trattamento con Xalcori e di adottare misure protettive all'aperto (ad esempio, indossare abbigliamento protettivo e/o crema solare).

Interazioni con altri medicinali

Si deve evitare la somministrazione concomitante di crizotinib con inibitori forti del CYP3A4 o con induttori forti e moderati del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve evitare la somministrazione concomitante di crizotinib con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di crizotinib e di altri medicinali che riducono la FC, medicinali noti per allungare l'intervallo QT e/o farmaci antiaritmici (vedi sopra «Allungamento dell'intervallo QT», «Bradicardia» e sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con il cibo

Si deve evitare il consumo di pompelmo e succo di pompelmo durante il trattamento con crizotinib (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattie senza caratteristiche istologiche di adenocarcinoma

Informazioni limitate sono disponibili per pazienti con NSCLC ALK-positivo e ROS1-positivo senza caratteristiche istologiche di adenocarcinoma, inclusivo del carcinoma a cellule squamose (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Dieta iposodica

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula da 200 mg o 250 mg, cioè praticamente privo di sodio.

Bambini

Toxicità gastrointestinale

Crizotinib può causare tossicità gastrointestinale grave nei bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo. Nei bambini con ALCL ALK-positivo o tumore del sistema nervoso centrale ALK-positivo, vomito e diarrea si sono verificati rispettivamente nel 95% e nell'85% dei casi.

Si raccomanda l'uso di agenti antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito. Per il trattamento della tossicità gastrointestinale si raccomandano agenti antiemetici e antidiarroici standard. Se nei pazienti pediatrici si sviluppa nausea di grado 3 che persiste per 3 giorni, o diarrea o vomito di grado 3 o 4 nonostante la terapia medica massima, si raccomanda di interrompere il trattamento con crizotinib fino alla completa risoluzione di tali disturbi, quindi riprenderlo a una dose ridotta del livello successivo. Secondo indicazioni cliniche, si raccomanda un trattamento di supporto, come idratazione, integrazione elettrolitica e nutrizione parenterale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Uso durante la gravidanza e l'allattamento

Donne in età fertile

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Xalcori.

Contraccezione in uomini e donne

Ai pazienti che assumono questo medicinale si deve raccomandare di utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la fine del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza

Xalcori può avere effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

Non ci sono dati sull'uso di crizotinib in donne in gravidanza. L'uso di questo medicinale durante la gravidanza deve essere iniziato solo se lo stato clinico della madre richiede il trattamento con questo farmaco. Se crizotinib viene somministrato durante la gravidanza o se si verifica una gravidanza in una paziente (o partner di un paziente) durante il trattamento con questo medicinale, il paziente o la paziente devono essere informati del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se crizotinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno nell'uomo. A causa del possibile rischio di reazioni avverse nei neonati esposti al medicinale durante l'allattamento, alle madri si deve raccomandare di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Xalcori.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi preclinici, si ritiene che Xalcori possa influire sulla fertilità di uomini e donne. Uomini e donne devono essere consigliati di consultare un medico sulla conservazione della fertilità prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Xalcori ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti si deve raccomandare di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari a causa del rischio di bradicardia sintomatica (sincope, capogiri, ipotensione), alterazioni visive o affaticamento durante il trattamento con Xalcori (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con Xalcori deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.

Modalità di somministrazione

Le capsule devono essere ingerite intere, preferibilmente con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non devono essere frantumate, disciolte o aperte. È necessario evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di crizotinib; è inoltre necessario evitare l'assunzione di preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché possono ridurre la concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una dose viene dimenticata, essa deve essere assunta non appena il paziente o la persona che lo assiste se ne ricorda, a meno che manchino meno di 6 ore alla successiva dose programmata. In tal caso, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.

Bambini con ALCL ALK-positivo o MPNST ALK-positivo

Si raccomanda l'uso di agenti antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito nei bambini con ALCL ALK-positivo o MPNST ALK-positivo. Per il trattamento della tossicità gastrointestinale si raccomandano antiemetici e antidiarroici standard. In base alle indicazioni cliniche, si raccomanda un trattamento di supporto, come idratazione endovenosa o orale, integrazione di elettroliti e nutrizione parenterale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Test per i geni ALK e ROS1

Per la selezione dei pazienti ai quali verrà prescritto Xalcori, è necessario effettuare il rilevamento dei geni ALK o ROS1 mediante un metodo preciso e validato (vedere il paragrafo «Farmacodinamica» per informazioni sui test utilizzati negli studi clinici).

Lo stato di positività per ALK nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), per ROS1 nel NSCLC, per ALK nell’ALCL o per ALK nel MPNST deve essere confermato prima dell’inizio della terapia con crizotinib. L’analisi deve essere effettuata da laboratori qualificati nell’esecuzione di test con la metodica rilevante applicata (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Posologia

Pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo

La posologia raccomandata di crizotinib è di 250 mg due volte al giorno (500 mg al giorno) in modo continuativo.

Bambini con ALCL ALK-positivo o MPNST ALK-positivo

La posologia raccomandata di crizotinib per i bambini con ALCL o MPNST è di 280 mg/m2 per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. La posologia iniziale raccomandata di crizotinib per i bambini, basata sulla superficie corporea (BSA), è riportata nella tabella 7. Se necessario, la dose desiderata può essere ottenuta combinando capsule di crizotinib con diverse concentrazioni. Prima di prescrivere crizotinib ai bambini, si deve verificare la loro capacità di ingoiare le capsule intere. I bambini devono assumere crizotinib sotto la supervisione di un adulto.

Nella tabella 7 sono riportati gli schemi posologici di crizotinib per bambini in grado di ingoiare capsule intere.

Tabella 7. Bambini: dose iniziale di crizotinib

Adattamento del dosaggio

A causa dei parametri individuali di sicurezza e tollerabilità, potrebbe rendersi necessaria l’interruzione e/o la riduzione della dose del medicinale.

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo

Nei 1722 pazienti adulti trattati con crizotinib per NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni (≥3%) associate all’interruzione del trattamento sono state neutropenia, aumento dei livelli delle transaminasi, vomito e nausea. Le reazioni avverse più comuni (≥3%) associate alla riduzione della dose sono state aumento dei livelli delle transaminasi e neutropenia. Se necessario ridurre la dose, nei pazienti che ricevono 250 mg di crizotinib due volte al giorno, la dose di crizotinib deve essere ridotta come descritto di seguito.

• Prima riduzione della dose: Xalcori 200 mg per via orale due volte al giorno
• Seconda riduzione della dose: Xalcori 250 mg per via orale una volta al giorno
• Interruzione definitiva del trattamento in caso di intolleranza alla dose di 250 mg di Xalcori una volta al giorno

Le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di tossicità ematologica e non ematologica sono riportate nelle tabelle 8 e 9. Per i pazienti che ricevono dosi inferiori a 250 mg due volte al giorno, si devono seguire le istruzioni per la riduzione della dose riportate rispettivamente nelle tabelle 8 e 9.

Tabella 8. Pazienti adulti: modifiche della posologia di Xalcori – tossicità ematologica^a,b

a. Tranne la linfopenia (a meno che non sia associata a manifestazioni cliniche, ad esempio infezioni opportunistiche).

b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Reazioni avverse».

c. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute degli Stati Uniti.

d. In caso di recidive, sospendere il trattamento fino al miglioramento della condizione a grado ≤2, quindi riprendere il trattamento alla dose di 250 mg una volta al giorno. In caso di ulteriori recidive di grado 4, il medicinale Xalcori deve essere definitivamente interrotto.

e. Nei pazienti trattati con una dose di 250 mg una volta al giorno o nei quali la dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno, si deve interrompere l’assunzione durante la valutazione dello stato.

Tabella 9. Pazienti adulti: aggiustamento della dose di Xalcori – tossicità non ematologiche

a Criteri generali di terminologia per la classificazione degli effetti collaterali (National Cancer Institute, Stati Uniti d'America)

b In caso di ulteriori recidive di grado ≥3, Xalcori deve essere definitivamente interrotto; vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

c Nei pazienti trattati con una dose di 250 mg una volta al giorno o nei quali la dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere sospeso durante la valutazione dello stato clinico.

d Vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

e Frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm.

f Interruzione definitiva del trattamento a causa del possibile rischio di recidiva.

Bambini con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK

Se i pazienti che ricevono la dose iniziale raccomandata necessitano di una riduzione della dose, la dose di Xalcori deve essere ridotta come indicato nella Tabella 10.

Tabella 10. Bambini: riduzioni della dose di Xalcori raccomandate

Le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di reazioni avverse ematologiche e non ematologiche nei bambini con ALCL ALK-positivo o tumori solidi ALK-positivi sono riportate nelle tabelle 11 e 12 rispettivamente.

Tabella 11. Bambini: modifiche della dose del medicinale Xalcori in caso di reazioni avverse ematologiche

Si raccomanda di controllare settimanalmente gli esami ematici completi, compresa la formula leucocitaria, durante il primo mese di terapia e successivamente almeno una volta al mese, con controlli più frequenti in caso di eventi di grado 3 o 4, febbre o infezione.

Tabella 12. Bambini: aggiustamento della dose del medicinale Xalcori in caso di reazioni avverse non ematologiche

Alterazioni della funzione epatica

La crizotinib viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La crizotinib deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione epatica (vedere tabb. 3 e 9 e le sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Adattamento della dose nei pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo

Secondo la classificazione del National Cancer Institute degli Stati Uniti, non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti con alterazione epatica lieve (AST > limite superiore della norma [LSN] e bilirubina totale ≤ LSN oppure uno qualsiasi dei valori, AST o bilirubina totale > LSN ma <1,5 × LSN). La dose iniziale raccomandata nei pazienti con alterazione epatica da moderata (uno qualsiasi dei valori, AST o bilirubina totale >1,5 × LSN e ≤3 × LSN) è di 200 mg due volte al giorno. Nei pazienti con alterazione epatica grave (uno qualsiasi dei valori, AST o bilirubina totale >3 × LSN), la dose iniziale di crizotinib deve essere di 250 mg una volta al giorno (vedere sezione «Farmacocinetica»). L’adeguamento della dose di crizotinib in base alla classificazione Child-Pugh nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato.

Adattamento della dose nei pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o MNP ALK-positivo

L’adeguamento della dose nella popolazione pediatrica si basa su uno studio clinico condotto su pazienti adulti (vedere sezione «Farmacocinetica»). Non si raccomanda di modificare la dose iniziale di crizotinib nei pazienti con alterazione epatica lieve (AST > LSN e bilirubina totale ≤ LSN oppure qualsiasi valore di AST e bilirubina totale > LSN ma ≤ 1,5 × LSN). La dose iniziale raccomandata di crizotinib nei pazienti con alterazione epatica moderata (qualsiasi valore di AST e bilirubina totale > 1,5 × LSN e ≤ 3 × LSN) corrisponde alla prima riduzione della dose basata sul PDT, come indicato nella tabella 10. La dose iniziale raccomandata di crizotinib nei pazienti con alterazione epatica grave (qualsiasi valore di AST e bilirubina totale > 3 × LSN) corrisponde alla seconda riduzione della dose basata sul PDT, come indicato nella tabella 10.

Alterazioni della funzione renale

Adattamento della dose nei pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] 60–90 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) non è necessario ridurre la dose iniziale del medicinale, poiché non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di crizotinib a stato stazionario in questi gruppi di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min), la concentrazione plasmatica di crizotinib può aumentare. La dose di crizotinib deve essere aggiustata a 250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale grave la cui condizione non richiede dialisi peritoneale o emodialisi. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata in base alla tollerabilità e alla sicurezza individuale fino a 200 mg due volte al giorno (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Adattamento della dose nei pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o MNP ALK-positivo

L’adeguamento della dose nella popolazione pediatrica si basa su dati ottenuti da pazienti adulti (vedere sezione «Farmacocinetica»). Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti pediatrici con compromissione renale lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] < 90 ml/min) o moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min), calcolata mediante l’equazione di Schwartz. La dose iniziale raccomandata di crizotinib nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) che non richiedono dialisi corrisponde alla seconda riduzione della dose basata sul PDT, come indicato nella tabella 10. La dose può essere aumentata fino alla prima riduzione della dose basata sul PDT, come indicato nella tabella 10, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, almeno dopo 4 settimane di trattamento.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario modificare la dose iniziale (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di crizotinib nei bambini con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di crizotinib sono state stabilite nella popolazione pediatrica di pazienti con ALCL ALK-positivo sistemico recidivante o refrattario di età compresa tra 3 e < 18 anni oppure con MNP ALK-positivo inoperabile, recidivante o refrattario di età compresa tra 2 e < 18 anni. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia del trattamento con crizotinib nei bambini di età inferiore a 3 anni con ALCL ALK-positivo o nei bambini di età inferiore a 2 anni con MNP ALK-positivo. Prima di prescrivere crizotinib ai bambini, deve essere verificata la loro capacità di deglutire le capsule intere. Ai bambini (di età compresa tra ≥ 6 e < 18 anni) in grado di deglutire le capsule di crizotinib intere, può essere prescritto il trattamento con crizotinib.

Sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio con Xalcori deve includere misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per Xalcori.

Effetti indesiderati

Panoramica breve del profilo di sicurezza nell'uso in pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo avanzato

I dati riportati di seguito riflettono le reazioni all'uso di Xalcori in 1669 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo arruolati in due studi randomizzati di Fase 3 (studio 1007 e studio 1014) e in due studi non comparativi (studio 1001 e studio 1005), e in 53 pazienti con NSCLC avanzato ROS1-positivo arruolati nello studio non comparativo 1001; complessivamente 1722 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Questi pazienti hanno ricevuto un trattamento continuativo con crizotinib alla dose di 250 mg per via orale due volte al giorno. Nello studio 1014, la mediana della durata della terapia è stata di 47 settimane nei pazienti del braccio crizotinib (N = 171); nei pazienti passati dal braccio chemioterapia al trattamento con crizotinib (N = 109), la mediana della durata del trattamento è stata di 23 settimane. Nello studio 1007, la mediana della durata del trattamento in studio è stata di 48 settimane nei pazienti del braccio crizotinib (N = 172). Nei pazienti con NSCLC ALK-positivo degli studi 1001 (N = 154) e 1005 (N = 1063), la mediana della durata del trattamento è stata rispettivamente di 57 e 45 settimane. Nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo dello studio 1001 (N = 53), la mediana della durata del trattamento è stata di 101 settimane.

Gli effetti indesiderati più gravi nei 1722 pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo avanzato sono stati epatotossicità, polmonite interstiziale (PI)/pneumonite, neutropenia e prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti indesiderati più comuni (≥25%) nei pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo sono stati disturbi visivi, nausea, diarrea, vomito, edema, stitichezza, aumento delle transaminasi, affaticamento, riduzione dell'appetito, capogiri e neuropatia.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥3%, incidenza di reazioni per qualsiasi causa) che hanno richiesto l'interruzione del trattamento sono stati neutropenia (11%), aumento dei livelli di transaminasi (7%), vomito (5%) e nausea (4%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥3%, incidenza per qualsiasi causa) che hanno richiesto una riduzione della dose sono stati aumento dei livelli di transaminasi (4%) e neutropenia (3%). Gli effetti indesiderati per qualsiasi causa associati all'interruzione definitiva del trattamento si sono verificati in 302 (18%) pazienti, tra cui i più comuni (≥1%) sono stati polmonite interstiziale (1%) e aumento dei livelli di transaminasi (1%).

Riepilogo tabellare degli effetti indesiderati

La Tabella 13 riporta gli effetti indesiderati osservati nei 1722 pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo avanzato che hanno ricevuto trattamento con crizotinib in due studi randomizzati di Fase 3 (1007 e 1014) e in due studi clinici non comparativi (1001 e 1005) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 13 sono classificati per classi di sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – < 1/10); non comune (≥1/1.000 – < 1/100); raro (≥1/10.000 – < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria, gli effetti avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 13. Effetti indesiderati osservati negli studi clinici con crizotinib (N=1722)

I nomi degli eventi correlati a un singolo concetto medico o malattia sono stati raggruppati e riportati come un singolo evento avverso da farmaco nella Tabella 13. Di seguito, tra parentesi, sono indicati gli eventi effettivamente osservati nello studio alla data di chiusura della raccolta dati, che sono stati attribuiti al corrispondente evento avverso da farmaco.

* La creatinfosfocinasi non era un test di laboratorio standard negli studi clinici con crizotinib.

a Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, riduzione del numero di neutrofili).

b Anemia (anemia, riduzione dell'emoglobina, anemia ipocroma).

c Leucopenia (leucopenia, riduzione del numero di leucociti).

d Neuropatia (sensazione di bruciore, disestesia, pararestesia cutanea, alterazione della deambulazione, iperestesia, ipoestesia, ipotonia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, debolezza muscolare, neuralgia, nevrite, neuropatia periferica, neurotossicità, pararestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroniero, polineuropatia, disturbi sensoriali, sensazione di bruciore della pelle).

e Disturbi della vista (diplopia, aloni colorati visivi, fotofobia, fotopsie, vista offuscata, ridotta acuità visiva, luminosità visiva, disturbi visivi, perseverazione visiva, opacizzazione del corpo vitreo).

f Capogiri (alterazione dell'equilibrio, capogiri, capogiri posturali, stato pre-sincopale).

g Bradicardia (bradicardia, riduzione della frequenza cardiaca, bradicardia sinusale).

h Insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, riduzione della frazione di eiezione, disfunzione del ventricolo sinistro, edema polmonare). Durante gli studi clinici (n = 1722), in 19 pazienti (1,1%) trattati con crizotinib è stata registrata insufficienza cardiaca di qualsiasi grado, in 8 pazienti (0,5%) insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 e in 3 pazienti (0,2%) un esito fatale.

i Malattia polmonare interstiziale (sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite, malattia polmonare interstiziale, polmonite).

j Dolore addominale (disagio addominale, dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, sensibilità nell'area addominale).

k Esofagite (esofagite, ulcera esofagea).

l Perforazione del tratto gastrointestinale (perforazione del tratto gastrointestinale, perforazione intestinale, perforazione del colon).

m Aumento delle transaminasi (aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento degli enzimi epatici, livelli patologici degli enzimi epatici, alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi).

n Cisti renale (ascesso renale, cisti renale, emorragia da cisti renali, infezione delle cisti renali).

o Aumento della creatinina (aumento della creatinina ematica, riduzione della clearance renale della creatinina).

p Edema (edema del viso, edema generalizzato, gonfiore localizzato, edema localizzato, edemi, edema periferico, edema periorbitale).

q Riduzione dei livelli ematici di testosterone (riduzione dei livelli ematici di testosterone, ipogonadismo, ipogonadismo secondario).

Profilo di sicurezza riassuntivo nei pazienti pediatrici

La popolazione analizzata per la sicurezza comprendeva 110 bambini (di età compresa tra 1 e < 18 anni) con diversi tipi di tumore, tra cui 41 pazienti con linfoma ALK-positivo a grandi cellule anaplastico (ALCL) recidivante o refrattario o con malattia metastatica ALK-positiva (MMD) non resecabile, recidivante o refrattario. Questi pazienti hanno ricevuto crizotinib in due studi non confrontabili: studio 0912 (n = 36) e studio 1013 (n = 5). Nello studio 0912, i pazienti hanno ricevuto crizotinib a una dose iniziale di 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² o 365 mg/m² due volte al giorno. Nello studio 1013, crizotinib è stato somministrato a una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. La popolazione totale comprendeva 25 bambini con ALCL ALK-positivo di età compresa tra 3 e < 18 anni e 16 bambini con MMD ALK-positivo di età compresa tra 2 e < 18 anni. L'esperienza con crizotinib nei sottogruppi pediatrici (età, sesso e razza) è limitata e non consente di trarre conclusioni definitive. I profili di sicurezza erano coerenti nei sottogruppi per età, sesso e razza, anche se vi erano lievi differenze nella frequenza degli eventi avversi in ciascun sottogruppo. Gli eventi avversi più comuni (≥ 80%), riportati in tutti i sottogruppi (età, sesso e razza), sono stati aumento dell'attività delle transaminasi, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. L'evento avverso grave più comune (90%) è stata la neutropenia.

La mediana della durata del trattamento nei bambini con tutti i tipi di tumore è stata di 2,8 mesi. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di un evento avverso in 11 (10%) pazienti. Interruzioni della terapia e riduzioni della dose sono state registrate rispettivamente in 47 (43%) e 15 (14%) pazienti. Gli eventi avversi più comuni (> 60%) sono stati aumento dell'attività delle transaminasi, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. L'evento avverso più comune di grado 3 e 4 (≥ 40%) è stata la neutropenia.

La mediana della durata del trattamento nei bambini con ALCL ALK-positivo è stata di 5,1 mesi. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di un evento avverso in 1 (4%) paziente. Undici dei 25 (44%) pazienti con ALCL ALK-positivo hanno interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib a causa di un successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Interruzioni della terapia e riduzioni della dose sono state registrate rispettivamente in 17 (68%) e 4 (16%) pazienti. Gli eventi avversi più comuni (≥ 80%) sono stati diarrea, vomito, aumento dell'attività delle transaminasi, neutropenia, leucopenia e nausea. Gli eventi avversi gravi di grado 3 e 4 più comuni (≥ 40%) sono stati neutropenia, leucopenia e linfopenia.

La mediana della durata del trattamento nei bambini con MMD ALK-positiva è stata di 21,8 mesi. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di un evento avverso in 4 (25%) pazienti. Interruzioni della terapia e riduzioni della dose sono state registrate rispettivamente in 12 (75%) e 4 (25%) pazienti. Gli eventi avversi più comuni (≥ 80%) sono stati neutropenia, nausea e vomito. L'evento avverso più comune di grado 3 e 4 (≥ 40%) è stata la neutropenia.

Il profilo di sicurezza di crizotinib nei bambini con ALCL ALK-positivo o MMD ALK-positiva è in generale coerente con quello precedentemente stabilito negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) progressivo ALK-positivo o ROS1-positivo, con alcune variazioni nella frequenza. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 come neutropenia, leucopenia e diarrea sono stati osservati con frequenza maggiore (differenza ≥ 10%) nei bambini con ALCL ALK-positivo o MMD ALK-positiva rispetto agli adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo. In queste due popolazioni vi sono differenze di età, patologie concomitanti e malattie di base, che potrebbero spiegare la differenza di frequenza.

Gli eventi avversi nei pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore, elencati nella Tabella 14, sono stati classificati per classi sistemico-organiche e secondo categorie di frequenza comunemente accettate: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 14. Eventi avversi osservati nella popolazione pediatrica (N = 110)

Sebbene non tutti gli effetti indesiderati osservati nella popolazione adulta siano stati riscontrati negli studi clinici nella popolazione pediatrica, gli stessi effetti indesiderati osservati negli adulti devono essere considerati anche nei pazienti pediatrici. Le stesse precauzioni previste per i pazienti adulti devono essere applicate anche ai pazienti pediatrici.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Epatotossicità

I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di epatotossicità e il trattamento deve essere gestito secondo le raccomandazioni riportate nelle sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso».

Pazienti adulti con NSCLC

Negli studi con crizotinib su 1722 pazienti adulti con NSCLC sono stati riportati casi di epatotossicità indotta dal farmaco con esito letale nello 0,1%. In meno dell’1% dei pazienti trattati con crizotinib si è osservato un aumento concomitante di ALT e/o AST a valori ≥ 3 × ULN e di bilirubina a livelli ≥ 2 × ULN. In questi casi i livelli di fosfatasi alcalina non sono risultati significativamente aumentati (≤2 × ULN).

Negli adulti, un aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 è stato osservato rispettivamente in 187 (11%) e 95 (6%) pazienti. In diciassette (1%) pazienti si è reso necessario l’interruzione definitiva del trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, sebbene tali reazioni siano generalmente gestibili con modifiche della dose, come indicato nella tabella 9 (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In uno studio randomizzato di fase 3 (studio 1014), un aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 è stato osservato nel 15% e nell’8% dei pazienti trattati con crizotinib, rispetto al 2% e all’1% nei pazienti trattati con chemioterapia. In uno studio randomizzato di fase 3 (studio 1007), un aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 è stato osservato rispettivamente nel 18% e nel 9% dei pazienti trattati con crizotinib e nel 5% e in meno dell’1% dei pazienti trattati con chemioterapia.

L’aumento delle transaminasi si è verificato generalmente entro i primi 2 mesi di trattamento. Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo, la mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di grado 1 o 2 è stata di 23 giorni. La mediana del tempo all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di grado 3 o 4 è stata di 43 giorni.

L’aumento delle transaminasi di grado 3 e 4 è stato generalmente reversibile dopo la sospensione del trattamento. Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), la dose è stata ridotta in 76 (4%) pazienti a causa dell’aumento delle transaminasi. In diciassette (1%) pazienti si è reso necessario l’interruzione definitiva del trattamento.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici su 110 bambini con diversi tipi di tumori trattati con crizotinib, un aumento dei livelli di AST e ALT è stato osservato rispettivamente nel 70% e nel 75% dei pazienti; un aumento di grado 3 o 4 si è verificato rispettivamente nel 7% e nel 6% dei pazienti.

Effetti sul tratto gastrointestinale

La terapia di supporto deve includere agenti antiemetici. Per informazioni sulla terapia di supporto aggiuntiva nei pazienti pediatrici, vedere la sezione «Precauzioni per l’uso».

Pazienti adulti con NSCLC

Nausea (57%), diarrea (54%), vomito (51%) e costipazione (43%) per qualsiasi causa sono stati gli effetti indesiderati più comuni a carico del tratto gastrointestinale nei pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo. La maggior parte degli eventi era di gravità lieve o moderata. La mediana del tempo all’insorgenza di nausea e vomito è stata di 3 giorni, con una frequenza che diminuiva dopo 3 settimane di trattamento. La mediana del tempo all’insorgenza di diarrea e costipazione è stata rispettivamente di 13 e 17 giorni. La terapia di supporto per diarrea e costipazione deve includere l’uso di farmaci antidiarroici e lassativi standard, rispettivamente.

Negli studi clinici su pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. Durante l’uso post-marketing di crizotinib sono stati riportati casi letali di perforazione gastrointestinale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, vomito (77%), diarrea (69%), nausea (71%), dolore addominale (43%) e costipazione (31%) sono stati gli effetti gastrointestinali più frequentemente riportati in 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori trattati con crizotinib. Nei pazienti con ALCL ALK-positivo o MRT ALK-positivo trattati con crizotinib, vomito (95%), diarrea (85%), nausea (83%), dolore addominale (54%) e costipazione (34%) sono stati gli effetti gastrointestinali con qualsiasi relazione causale più frequentemente riportati (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Crizotinib può causare tossicità gastrointestinale grave nei pazienti pediatrici con ALCL o MRT (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Prolungamento dell’intervallo QT

Il prolungamento dell’intervallo QT può portare ad aritmie ed è un fattore di rischio per esiti letali improvvisi. Il prolungamento dell’intervallo QT può manifestarsi clinicamente con bradicardia, capogiri e sincope. Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, disidratazione e bradicardia possono aumentare ulteriormente il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc; pertanto, nei pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale è raccomandato un monitoraggio periodico dell’ECG e dei livelli elettrolitici (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti adulti con NSCLC

In uno studio su pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo, un QTcF (intervallo QT corretto secondo il metodo di Fredericia) ≥500 ms è stato osservato in 34 (2,1%) su 1619 pazienti con almeno un ECG post-baseline, mentre un aumento massimo di QTcF ≥60 ms rispetto al valore basale è stato osservato in 79 (5,0%) su 1585 pazienti con ECG basale e almeno un ulteriore ECG. Un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di grado 3 o 4 per qualsiasi causa è stato registrato in 27 (1,6%) su 1722 pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

In uno studio sottoposto a ECG non comparativo su pazienti adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»), utilizzando un metodo di lettura ECG cieco e non automatizzato, un aumento di QTcF da ≥30 a <60 ms rispetto al valore basale è stato osservato in 11 (21%) pazienti e un aumento di QTcF ≥60 ms in 1 (2%) paziente. In nessun paziente è stato osservato un valore massimo di QTcF ≥480 ms. L’analisi della tendenza centrale ha mostrato che il massimo cambiamento medio di QTcF rispetto al basale è stato di 12,3 ms (IC 95% 5,1–19,5 ms, media stimata con il metodo dei minimi quadrati [LS], ottenuta tramite analisi della varianza [ANOVA]) e si è verificato 6 ore dopo la somministrazione della dose nel giorno 1 del ciclo 2. Tutti i limiti superiori dell’IC 90% per il limite medio LS del cambiamento di QTcF rispetto al basale in tutti i punti temporali del giorno 1 del ciclo 2 erano <20 ms.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG è stato osservato nel 4% dei pazienti.

Bradicardia

È necessario valutare attentamente la possibilità di somministrazione concomitante di medicinali associati a bradicardia. Le raccomandazioni per il trattamento dei pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica sono riportate nelle sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Pazienti adulti con NSCLC

Negli studi con crizotinib su pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo, è stata riportata bradicardia per qualsiasi causa in 219 (13%) su 1722 pazienti trattati con crizotinib. La maggior parte degli eventi era di gravità moderata. Nel complesso, in 259 (16%) su 1666 pazienti con almeno una valutazione dei parametri vitali dopo il basale, la frequenza cardiaca è risultata <50 bpm.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, la bradicardia con qualsiasi relazione causale è stata riportata nel 14% dei pazienti, inclusa bradicardia di grado 3 nell’1% dei pazienti.

Malattia interstiziale polmonare/pneumonite

È necessario monitorare i pazienti per sintomi polmonari indicativi di MIP/pneumonite. Devono essere escluse altre potenziali cause di MIP/pneumonite (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti adulti con NSCLC

Nei pazienti in trattamento con crizotinib possono verificarsi casi gravi, potenzialmente letali o letali di malattia interstiziale polmonare o pneumonite. Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), sono stati riportati 50 (3%) casi di MIP per qualsiasi causa e grado, di cui 18 (1%) di grado 3 o 4 e 8 (<1%) con esito letale. In base alla valutazione del Comitato di Revisione Indipendente (IRC) su pazienti con NSCLC ALK-positivo (N=1669), si sono verificati 20 (1,2%) casi di MIP/pneumonite, di cui 10 (<1%) con esito letale. Tali casi si sono verificati generalmente entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, è stato riportato un caso (1%) di MIP/pneumonite, classificato come pneumonite di grado 1.

Effetti sulla vista

È raccomandato un esame oftalmologico se i disturbi visivi persistono o peggiorano. I pazienti pediatrici devono sottoporsi a esami oftalmologici iniziali e successivi (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti adulti con NSCLC

Negli studi clinici con crizotinib su adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), sono stati riportati difetti del campo visivo di grado 4 con perdita della vista in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia del nervo ottico e malattia del nervo ottico sono state indicate come cause probabili della perdita della vista (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi visivi di qualsiasi grado per qualsiasi causa, in particolare alterazioni visive, fotopsie, visione offuscata e opacità del corpo vitreo, sono stati osservati in 1084 (63%) su 1722 pazienti adulti trattati con crizotinib. Di questi 1084 pazienti con disturbi visivi, il 95% presentava sintomi di gravità moderata. In 7 (0,4%) pazienti il trattamento è stato temporaneamente sospeso e in 2 (0,1%) pazienti la dose è stata ridotta a causa di disturbi visivi. In nessun paziente su 1722 trattati con crizotinib il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di disturbi visivi.

Secondo i risultati del questionario per la valutazione dei sintomi visivi negli studi sugli inibitori della chinasi ALK (VSAQ-ALK), i pazienti adulti trattati con crizotinib negli studi 1007 e 1014 hanno riportato un aumento dei disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia. I disturbi visivi si manifestano generalmente entro la prima settimana di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti del gruppo crizotinib negli studi randomizzati di fase 3 (1007 e 1014) (>50%), i disturbi visivi si presentavano da 4 a 7 giorni alla settimana, duravano meno di 1 minuto e avevano un impatto lieve o nullo (da 0 a 3 punti su un massimo di 10) sull’attività quotidiana, come indicato nei questionari VSAQ-ALK.

Uno studio sottoposto a valutazione oftalmologica con specifiche valutazioni oftalmologiche in momenti prestabiliti è stato condotto su 54 pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib 250 mg due volte al giorno. In 38 (70,4%) su 54 pazienti sono stati osservati effetti indesiderati oftalmici per qualsiasi causa legati al trattamento; di questi, 30 pazienti sono stati sottoposti a esame oftalmologico. Di questi 30 pazienti, alterazioni oftalmiche di qualsiasi tipo sono state registrate in 14 (36,8%) e nessuna alterazione oftalmica è stata osservata in 16 (42,1%) pazienti. Le anomalie più comuni sono state rilevate alla biomicroscopia con lampada a fessura (21,1%), all’esame del fondo oculare (15,8%) e alla determinazione dell’acuità visiva (13,2%). In molti pazienti erano presenti alterazioni preesistenti degli occhi e patologie concomitanti che potevano causare disturbi oftalmici, rendendo difficile stabilire un rapporto causale con il crizotinib. Non sono state osservate alterazioni nel numero di cellule nell’umore acqueo né nell’esame dell’umore acqueo della camera anteriore dell’occhio. Non sono stati osservati disturbi visivi associati all’uso di crizotinib legati a modifiche dell’acuità visiva corretta, del corpo vitreo, della retina o del nervo ottico.

Nei pazienti adulti con un nuovo episodio di perdita della vista di grado 4, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame oftalmologico.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, disturbi visivi sono stati registrati in 48 (44%) pazienti. I sintomi visivi più comuni sono stati offuscamento della vista (20%) e alterazioni visive (11%).

Negli studi clinici con crizotinib su 41 pazienti con ALCL ALK-positivo o MRT ALK-positivo, disturbi visivi sono stati registrati in 25 (61%) pazienti. Di questi 25 pazienti pediatrici con disturbi visivi, un paziente con MRT ha presentato un disturbo miopico del nervo ottico di grado 3, inizialmente di grado 1. I sintomi visivi più comuni sono stati offuscamento della vista (24%), alterazioni visive (20%), fotopsie (17%) e opacità fluttuanti del corpo vitreo (15%). Tutti erano di grado 1 o 2.

Effetti sul sistema nervoso

Pazienti adulti con NSCLC

Neuropatia (come indicato nella tabella 13) per qualsiasi causa è stata osservata in 435 (25%) su 1722 pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo trattati con crizotinib. Inoltre, in questi studi è stata riportata molto frequentemente disgeusia, prevalentemente di grado 1.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, neuropatia e disgeusia sono state registrate rispettivamente nel 26% e nel 9% dei pazienti.

Cisti renali

Si deve considerare la necessità di un controllo periodico, inclusi esami strumentali e analisi delle urine, nei pazienti che sviluppano cisti renali.

Pazienti adulti con NSCLC

Cisti renali complesse per qualsiasi causa sono state osservate in 52 (3%) su 1722 pazienti adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo trattati con crizotinib. In alcuni pazienti si è osservata un’invasione locale delle cisti oltre il rene.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, non sono state riportate cisti renali.

Neutropenia e leucopenia

In presenza di indicazioni cliniche, deve essere effettuato un emocromo completo (inclusa formula leucocitaria). In caso di anomalie di grado 3 o 4 o di sviluppo di febbre o infezione, gli esami devono essere ripetuti più frequentemente. Per informazioni sui pazienti con parametri ematologici patologici nei test di laboratorio, vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Pazienti adulti con NSCLC

Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), sono stati riportati 212 (12%) casi di neutropenia di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con crizotinib. La mediana del tempo all’insorgenza di neutropenia di qualsiasi grado è stata di 89 giorni. La neutropenia ha portato a riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento rispettivamente nel 3% e in meno dell’1% dei pazienti. In meno dello 0,5% dei pazienti negli studi clinici con crizotinib è stata osservata neutropenia febbrile.

Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo (N=1722), sono stati riportati 48 (3%) casi di leucopenia di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con crizotinib. La mediana del tempo all’insorgenza di leucopenia di qualsiasi grado è stata di 85 giorni.

La leucopenia ha portato a riduzione della dose in meno dello 0,5% dei pazienti e nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib a causa di leucopenia.

Negli studi con crizotinib su adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo, si sono osservati cali dei livelli di leucociti e neutrofili di grado 3 o 4 con frequenze del 4% e del 13% rispettivamente.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con diversi tipi di tumori, la neutropenia è stata registrata nel 71% dei pazienti, inclusa neutropenia di grado 3 o 4 in 58 pazienti (53%). Neutropenia febbrile è stata osservata in 4 pazienti (3,6%). La leucopenia è stata registrata nel 63% dei pazienti, inclusa leucopenia di grado 3 o 4 osservata in 18 pazienti (16%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 15 e 30 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister, 1 blister in scatola di cartone;

10 capsule in blister, 6 blister in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e del luogo di attività.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.