Крампалайка

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КРАМПАЛИКА (CRAMPALIKA)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг;
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза.

пленочное покрытие:

таблетки 250 мг: Opadry 02H20569 (blue): гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль, краситель FD&C blue #2 алюминиевый (Е 132), краситель FD&C yellow #6 алюминиевый (Е 110), краситель хинолиновый желтый (Е 104);

таблетки 500 мг: Opadry 20J22730 (yellow): гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, сорбитанолеат, сорбиновая кислота, ванилин, краситель хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: Синего цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки без дефектов. Размеры: 13,8 мм±0,1 мм на 6,7 мм±0,1 мм, толщина: 4,0 мм±0,2 мм;

таблетки 500 мг: Желтого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки без дефектов.
Размеры: 19,4 мм±0,1 мм на 7,8 мм±0,1 мм, толщина: 5,1 мм±0,2 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.
Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химическая структура которого отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предсказать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживание плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки.

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность — около 100 %. Пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется при приёме пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы). Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы. Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или вообще не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие лекарственного средства Крампалика с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг. Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу лекарственного средства в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в межсессионный период и во время проведения диализа. В течение типового 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Клиренс леветирацетама не изменялся у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет.

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве добавочной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов до регистрации препарата, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама. Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индукторы противоэпилептических средств. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами. Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении. Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение 1 часа до и в течение 1 часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижена при приеме во время еды. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время появления которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртывания крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на наличие признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно отменить его. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Усиление судорог.

Как и при применении любых противосудорожных средств, леветирацетам может приводить к усилению частоты и тяжести судорог. О таком парадоксальном эффекте сообщалось в основном в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или уменьшения дозы. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае усиления судорог. Например, о недостаточной эффективности лечения или об обострении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на ЭКГ.

Известно, что во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно получающих лекарства, влияющие на интервал QTc, а также у пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не пригодно для применения новорождённым и детям в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остаётся неизвестным.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в I триместре), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Грудное вскармливание.

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных влияние на репродуктивную функцию не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку клинические данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость или другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или при увеличении дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами или работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, во время еды или независимо от неё. При приёме внутрь леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу следует разделить на 2 одинаковые дозы.

Частичные приступы.

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания.

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно изменять на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Монотерапия.

Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и детей в возрасте от 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки), с последующим увеличением начальной терапевтической дозы до 1000 мг/сут (до 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможное увеличение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети и подростки в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Крампалика у детей и подростков до 16 лет в качестве монотерапии не установлены. Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия.

Дополнительная терапия для взрослых (≥ 18 лет) и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости лекарственного средства суточную дозу можно увеличить до максимальной — 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Дозу можно изменять на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) каждые 2–4 недели.

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять лекарственное средство в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор леветирацетама следует применять для дозирования препарата до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендованная дозировка не может быть достигнута приёма нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

Следует применять минимальную эффективную дозу. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку следует назначать по схеме, приведённой для взрослых. См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев.

Младенцам следует применять лекарственное средство в форме орального раствора.

Прекращение лечения.

При необходимости прекращения приёма лекарственного средства отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела от 50 кг — уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела до 50 кг — уменьшать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых следует использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать по концентрации креатинина сыворотки (мг/дл) по формуле:

[140 ‑ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью

с массой тела более 50 кг.

Таблица 1

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	> 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1))	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг. (2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Детям с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------------- .

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девушек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Таблица 2

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	> 80	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)	-	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять пероральный раствор леветирацетама.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность.

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов целесообразно применять леветирацетам в форме перорального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начальной терапии детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать препаратом леветирацетам в виде перорального раствора.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Симптомы.

При передозировке препарата Крампалика наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота к леветирацетаму не существует. При необходимости проводят симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Описываемый профиль побочных явлений основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послепрода́жным опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по установленным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в период после выхода на рынок, указаны в таблице 3 по классам систем органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 3

Классы органов и систем по MedDRA	Группы по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии	Назофарингит			Инфекция
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения, лейкопения	Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы				Реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), повышенная чувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию)
Со стороны обмена веществ и метаболизма		Анорексия	Снижение массы тела, увеличение массы тела	Гипонатриемия
Со стороны психики		Депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность	Попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/перепады настроения, возбуждение	Суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий	Обсессивно-компульсивное расстройство**
Со стороны нервной системы	Сонливость, головная боль	Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор	Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезия, нарушения внимания	Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром
Со стороны органов зрения			Диплопия, нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата		Головокружение
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель
Со стороны сердца				Удлинение интервала QT на ЭКГ
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота		Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Отклонение от нормы результатов печеночных проб	Печеночная недостаточность, гепатит
Со стороны почек и мочевыводящей системы				Острое поражение почек
Со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпания	Алопеция, экзема, зуд	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани			Мышечная слабость, миалгия	Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астения/повышенная утомляемость
Травмы, отравления и осложнения процедур			Травмы

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

** Во время пострегистрационного наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлении алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлении панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга. Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности лечения препаратом получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было. Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей встречались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности для детей, которое проводилось с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Лекарственное средство с действующим веществом леветирацетам не отличалось (не было менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРМАТЕН СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дервенакион 6, Паллини Аттика, 15351, Греция.