Kramapalika

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Kramapalika (CRAMPALIKA)

SkÅ ad:

substancja czynna: levetiracetam;

1 tabletka powlekana zawiera levetiracetamu 250 mg lub 500 mg;
substancje pomocnicze: wodorofosforan wapnia dwuwodny, celuloza mikrokryształowa, crospovidon (typ A), hydroksypropyloceluloza.

warstwa powřekowa filmowa:

tabletki 250 mg: Opadry 02H20569 (blue): hydroksypropyloceluloza, tlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy, barwnik aluminiowy FD&C blue #2 (E 132), barwnik aluminiowy FD&C yellow #6 (E 110), barwnik chinolinowy żółty (E 104);

tabletki 500 mg: Opadry 20J22730 (yellow): hydroksypropyloceluloza, tlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloceluloza, glikol propylenowy, sorbitanoleinian, kwas sorbinowy, wanilina, barwnik chinolinowy żółty (E 104).

Postać leku. Tabletki powlekane warstwÄ filmowÄ.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 250 mg: niebieskie, owalne, dwuwypukłe tabletki bez wad. Wymiary: 13,8 mm±0,1 mm na 6,7 mm±0,1 mm, grubość: 4,0 mm±0,2 mm;

tabletki 500 mg: żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki bez wad.
Wymiary: 19,4 mm±0,1 mm na 7,8 mm±0,1 mm, grubość: 5,1 mm±0,2 mm

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Levetiracetam.
Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna lewetyracetam to pochodna pirrolidynu (S-enancjomer alfa-etylo-2-oksopirrolidyn-5-acetylamidu), która pod względem struktury chemicznej różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania lewetyracetamu nie jest w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych cech komórki nerwowej i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie przepływu regulowanego przez GABA i glicynę, spowodowane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto w badaniach in vitro lewetyracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoniów. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które bierze udział w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) lewetyracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach audiogennych padaczek u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między lewetyracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Lewetyracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U człowieka aktywność leku została potwierdzona zarówno wobec napadów ogniskowych, jak i uogólnionych (objawy padaczkowe/fotoparoksymalna reakcja), co świadczy o szerokim spektrum profilu farmakologicznego lewetyracetamu.

Farmakokinetyka.

Lewetyracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy i charakteryzuje się niską zmiennością międzysubiektywną i wewnątrzsubjektową. Po zastosowaniu powtarzanym klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyki był podobny u zdrowych ochotników i u chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenia leku w osoczu krwi można przewidywać na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a stężeniem w osoczu krwi (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po przyjęciu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie.

Wchłanianie.

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność doustna wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą zazwyczaj 31 i 43 μg/ml po dawce pojedynczej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się przy podawaniu z posiłkiem.

Rozkład.

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Żaden z lewetyracetamu ani jego główny metabolit nie wiąże się w znaczący sposób z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu lewetyracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm.

Metabolizm lewetyracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliza grupy acetylamidowej. Izofromy cytochromu P450 wątroby nie biorą udziału w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetylamidowej obserwowana była w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku otwarcia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki. Nie obserwowano wzajemnej transformacji enancjomerów lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 1A2), glukuronilotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto lewetyracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro. W hodowlach hepatocytów człowieka lewetyracetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał wcale na koniugację CYP1A1/2, SULT1E1 ani UGT1A1. Lewetyracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyfostanem i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów się nie spodziewa. Dlatego interakcja leku Kramapalika z innymi substancjami lub odwrotnie jest mało prawdopodobna.

Wydalanie.

Okres półwydalania leku z osocza krwi u dorosłych wynosił 7±1 godzinę i nie zależał od dawki, drogi podania ani powtarzanego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg. Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalana jest przez nerki (około 93% dawki wydalane jest w ciągu 48 godzin). Z kałem wydala się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w ciągu pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie lewetyracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci starsi.

U pacjentów w podeszłym wieku okres półwydalania wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek.

Widoczny całkowity klirens lewetyracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się korektę dawki utrzymującej leku zgodnie z kliremsem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półwydalania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy oraz podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalało się 51% lewetyracetamu.

Naruszenia funkcji wątroby.

Klirens lewetyracetamu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens lewetyracetamu był obniżony o ponad 50% z powodu współistniejącego zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku 4–12 lat.

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (6–12 lat) okres półwydalania lewetyracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany względem masy ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po powtarzanym podaniu doustnym (20–60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4–12 lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane były w ciągu 0,5–1 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półwydalania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i młodzieży w wieku od 16. roku życia, u których po raz pierwszy zdiagnozowano padaczkę.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6. roku życia, chorych na padaczkę;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą padaczkę miokloniczną;
• napadów ogólnych pierwotnie (toniczno-klonicznych) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną padaczkę ogólną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyrasetam lub inne pochodne pirrolidenu, a także na jakiekolwiek substancje pomocnicze leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane uzyskane przed rejestracją w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych na dorosłych pacjentach wskazują, że lewetyrasetam nie wpływa na stężenia surowicze istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrydżyna, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnych interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych, którzy otrzymywali lewetyrasetam w dawce do 60 mg/kg/dobę. Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży z padaczką (w wieku od 4 do 17 roku życia) potwierdziła, że terapia uzupełniająca z doustnym lewetyrasetamem nie wpływała na stężenia surowicze w stanie stacjonarnym jednoczesnego karbamazepinu i walproatu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyrasetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd.

Probenecyd (500 mg 4 razy dziennie) – lek blokujący sekrecję kanalików nerkowych – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyrasetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metylotreksat.

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie lewetyrasetamu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydlęgania stężenia metylotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metylotreksatu i lewetyrasetamu we krwi należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych oboma lekami jednocześnie.

Doustne środki antykoncepcyjne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami. Lewetyrasetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynilostradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu люtwiczącego i progesteronu) nie ulegały zmianie. Lewetyrasetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Cyklosporyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu. Środki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano obniżenie skuteczności lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyrasetamu i osmotycznego środka przeczyszczającego makrogolu. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu 1 godziny przed i 1 godziny po przyjęciu lewetyrasetamu.

Jedzenie i alkohol.

Stopień wchłaniania lewetyrasetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, ale szybkość wchłaniania jest nieco obniżona w przypadku przyjmowania podczas jedzenia. Brak danych dotyczących interakcji lewetyrasetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetiracetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz punkt „Sposób i dawki stosowania”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie lewetiracetamu rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy. Morfologia krwi.

Opisywano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetiracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. U pacjentów z nasilonym osłabieniem, gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi zaleca się wykonanie pełnego morfologii krwi (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetiracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań nad lekami przeciwpadaczkowymi wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie został poznany. Ze względu na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie.

Lewetiracetam może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym pobudzenie i agresywność. U pacjentów przyjmujących lewetiracetam należy obserwować rozwijające się objawy psychiczne świadczące o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie potrzeby odstawienia leczenia należy zapoznać się z informacjami zawartymi w punkcie „Sposób i dawki stosowania”.

Wzmożenie napadów padaczkowych.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, lewetiracetam może powodować nasilenie częstotliwości i nasilenia napadów. O tym paradoksalnym efekcie donoszono najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia stosowania lewetiracetamu lub zwiększenia dawki, a efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku nasilenia napadów. Na przykład o niewystarczającej skuteczności leczenia lub nasileniu napadów donoszono u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki alfa potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odcinka QT w EKG.

Wiadomo, że w okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o rzadkich przypadkach wydłużenia odcinka QT w EKG. Lewetiracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QTc, u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QTc oraz u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci.

Lek w postaci tabletek powlekanych powłoką filmową nie jest przeznaczony do stosowania u noworodków i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Należy udzielić specjalnych zaleceń kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie lewetiracetamem należy przeanalizować ponownie, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę. Tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża.

Duża liczba danych z okresu po wprowadzeniu na rynek uzyskanych od ciężarnych kobiet stosujących lewetiracetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało lek w I trymestrze) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na monoterapię lewetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lewetiracetam można stosować w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznano to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lewetiracetamu. W okresie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewetiracetamu w osoczu. Obniżenie to jest najbardziej wyraźne w III trymestrze (do 60% początkowego stężenia przed ciążą). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną kobietom ciężarnym leczonym lewetiracetamem.

Karmienie piersią.

Lewetiracetam przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczne jest stosowanie lewetiracetamu w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lewetiracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub inne objawy związane z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Dlatego tacy pacjenci powinni zachować ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, np. prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając odpowiednią ilość płynu, podczas lub poza posiłkiem. Przy doustnym stosowaniu lewetyrasetam może mieć gorzki smak. Dawkę dzienną należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Napady częściowe.

Zalecana dawka dla monoterapii (pacjenci od 16. roku życia) oraz terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania.

Dorośli (≥ 18 lat) oraz nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa, którą należy podać w pierwszym dniu leczenia. Jednakże niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi skutkami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dzienną można zwiększyć do maksymalnej 1500 mg 2 razy na dobę. Zmiany dawki o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę można dokonywać co 2–4 tygodnie.

Dzieci od 6. roku życia oraz nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg. Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią formę leku, dawkowanie i postać leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące korekty dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Monoterapia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kramapalika u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia jako monoterapii nie zostały ustalone. Brak danych.

Dorośli oraz nastolatkowie od 16. roku życia.

Monoterapię u dorosłych i dzieci od 16. roku życia należy rozpoczynać od zalecanej dawki 500 mg/ dobę (250 mg 2 razy na dobę), z dalszym zwiększeniem początkowej dawki terapeutycznej do 1000 mg/ dobę (500 mg 2 razy na dobę) po 2 tygodniach. Możliwe jest zwiększanie dawki o 500 mg/ dobę (250 mg 2 razy na dobę) co 2 tygodnie, w zależności od efektu klinicznego. Maksymalna dawka dzienna wynosi 3000 mg/ dobę (1500 mg 2 razy na dobę).

Dzieci i nastolatkowie poniżej 16. roku życia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kramapalika u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia jako monoterapii nie zostały ustalone. Brak danych.

Terapia uzupełniająca.

Terapia uzupełniająca dla dorosłych(≥ 18 lat) oraz nastolatków (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 1000 mg/ dobę (500 mg 2 razy na dobę). Jest to dawka początkowa, którą należy podać w pierwszym dniu leczenia. W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dzienną można zwiększyć do maksymalnej 3000 mg/ dobę (1500 mg 2 razy na dobę). Zmiany dawki o 1000 mg/ dobę (500 mg 2 razy na dobę) można dokonywać co 2–4 tygodnie.

Terapia uzupełniająca dla dzieci od 6. roku życia oraz nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg.

Najlepiej stosować lek niemowlętom i dzieciom poniżej 6. roku życia w postaci roztworu doustnego.

Roztwór doustny lewetyrasetamu należy stosować u dzieci od 6. roku życia do dawkowania leku do 250 mg, do dawek niekrotnych 250 mg, gdy zalecane dawkowanie nie może być osiągnięte przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Początkowa dawka dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, maksymalna dawka – 750 mg dwa razy na dobę.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie należy ustalać zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych. Zob. powyższy punkt „Dorośli (≥ 18 lat) oraz nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” dla wszystkich wskazań.

Terapia uzupełniająca dla niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy.

Niemowlętom należy stosować lek w postaci roztworu doustnego. Przestanie leczenia.

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała od 50 kg – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała do 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat.

Korekta dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzoną funkcją nerek (zob. poniżej „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek.

Dawkę dzienną należy dostosować indywidualnie w zależności od stanu czynności nerek.

Do korekty dawki u dorosłych należy stosować poniższą tabelę.

Aby skorygować dawkę według tabeli, należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny surowicy (mg/dl) według wzoru:

[140 – wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × kreatynina surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PCT pacjenta (m²)

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek

o masie ciała powyżej 50 kg.

Tabela 1

(1) W pierwszym dniu leczenia lewetiracetamem zaleca się podanie dawki ładującej 750 mg. (2) Po dializie zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetiracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetiracetamu wiąże się z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt CL (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz’a):

Wzrost (cm) × ks

CL (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

kreatynina surowicy (mg/dl)

U dzieci poniżej 13. roku życia oraz u nastolatek-dziewcząt ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniem funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Tabela 2

(1) Dla dawek do 250 mg, dla dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletów, a także dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, należy stosować roztwór doustny lewetyracetamu.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej lewetyracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby korekta dawki nie jest wymagana. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią formę leku, dawkowanie i formę opakowania w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Lek w formie tabletów nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Tym grupom pacjentów zaleca się stosowanie lewetyracetamu w formie roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletów nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, lub do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć lekiem lewetyracetam w formie roztworu doustnego.

Dzieci.

Lek w formie tabletów nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy.

W przypadku przedawkowania leku Kramapalika obserwowano senność, pobudzenie, agresję, osłabienie oddychania, zahamowanie świadomości, śpiączkę.

Leczenie.

W przypadku ostrego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydot na lewetyracetam. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym stosować hemodializę (wydala się do 60% lewetyracetamu i 74% głównego metabolitu).

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczalność i zawroty głowy. Prezentowany profil działań niepożądanych opiera się na analizie uogólnionej danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich wskazaniach, w których w sumie uczestniczyło 3416 pacjentów przyjmujących lewetyracetam. Dane te uzupełniają wyniki zastosowania lewetyracetamu w odpowiednich rozszerzonych badaniach otwartych oraz doświadczenia z okresu pogwarancyjnego. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest zazwyczaj podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) przy zastosowaniu w różnych ustalonych wskazaniach.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt od wieku 1 miesiąca) oraz w okresie pogwarancyjnym wymieniono w tabeli 3 według klas układów narządów i częstości występowania. Efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia, a ich częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 3

* Częstość występowania znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami nie pochodzenia japońskiego.

** W okresie nadzoru pogoniękowego bardzo rzadko obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) u pacjentów z OCD lub z historią zaburzeń psychicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z topiramatem. W przypadku wystąpienia łysienia w niektórych przypadkach obserwowano regenerację włosów po zaprzestaniu stosowania lewetyracetamu.

W przypadkach pancytopenii obserwowano w niektórych przypadkach zahamowanie szpiku kostnego. Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci.

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat łącznie 190 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat łącznie 645 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań uzupełniających. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. Dane dotyczące obu tych grup wiekowych zostały uzupełnione danymi dotyczącymi stosowania lewetyracetamu w okresie pogoniękowym.

Dodatkowo, w trakcie pogoniękowego badania bezpieczeństwa leczenia, lek otrzymało 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu niemowlętom z padaczką w wieku do 12 miesięcy. Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach padaczkowych. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych odpowiadały profilowi bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat wymiotowanie (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie nietypowe (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. W podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu bezpieczeństwa u dzieci, przeprowadzonym w celu wykazania nieprzewyższającej skuteczności leku, oceniano wpływ lewetyracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lek zawierający substancję czynną lewetyracetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmian od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami zachowania i emocjonalnymi wskazywały na nasilenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetyracetamem, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, z wykorzystaniem zatwierdzonych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestynarz Zachowania Dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali lewetyracetam w trakcie długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji zachowania i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie wymaga się specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

FARMATEN S.A.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Derwenakion 6, Pallini, Attyka, 15351, Grecja.