CramPalika
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Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CRAMPALIKA (CRAMPALIKA)
Composición:
Principio activo: levetiracetam;
1 tableta recubierta con película contiene 250 mg o 500 mg de levitiracetam;
Excipientes: fosfato de calcio hidrógeno dihidrato, celulosa microcristalina, crospovidona (tipo A), hidroxipropilcelulosa.
Recubrimiento de película:
Tabletas de 250 mg: Opadry 02H20569 (azul): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol, colorante aluminio FD&C azul #2 (E 132), colorante aluminio FD&C amarillo #6 (E 110), colorante amarillo quinoleína (E 104);
Tabletas de 500 mg: Opadry 20J22730 (amarillo): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, oleato de sorbitán, ácido sórbico, vainillina, colorante amarillo quinoleína (E 104).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas de 250 mg: De color azul, forma ovalada, biconvexas, sin defectos. Dimensiones: 13,8 mm ± 0,1 mm × 6,7 mm ± 0,1 mm, espesor: 4,0 mm ± 0,2 mm;
Tabletas de 500 mg: De color amarillo, forma ovalada, biconvexas, sin defectos.
Dimensiones: 19,4 mm ± 0,1 mm × 7,8 mm ± 0,1 mm, espesor: 5,1 mm ± 0,2 mm.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levitiracetam.
Código ATC N03A X14.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La sustancia activa levitiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S del alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.
El mecanismo de acción del levitiracetam no está completamente estudiado. Según estudios in vitro e in vivo, se supone que el levitiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levitiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levitiracetam se unió a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levitiracetam y sus análogos con la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivo en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados permiten suponer que la interacción entre el levitiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.
El levitiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin causar efecto proconvulsivo. El metabolito principal es inactivo.
En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis epilépticas focales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levitiracetam.
Farmacocinética.
El levitiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y presenta baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia.
Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levitiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por ello, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levitiracetam.
En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la toma de tabletas para administración oral y a las 4 horas tras la toma de solución oral).
Adultos y adolescentes.
Absorción.
El levitiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es de aproximadamente el 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la administración del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza a los 2 días de administración dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica con la ingesta de alimentos.
Distribución.
No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levitiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levitiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.
Metabolismo.
El metabolismo del levitiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis). Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis. No se observó interconversión de los enantiómeros del levitiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.
En estudios in vitro, el levitiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), ni de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Además, el levitiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico. En cultivos de hepatocitos humanos, el levitiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levitiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro e in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por tanto, es poco probable la interacción del medicamento Krampalika con otras sustancias o viceversa.
Eliminación.
El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg. La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.
La excreción acumulada en orina de levitiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levitiracetam y del ucb L057 fue de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levitiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, mientras que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levitiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Pacientes de edad avanzada.
En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se relaciona con el deterioro de la función renal en esta población (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Alteración de la función renal.
El aclaramiento total aparente del levitiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por ello, en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levitiracetam.
Alteración de la función hepática.
El aclaramiento del levitiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levitiracetam se redujo en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Población pediátrica.
Niños de 4 a 12 años.
Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) en niños con epilepsia (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levitiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos con epilepsia. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños con epilepsia (4-12 años), el levitiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
Características clínicas.
Indicaciones.
Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:
- crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.
Como terapia adyuvante en el tratamiento de:
- crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
- crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
- crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al levitiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquier excipiente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Fármacos antiepilépticos.
Los datos precomercialización obtenidos en estudios clínicos con participación de pacientes adultos indican que el levitiracetam no afecta las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos afectan la farmacocinética del levitiracetam.
No existen datos sobre interacciones clínicamente significativas del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam. Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.
Probenecid.
La probenecid (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del principal metabolito, pero no del propio levitiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.
Metotrexato.
Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles séricos de metotrexato y levitiracetam deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.
Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. El levitiracetam a una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levitiracetam a una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran conjuntamente. Laxantes.
En casos aislados se ha notificado una reducción de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente un laxante osmótico, macrogol, por vía oral junto con levitiracetam. Por lo tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la administración de levitiracetam.
Alimentos y alcohol.
El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción es algo más lenta cuando se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre levitiracetam y alcohol.
Características de uso.
Insuficiencia renal.
Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levacetiram. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Lesión renal aguda.
Muy raramente, el uso de levacetiram ha estado asociado con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.
Análisis sanguíneo general.
Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados al uso de levacetiram, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad significativa, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).
Suicidio.
En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levacetiram) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se ha estudiado. Debido a este riesgo, los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico acerca de cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos o comportamientos suicidas.
Comportamiento inusual o agresivo.
El levacetiram puede provocar síntomas psicóticos y trastornos del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Se debe observar a los pacientes que toman levacetiram en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Para información sobre la suspensión del tratamiento, ver la sección «Instrucciones de uso y dosyis».
Exacerbación de convulsiones.
Como con cualquier otro medicamento antiepiléptico, el levacetiram puede provocar un aumento en la frecuencia y gravedad de las convulsiones. Este efecto paradójico generalmente se ha notificado durante el primer mes tras iniciar el tratamiento con levacetiram o tras aumentar la dosis, y es reversible tras la suspensión o reducción de la dosis. Los pacientes deben ser advertidos de que consulten inmediatamente a su médico si notan un aumento en las convulsiones. Por ejemplo, se ha informado de eficacia insuficiente o empeoramiento de los episodios en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa de los canales de sodio dependientes del potencial.
Prolongación del intervalo QT en el ECG.
Se sabe que, durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levacetiram debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc, en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QTc, o en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o alteraciones electrolíticas.
Niños.
El medicamento en forma de comprimidos recubiertos con película no es adecuado para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.
Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el efecto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Se deben proporcionar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levacetiram debe reevaluarse si una mujer planea quedar embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levacetiram, ya que podría provocar convulsiones, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos utilizados.
Embarazo.
Una gran cantidad de datos poscomercialización obtenidos de mujeres embarazadas que usaron levacetiram (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 tomaron el medicamento durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levacetiram in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (alrededor de 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levacetiram puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda utilizar la dosis más baja eficaz.
Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levacetiram. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levacetiram. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración previa al embarazo). Se debe garantizar un adecuado seguimiento clínico de las mujeres embarazadas que reciben levacetiram.
Lactancia.
El levacetiram atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levacetiram durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente a los riesgos y la importancia de la lactancia.
Efecto sobre la función reproductiva.
No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El levacetiram afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos motorizados o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
Vía de administración y dosis.
Las tabletas deben tomarse por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrarse por vía oral, el levacetiracetam puede tener un sabor amargo. La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.
Crisis parciales.
La dosis recomendada para monoterapia (pacientes de 16 años o más) y para terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.
Todas las indicaciones.
Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más. La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se administra el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, basándose en la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.
Dependiendo del cuadro clínico y la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis (de 250 mg o 500 mg dos veces al día) pueden realizarse cada 2-4 semanas.
Niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg. El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados según el peso, la edad y la dosis requerida. Para información sobre ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».
Monoterapia.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años. No existen datos disponibles.
Adultos y adolescentes de 16 años o más.
La monoterapia en adultos y niños de 16 años o más debe iniciarse con una dosis recomendada de 500 mg/día (250 mg dos veces al día), aumentando posteriormente la dosis terapéutica inicial a 1000 mg/día (500 mg dos veces al día) tras 2 semanas. Es posible aumentar la dosis en 500 mg/día (250 mg dos veces al día) cada 2 semanas, según la respuesta clínica. La dosis diaria máxima es de 3000 mg/día (1500 mg dos veces al día).
Niños y adolescentes menores de 16 años.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Krampalika en niños y adolescentes menores de 16 años como monoterapia. No existen datos disponibles.
Terapia adyuvante.
Terapia adyuvante para adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más.
La dosis terapéutica inicial es de 1000 mg/día (500 mg dos veces al día). Esta es la dosis inicial que se administra el primer día de tratamiento. Dependiendo del cuadro clínico y la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 3000 mg/día (1500 mg dos veces al día). Los ajustes de dosis (de 1000 mg/día, es decir, 500 mg dos veces al día) pueden realizarse cada 2-4 semanas.
Terapia adyuvante para niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg.
Se recomienda administrar el medicamento en forma de solución oral a lactantes y niños menores de 6 años.
A los niños de 6 años o más se les debe administrar la solución oral de levacetiracetam cuando la dosificación del medicamento sea inferior a 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas o cuando la dosis no sea múltiplo de 250 mg, así como en pacientes que no puedan tragar tabletas.
Debe administrarse la dosis más baja eficaz. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día, y la dosis máxima de 750 mg dos veces al día.
A los niños con peso corporal superior a 50 kg se les debe administrar la dosis según el esquema indicado para adultos. Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal de 50 kg o más» para todas las indicaciones.
Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad.
Se debe administrar el medicamento en forma de solución oral a los lactantes. Interrupción del tratamiento.
Si es necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg: reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal alterada (véase más adelante «Insuficiencia renal»).
Insuficiencia renal.
La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.
Para el ajuste posológico en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.
Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.
El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) mediante la fórmula:
[140 ‑ edad (años)] × peso corporal (kg)
ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).
72 × creatinina sérica (mg/dl)
Luego, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:
ACr (ml/min)
ACr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.
SC del paciente (m²)
Régimen posológico para adultos y adolescentes con insuficiencia renal
y peso corporal superior a 50 kg.
Tabla 1
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m2) |
Esquema de dosificación |
| Función renal normal |
> 80 |
de 500 a 1500 mg 2 veces al día |
| Leve |
50−79 |
de 500 a 1000 mg 2 veces al día |
| Moderado |
30−49 |
de 250 a 750 mg 2 veces al día |
| Severo |
< 30 |
de 250 a 500 mg 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis(1)) |
- |
de 500 a 1000 mg 1 vez al día(2) |
(1) En el primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda la administración de una dosis de carga de 750 mg. (2) Tras la diálisis se recomienda tomar una dosis adicional de 250-500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.
En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):
Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina en suero (mg/dl)
En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg
Tabla 2
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Niños de 6 años en adelante y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg (1) |
| Función renal normal |
> 80 |
10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 veces al día |
| Leve |
50−79 |
10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 veces al día |
| Moderado |
30−49 |
5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 veces al día |
| Grave |
< 30 |
5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis) |
- |
10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 vez al día (2)(3) |
(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de levitiracetam.
(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).
Insuficiencia hepática.
En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de la creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de la creatinina <60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.
Pacientes pediátricos.
El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosis y la presentación más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. Para este grupo de pacientes se recomienda el uso de levitiracetam en forma de solución oral. Además, las dosis disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con levitiracetam en forma de solución oral.
Pacientes pediátricos.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años.
Sobredosis.
Manifestaciones clínicas.
En caso de sobredosis con el medicamento Krampalika se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.
Tratamiento.
En caso de sobredosis aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico para el levitiracetam. Si es necesario, se debe aplicar tratamiento sintomático, incluido el uso de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levitiracetam y el 74 % de su metabolito principal).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas descrito se basa en un análisis agrupado de datos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones, en los que participaron un total de 3416 pacientes que recibieron levacetiram. Estos datos se complementan con la experiencia del uso de levacetiram en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de levacetiram es generalmente similar entre diferentes grupos de edad (adultos y niños) y al aplicarse para las distintas indicaciones aprobadas.
Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican en la Tabla 3, clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia, y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10000 a <1/1000) y muy rara (<1/10000).
Tabla 3
| Clases de órganos por sistema de MedDRA |
Grupos por frecuencia |
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| Muy frecuentes |
Frecuentes |
No frecuentes |
Raros |
Muy raros |
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| Infecciones e infestaciones |
Nasofaringitis |
Infección |
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| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Trombocitopenia, leucopenia |
Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosis |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia) |
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| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Anorexia |
Pérdida de peso, aumento de peso |
Hiponatremia |
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| Trastornos psiquiátricos |
Depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad |
Intentos de suicidio, pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, conducta anormal, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad afectiva/cambios de estado de ánimo, excitación |
Suicidio, trastornos de la personalidad, alteración del pensamiento, delirio |
Trastorno obsesivo-compulsivo** |
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| Trastornos del sistema nervioso |
Somnolencia, cefalea |
Convulsiones, alteración del equilibrio, vértigo, mareo, letargo, temblor |
Amnesia, alteración de la memoria, alteración de la coordinación/ataxia, parestesia, alteración de la atención |
Coreoatetosis, discinesia, hiperquinesia, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de convulsiones, síndrome neuroléptico maligno |
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| Trastornos oculares |
Diplopía, visión borrosa |
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| Trastornos del oído y del laberinto |
Vertigo |
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| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos |
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| Trastornos cardíacos |
Prolongación del intervalo QT en el ECG |
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| Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas |
Pancreatitis |
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| Trastornos hepáticos y biliares |
Alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas |
Insuficiencia hepática, hepatitis |
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| Trastornos renales y urinarios |
Lesión renal aguda |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea |
Alopecia, eccema, prurito |
Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme |
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| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
Debilidad muscular, mialgia |
Rabdomiólisis y aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre* |
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| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia/fatiga |
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| Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos |
Lesiones |
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* La prevalencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.
** Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátr游戏副本