ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОРДАРОН® (CORDARONE®)

Состав:

действующее вещество: amiodarone;

1 мл раствора содержит 50 мг амиодарона гидрохлорида;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость бледно-желтого цвета, практически свободная от взвешенных частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические препараты. Антиаритмические препараты III класса. Амиодарон. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антиаритмические свойства. Удлинение третьей фазы потенциала действия кардиомиоцитов без влияния на его амплитуду или скорость подъема (класс III по классификации Vaughan Williams). Изолированное увеличение третьей фазы потенциала действия происходит за счет замедления потока калия через калиевые каналы, при этом не происходит никаких изменений в работе натриевых и кальциевых каналов.

Замедление сердечного ритма путем снижения автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентно блокирует альфа- и бета-адренорецепторы.

Замедляет синоатриальную, предсердную и узловую проводимость, что проявляется более выражено при высокой частоте сердечных сокращений.

Не влияет на желудочковую проводимость.

Удлиняет рефрактерный период и снижает возбудимость миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.

Замедляет проводимость и удлиняет рефрактерный период дополнительных предсердно-желудочковых путей.

Отсутствие негативного инотропного эффекта.

Сердечно-легочная реанимация при остановке сердца, связанной с фибрилляцией желудочков, резистентной к электроимпульсной терапии. Безопасность и эффективность внутривенного введения амиодарона пациентам, у которых вне стационара возникла остановка сердца вследствие фибрилляции желудочков, резистентной к электроимпульсной терапии, изучались в двух двойных слепых исследованиях: исследовании ARREST, в котором амиодарон сравнивали с плацебо, и исследовании ALIVE, в котором амиодарон сравнили с лидокаином.

Первичной конечной точкой обоих исследований была частота пациентов, выживших до момента госпитализации для стационарного лечения.

В ходе исследования ARREST 504 пациента, у которых произошла остановка сердца вне стационара вследствие фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии без пульса, резистентной к трем и более дефибрилляциям и введению адреналина, были рандомизированы в 2 группы: одной группе пациентам быстро вводили внутривенно амиодарон в дозе 300 мг, разведенный в 20 мл 5 % раствора глюкозы (246 пациентов), а другой — плацебо (258 пациентов). Амиодарон достоверно увеличивал вероятность успешного проведения реанимационных мероприятий и госпитализации: среди 197 пациентов (39 %), которые были живы на момент госпитализации, было 44 % пациентов в группе амиодарона по сравнению с 34 % пациентов в группе плацебо (р=0,03).

После коррекции на другие прогностические факторы исхода лечения скорректированное отношение шансов для показателя выживаемости до момента поступления в больницу в группе амиодарона по сравнению с группой плацебо составило 1,6 (95 % доверительный интервал: 1,1–2,4; р=0,02). В группе амиодарона по сравнению с группой плацебо наблюдалась более высокая частота возникновения артериальной гипотензии (59 % по сравнению с 48 %, р=0,04) и брадикардии (41 % по сравнению с 25 %, р=0,004).

В ходе исследования ALIVE 347 пациентов с фибрилляцией желудочков, резистентной к трем и более дефибрилляциям, введению адреналина и еще одной дефибрилляции, или с рецидивом фибрилляции желудочков после первоначально успешной дефибрилляции, были рандомизированы в группу получения амиодарона (в дозе 5 мг/кг расчетной массы тела, разведенного в 30 мл 5 % раствора глюкозы) и соответствующего плацебо, имитирующего лидокаин, или в группу получения лидокаина (1,5 мг/кг в концентрации 10 мг/мл) и соответствующего плацебо, имитирующего амиодарон и содержащего тот же растворитель (полисорбат 80).

Амиодарон достоверно увеличивал вероятность успешного проведения реанимационных мероприятий и госпитализации у 347 пациентов, включенных в исследование: 22,8 % в группе амиодарона (41 пациент из 180) по сравнению с 12 % в группе лидокаина (20 пациентов из 167), p = 0,009. После коррекции на другие прогностические факторы, влияющие на выживаемость, скорректированное отношение шансов для показателя выживаемости до момента поступления в больницу в группе амиодарона по сравнению с группой лидокаина составило 2,49 (95 % доверительный интервал: 1,28–4,85; р=0,007). Между двумя группами лечения не было выявлено различий по частоте пациентов, которым требовались терапевтические мероприятия при брадикардии с применением атропина или при снижении артериального давления с применением допамина, а также различий по частоте пациентов, получавших лидокаин (в дополнение к лечению, назначенному в рамках исследования). Количество пациентов, у которых после дефибрилляции и введения исследуемого препарата развилась асистолия, в группе лидокаина (28,9 %) было статистически значимо выше, чем в группе амиодарона (18,4 %), р=0,04.

Педиатрическая популяция

Контролируемых клинических исследований препарата с участием детей не проводилось. По данным публикаций, безопасность применения амиодарона изучалась у 1118 педиатрических пациентов с различными типами аритмий.

В рамках клинических исследований с участием детей применяли следующие дозировки препарата:

нагрузочная доза 5 мг/кг массы тела в течение от 20 минут до 2 часов;
поддерживающая доза 10–15 мг/кг/сут в течение от нескольких часов до нескольких дней.

При необходимости одновременно может быть начата терапия пероральным препаратом в обычной нагрузочной дозе, начиная с первого дня инфузии.

Фармакокинетика.

Количество внутривенно введенного амиодарона в крови быстро снижается вследствие насыщения тканей и поступления его к рецепторам. Максимум активности достигается через 15 минут и снижается в течение 4 часов.

Амиодарон в основном метаболизируется цитохромом CYP3A4, а также цитохромом CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон являются потенциальными ингибиторами in vitro цитохрома CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также подавлять транспортные белки, такие как P-GP и органический катионный транспортер 2 (OCT2). Одно исследование показало повышение концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные in vivo указывают на взаимодействие между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-GP.

Педиатрическая популяция

Контролируемых клинических исследований препарата с участием детей не проводилось.

Имеющиеся ограниченные данные публикаций не выявляют различий между фармакокинетическими параметрами у взрослых и детей.

Доклинические данные по безопасности

В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс амиодарон приводил к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоих полов при клинически значимых экспозициях.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей предлагается объяснять эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Исследование на мышах не выявило развития каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Такие эффекты на щитовидную железу у крыс и мышей, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение гормонов щитовидной железы. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания. Лечение препаратом следует начинать и, как правило, контролировать только в условиях стационара или под наблюдением специалиста.

Кордарон®, раствор для внутривенного введения, показан для лечения тяжелых нарушений ритма, когда невозможен пероральный приём препарата:

предсердные аритмии с желудочковой тахикардией;
тахиаритмии, связанные с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта;
документально подтвержденные симптомные желудочковые аритмии, приводящие к потере трудоспособности.

Тахиаритмии всех типов, включая наджелудочковые, узловые и желудочковые тахикардии; трепетание и фибрилляция предсердий; фибрилляция желудочков; в случаях, когда другие лекарственные средства не могут быть использованы.

Сердечно-лёгочная реанимация при фибрилляции желудочков, резистентной к электроимпульсной терапии, у пациентов с остановкой сердца.

Кордарон® для внутривенного введения можно применять в случаях, когда требуется быстрый ответ на лечение, или когда невозможен пероральный приём препарата.

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла (риск остановки синусового узла), за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Тяжелые нарушения атриовентрикулярной проводимости, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Гипертиреоз, поскольку возможно обострение заболевания на фоне приёма амиодарона.

Сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс).

Тяжелая артериальная гипотензия.

II и III триместры беременности.

Период лактации.

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать пароксизмальную тахикардию типа torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона):

антиаритмические препараты Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
другие препараты, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон для внутривенного введения, домперидон, дронедарон, эритромицин для внутривенного введения, левофлоксацин, меквитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукало́прид, спирамицин для внутривенного введения, торемифен, винкамин для внутривенного введения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
телапревир;
кобицистат.

Эти противопоказания не относятся к применению амиодарона при сердечно-лёгочной реанимации при остановке сердца, возникшей вследствие фибрилляции желудочков и резистентной к внешней электроимпульсной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антиаритмические препараты. Многие антиаритмические препараты угнетают сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может обеспечить достижение благоприятного терапевтического эффекта, однако чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического мониторинга и контроля ЭКГ. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа torsade de pointes (амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и др.), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск побочных эффектов со стороны сердца.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, способствующими брадикардии и/или замедляющими атриовентрикулярную проводимость, требует тщательного клинического мониторинга и контроля ЭКГ.

Лекарственные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes. Этот серьезный тип аритмии может быть вызван определенными лекарственными средствами независимо от того, проявляют ли они антиаритмическое действие. Благоприятным фактором является гипокалиемия (см. подраздел «Средства, которые могут вызывать гипокалиемию»), так же, как и брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм») или врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут вызывать пароксизмальную тахикардию типа torsade de pointes, относятся, в частности, антиаритмические средства класса Ia, класса III и некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина это взаимодействие реализуется только при применении их внутривенных лекарственных форм.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способствует возникновению желудочковой тахикардии типа torsade de pointes, как правило, противопоказано.

Однако это не относится к некоторым из таких препаратов, которые рассматриваются как абсолютно необходимые, поэтому вместо того, чтобы быть противопоказанными, они просто не рекомендуются к применению в комбинации с другими средствами, способствующими возникновению желудочковой тахикардии типа torsade de pointes. К ним относятся:

метадон;
противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин);
нейролептики.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Большинство лекарственных средств могут вызывать брадикардию. Это относится, в частности, к антиаритмическим средствам класса Ia, бета-блокаторам, некоторым антиаритмическим средствам класса III, некоторым блокаторам кальциевых каналов, препаратам наперстянки, пилокарпину и антихолинэстеразным средствам.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства. Амиодарон и/или его метаболит дезетиламиодарон угнетают CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут усиливать действие их субстратов.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения приёма амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 могут угнетать метаболизм амиодарона и усиливать его действие. Во время лечения амиодароном рекомендуется избегать применения ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств).

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона, см. ниже «Комбинации, которые не рекомендуется применять»):

антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические средства класса III (дофетилид, ибутилид, соталол);
другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон для внутривенного применения, домперидон, дронедарон, эритромицин для внутривенного применения, левофлоксацин, меквитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукало́прид, спирамицин для внутривенного применения, торемифен, винкамин для внутривенного применения.

Высокий риск развития желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes.

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Риск усиления нежелательных реакций, вызванных амиодароном, вследствие замедления метаболизма амиодарона.

Комбинации, которые не рекомендуется применять (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжелую симптоматическую брадикардию. Применять следует только в случае отсутствия альтернативных методов лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором фермента CYP3A4 и увеличивает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что может усиливать проявления токсичности этих субстратов.

Циклоспорин. Повышение концентрации циклоспорина в крови вследствие снижения его метаболизма в печени с риском развития нефротоксичности. Следует определять концентрацию циклоспорина в крови, контролировать функции почек и корректировать дозы во время лечения амиодароном.

Инъекционная форма дилтиазема. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо обеспечить тщательный клинический контроль и постоянное мониторирование показателей ЭКГ.

Финголимод. Потенцирование эффектов замедления сердечного ритма с возможным летальным клиническим исходом. Это особенно актуально для бета-блокаторов, которые угнетают адренергические компенсаторные механизмы. Необходим тщательный клинический контроль и непрерывное мониторирование ЭКГ в течение 24 часов после введения первой дозы.

Инъекционная форма верапамила. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо обеспечить тщательный клинический контроль и постоянное мониторирование показателей ЭКГ.

Противопаразитарные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности типа torsades de pointes. По возможности следует отменить один из этих двух препаратов. Если невозможно избежать этой комбинации, необходимо провести предварительную оценку продолжительности интервала QT перед назначением и контролировать показатели ЭКГ во время лечения.

Нейролептики, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes: амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левопромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол. Повышенный риск желудочковых аритмий, в частности типа torsade de pointes.

Метадон. Повышенный риск желудочковых аритмий, в частности типа torsade de pointes.

Фторхинолоны, кроме левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Повышенный риск желудочковых аритмий, в частности типа torsade de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Перед назначением лекарственного средства необходимо скорректировать гипокалиемию, а во время лечения обеспечить мониторинг показателей ЭКГ и клинического состояния пациента, а также контроль уровня электролитов.

Фидаксомицин. Увеличение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, которые требуют мер предосторожности при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (выраженная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости. При применении дигоксина повышается его уровень в крови вследствие снижения клиренса. Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение, контроль уровня дигоксина в крови и при необходимости — коррекция доз дигоксина.

Дабигатран. Повышение концентрации дабигатрана в плазме крови с повышенным риском кровотечения. При применении дабигатрана в послеоперационный период необходим клинический мониторинг и при необходимости — коррекция дозы дабигатрана, однако доза не должна превышать 150 мг/сутки.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает концентрации веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин.

Антагонисты витамина К. Усиление действия антагониста витамина К и повышенный риск кровотечения. Необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Необходимо корректировать дозу антагониста витамина К во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после его отмены.

Фенитоин (по экстраполяции — также фосфенитоин). Повышение концентрации фенитоина в плазме крови с признаками передозировки, особенно неврологическими (снижение метаболизма фенитоина в печени). Необходимы клиническое наблюдение, контроль концентрации фенитоина в плазме крови и, возможно, коррекция дозы.

Флекаинид (субстрат CYP2D6). Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида вследствие ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому дозу флекаинида необходимо корректировать.

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором фермента CYP3A4 и увеличивает концентрации субстратов этого цитохрома в плазме крови, что может усиливать проявления токсичности этих субстратов.

Статины (симвастатин, аторвастатин и ловастатин). При одновременном применении амиодарона возрастает риск проявлений мышечной токсичности (например, рабдомиолиза), поскольку статины могут метаболизироваться CYP3A4. При необходимости применения статинов совместно с амиодароном рекомендуется назначать статины, которые не метаболизируются CYP3A4.

Другие препараты, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором фермента CYP3A4 и увеличивает концентрации этих молекул в плазме крови, что может усиливать проявления токсичности этих веществ.

Лидокаин. Риск повышения концентрации лидокаина в плазме крови, что может вызывать неврологические и кардиологические побочные реакции, вследствие угнетения амиодароном метаболизма лидокаина в печени. Необходимы клиническое наблюдение и контроль ЭКГ, при необходимости — контроль концентрации лидокаина в плазме крови и коррекция дозы лидокаина во время лечения амиодароном и после его отмены.

Такролимус. Повышение концентрации такролимуса в крови вследствие угнетения его метаболизма амиодароном. Необходимо определение концентрации такролимуса в крови, контроль функции почек и коррекция дозы такролимуса при одновременном применении с амиодароном и после его отмены.

Бета-блокаторы, кроме эсмолола и соталола. Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском развития выраженной брадикардии. Повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности типа torsade de pointes. Необходим регулярный контроль ЭКГ и клиническое наблюдение.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Необходимо осуществлять мониторинг показателей ЭКГ и клинический мониторинг.

Дилтиазем для перорального применения. Риск брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение.

Верапамил для перорального применения. Риск брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности желудочковой тахикардии типа torsade de pointes. Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение при одновременном применении этих препаратов.

Средства, которые могут вызывать гипокалиемию: диуретики (вызывающие гипокалиемию сами по себе или в комбинации с другими препаратами), амфотерицин В (для внутривенного введения), глюкокортикоиды (для системного применения), тетракозактид. Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности типа torsade de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Перед назначением лекарственного средства необходимо скорректировать гипокалиемию, а во время лечения — обеспечить мониторинг показателей ЭКГ, содержания электролитов и клиническое наблюдение.

Средства, вызывающие брадикардию. Повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности желудочковой тахикардии типа torsade de pointes. Следует проводить клиническое наблюдение и контроль ЭКГ.

Орлистат. Риск снижения концентрации амиодарона и его активных метаболитов в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение и при необходимости — контроль ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных реакций, вызванных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Во время лечения этим ингибитором фермента и после его отмены при необходимости следует проводить клинический мониторинг и корректировать дозы тамсулозина.

Вориконазол. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes, поскольку может снижаться метаболизм амиодарона. Необходим клинический мониторинг и мониторинг показателей ЭКГ, а при необходимости — коррекция дозы амиодарона.

Комбинации, которые требуют особого внимания.

Пилокарпин. Риск чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, вызывающих брадикардию).

Особенности применения.

Предупреждение относительно способа применения.

Инфузия через центральные вены: тяжелые нарушения ритма, когда прием препарата внутрь невозможен, за исключением сердечно-легочной реанимации при желудочковой фибрилляции, резистентной к внешней электрической импульсной терапии, у пациентов с остановкой сердца.

Раствор амиодарона следует вводить только через центральные вены, поскольку введение через периферические вены может вызвать местные реакции, такие как флебит поверхностных вен. Раствор амиодарона необходимо вводить исключительно в виде инфузии, поскольку даже очень медленное внутривенное введение препарата может усилить проявления артериальной гипотензии, сердечной недостаточности или тяжелой дыхательной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-легочная реанимация при остановке сердца, возникшей вследствие желудочковой фибрилляции и резистентной к внешней электрической импульсной терапии.

Введение через периферические вены, как правило, не рекомендуется из-за риска развития гемодинамических нарушений (тяжелая артериальная гипотензия, сосудистая недостаточность). Инфузию через центральные вены следует применять всегда, когда это возможно.
Рекомендуется использовать центральный венозный катетер, если он доступен и подготовлен. В противном случае препарат можно вводить через периферические вены — в самую крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.
Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.
Следует как можно скорее обеспечить наблюдение за пациентом в отделении интенсивной терапии с постоянным мониторингом артериального давления и показателей ЭКГ.
Если терапию амиодароном необходимо продолжить, его вводят в виде инфузии через центральные вены с постоянным наблюдением за артериальным давлением и ЭКГ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение амиодарона с такими лекарственными средствами не рекомендуется: циклоспорин, дилтиазем (внутривенно) или верапамил (внутривенно), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (кроме левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечные нарушения

Наблюдались случаи возникновения новой или усугубления уже существующей аритмии (см. раздел «Побочные реакции»).
Может развиваться проаритмогенный эффект амиодарона, особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, таких как применение некоторых комбинаций лекарственных средств и наличие гипокалиемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Риск возникновения индуцированной лечением желудочковой аритмии torsades de pointes при применении амиодарона ниже по сравнению с риском при применении других антиаритмических препаратов у пациентов с аналогичной степенью удлинения интервала QT.

Тяжелые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса − Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При появлении у пациентов признаков или симптомов, указывающих на развитие этих состояний (например, прогрессирующая кожная сыпь с пузырями или поражение слизистых оболочек), необходимо немедленно прекратить лечение амиодароном.

Нарушения со стороны органов зрения

При снижении остроты зрения или нарушении его четкости следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование с фундоскопией. Возникновение амиодарон-индуцированной невропатии зрительного нерва или неврита зрительного нерва требует отмены лечения амиодароном, поскольку продолжение терапии может привести к прогрессированию нарушений до слепоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелая брадикардия и нарушения проводимости сердца .Наблюдались случаи возникновения тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и нарушений проводимости у пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром.

Брадикардия, как правило, развивалась через несколько часов до нескольких дней, однако отмечались случаи появления симптомов и позже, преимущественно в течение 2 недель после начала противовирусной терапии гепатита С (ВГС).

Пациенты, получающие лечение препаратами, содержащими софосбувир, должны принимать амиодарон только в случае непереносимости или противопоказаний к другим антиаритмическим средствам.

Если одновременное применение амиодарона с этими лекарственными средствами необходимо, пациентам рекомендуется кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов одновременного применения этих препаратов, после чего необходимо продолжать мониторинг амбулаторно или самостоятельно измерять частоту сердечных сокращений ежедневно в течение, по крайней мере, первых 2 недель лечения.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона кардиомониторинг, описанный выше, также необходимо проводить пациентам, которые прекратили прием препарата в последние несколько месяцев и планируют начать лечение препаратами, содержащими софосбувир.

Всем пациентам, которые в настоящее время принимают или недавно принимали амиодарон в комбинации с препаратами, содержащими софосбувир, следует сообщить о симптомах брадикардии и нарушений проводимости сердца, а также рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Легочные эффекты. При применении инъекционного амиодарона наблюдалось несколько случаев интерстициального пневмонита. Появление одышки или сухого кашля, как отдельно, так и на фоне ухудшения общего состояния, указывает на возможную легочную токсичность, например интерстициальный пневмонит, и требует контроля состояния пациента с помощью рентгенологических методов обследования (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, у некоторых пациентов, получавших лечение амиодароном, наблюдались случаи острого респираторного дистресс-синдрома непосредственно после хирургического вмешательства, поэтому во время искусственной вентиляции легких рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.

Печеночные эффекты. В течение 24 часов после начала применения раствора амиодарона может развиться тяжелая, а иногда и летальная гепатоцеллюлярная недостаточность. В начале лечения и далее в течение всего курса терапии амиодароном рекомендуется регулярное мониторирование функции печени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. КордаронÒ содержит 60 мг бензилового спирта в ампуле объемом 3 мл. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции.

Внутривенное введение бензилового спирта приводило к серьезным побочным реакциям и летальным исходам у новорожденных («синдром задыхания»). Минимальное количество бензилового спирта, которое может вызвать проявления токсичности, неизвестно. У детей младшего возраста повышен риск таких проявлений из-за накопления бензилового спирта.

Большие количества бензилового спирта следует применять с осторожностью и только при необходимости, особенно пациентам с нарушением функции печени или почек, беременным и кормящим грудью женщинам, из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).

Относительно влияния во время беременности и лактации см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Предупреждение. Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать ситуации, которые могут быть связаны с гипокалиемией и могут спровоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию следует устранить до применения амиодарона.

За исключением экстренных случаев, инъекционный амиодарон следует применять только в специализированных отделениях интенсивной терапии при условии постоянного мониторинга (ЭКГ, артериальное давление).

Анестезия. Перед хирургическим вмешательством необходимо проинформировать анестезиолога о том, что пациент получает амиодарон.

Длительное лечение амиодароном может повысить риск развития гемодинамических побочных эффектов, связанных с общей или местной анестезией, таких как брадикардия, артериальная гипотензия, снижение минутного объема сердечного выброса и нарушения проводимости.

Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с бета-блокаторами, за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация требует осторожности при применении), верапамилом и дилтиаземом следует рассматривать только для профилактики желудочковых аритмий, угрожающих жизни, и для сердечно-легочной реанимации при остановке сердца вследствие желудочковой фибрилляции, резистентной к внешней электрической импульсной терапии.

Трансплантация

В ретроспективных исследованиях применение амиодарона у реципиентов трансплантата перед выполнением трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков в первые 24 часа после операции трансплантации, для которой не может быть идентифицирована никакая вторичная причина (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая ПДТ может быть необратимой.

Необходимо рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата перед трансплантацией пациентам, ожидающим получения трансплантата сердца.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов препарата, поэтому не предполагается возникновение каких-либо пороков развития у человека. На сегодняшний день вещества, вызывающие пороки развития у человека, продемонстрировали тератогенность у животных в соответствующим образом контролируемых исследованиях на двух биологических видах лабораторных животных.

С клинической точки зрения на данный момент недостаточно данных для оценки возможного тератогенного действия амиодарона при его применении во время I триместра беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели беременности, при применении препарата до этого срока не следует ожидать негативного влияния на щитовидную железу плода. Избыточная нагрузка йодом при применении амиодарона позже этого периода может вызвать гипотиреоз у плода, который может быть выявлен с помощью лабораторных анализов или даже проявляться клинически в виде зоба.

Таким образом, применение этого лекарственного средства во время беременности противопоказано со II триместра.

Поскольку бензиловый спирт проникает через плацентарный барьер, большие его количества следует применять с осторожностью и только при необходимости из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).

Лактация. Амиодарон и его метаболиты, а также йод, выделяются в грудное молоко в концентрациях, превышающих их концентрации в плазме крови женщины. Из-за риска развития гипотиреоза у новорожденного грудное вскармливание противопоказано во время лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не применимо.

Способ применения и дозы.

По причинам, связанным с лекарственной формой препарата, необходимо использовать концентрации не менее чем эквивалент 2 ампул на 500 мл. Кордарон® можно вводить только на изотоническом (5 %) растворе глюкозы.

Не разводить препарат изотоническим раствором натрия хлорида, поскольку возможно образование преципитата!

Не смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе.

Кордарон® для внутривенного введения следует применять только при наличии необходимого оборудования для мониторинга сердечной функции, дефибрилляции и кардиостимуляции.

Кордарон® для внутривенного введения можно применять перед проведением кардиоверсии постоянным током.

Амиодарон следует вводить через центральный венозный доступ, за исключением случаев проведения сердечно-лёгочной реанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца. В этих обстоятельствах можно использовать периферический доступ, если нет возможности обеспечить центральный венозный доступ (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжёлые нарушения ритма, при которых пероральный приём препарата неприемлем, за исключением случаев проведения сердечно-лёгочной реанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца:

Инфузионное введение через центральный венозный доступ.

Нагрузочная доза: стандартная рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг/кг массы тела, которая вводится путём внутривенной инфузии в течение интервала времени от 20 минут до 2 часов, желательно с помощью инфузомата, и должна быть введена повторно 2 или 3 раза в течение 24-часового периода.

Эффект этого лекарственного средства является кратковременным, что делает необходимым продолжение его введения путём инфузии.

Поддерживающая доза: 10–20 мг/кг в сутки (в среднем 600–800 мг в сутки, до 1,2 г в сутки) в 250 мл раствора глюкозы в течение нескольких дней.

Переход на пероральную терапию (3 таблетки в сутки) необходимо начинать с первого дня инфузионной терапии. Дозу можно увеличить до 4 или даже 5 таблеток в сутки.

Сердечно-лёгочная реанимация при фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца.

При применении лекарственного средства в такой ситуации рекомендуется использовать центральный венозный катетер (при его наличии и готовности); в противном случае препарат можно вводить через периферические вены, используя по возможности наибольшую периферическую вену с максимальным кровотоком.

Начальная доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг массы тела), вводится разведённой в 20 мл 5% раствора глюкозы путём быстрой инъекции.
Если фибрилляция желудочков сохраняется, можно применить внутривенное введение дополнительных 150 мг (или 2,5 мг/кг массы тела) препарата.
Не добавлять в шприц никаких других средств.

Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона детям на сегодняшний день не оценивались. По имеющейся на данный момент информации см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика». Поскольку ампулы амиодарона для инъекционного введения содержат бензиловый спирт, лекарственное средство следует применять с особой осторожностью новорождённым и детям в возрасте до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Информации о передозировке амиодарона при внутривенном введении не существует.

Информации о передозировке амиодарона при пероральном применении мало. Сообщалось о нескольких случаях синусовой брадикардии, желудочковой аритмии, в частности пароксизмальной тахикардии «torsade de pointes», и поражения печени.

Лечение должно быть симптоматическим. С учётом фармакокинетических свойств препарата рекомендуется длительное наблюдение за пациентом и контроль функции сердца. Амиодарон и его метаболиты не поддаются диализу.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте возникновения согласно следующим критериям: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %; < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); единичные (< 0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны сердца.

Часто: брадикардия.

Единичные: в отдельных случаях сообщалось о выраженной брадикардии, а в более редких случаях — о синдроме слабости синусового узла, особенно у пациентов пожилого возраста. Прояритмический эффект.

Частота неизвестна: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Частота неизвестна: панкреатит/острый панкреатит.

Нарушения общего состояния и реакции в месте введения препарата.

Часто: возможна воспалительная реакция, в частности флебит поверхностных вен, при введении непосредственно в периферическую вену; реакции в месте введения, включая боль, эритему, отек, некроз, экстравазацию, образование инфильтрата, воспаление, флебит и флегмону.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщалось о поражении печени, диагностированном по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови. Сообщалось о нижеперечисленных побочных явлениях.

Единичные:

обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы) в начале лечения, которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно;
острое поражение печени с выраженным повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальную (см. раздел «Особенности применения»), требующую отмены препарата;
хроническое поражение печени при длительном лечении (при пероральном применении). Гистологическая картина соответствует псевдоалкогольному гепатиту. Поскольку клинические и лабораторные признаки выражены нечетко (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови в 1,5–5 раз выше нормы), показан регулярный мониторинг показателей функции печени. При повышении уровня трансаминаз в крови, даже умеренном, возникающем после лечения препаратом более 6 месяцев, следует подозревать хроническое поражение печени. Клинические нарушения и отклонения лабораторных показателей от нормы обычно исчезают после отмены препарата, хотя в нескольких зарегистрированных случаях эти изменения были необратимыми.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Единичные: анафилактический шок.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях ангионевротического отека и/или крапивницы.

Эндокринные расстройства.

Очень часто: нарушения со стороны щитовидной железы: при отсутствии каких-либо клинических признаков дисфункции щитовидной железы определенная «несоответственность» уровней гормонов щитовидной железы (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требует отмены препарата.

Часто: нарушения со стороны щитовидной железы:

гипотиреоз проявляется классическими симптомами увеличения массы тела, повышенной чувствительности к холоду, апатии, сонливости. Четко выраженное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. Нормальная функция щитовидной железы обычно постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев после прекращения лечения; отмена препарата не обязательна. Если применение амиодарона оправдано, лечение можно продолжать в комбинации с заместительной терапией гормонами щитовидной железы с использованием L-тироксина, подбирая дозу в зависимости от уровня ТТГ.
гипертиреоз диагностировать значительно труднее, поскольку его симптоматика менее выражена (незначительное беспричинное снижение массы тела, снижение эффективности антиангинальной и/или антиаритмической терапии). У пациентов пожилого возраста могут возникать психические симптомы или проявления в виде тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается выраженным снижением уровня чувствительного ТТГ. В этом случае необходимо обязательно отменить амиодарон, после чего через 3–4 недели обычно начинается клиническое выздоровление. Потенциально летальные тяжелые случаи требуют немедленного начала соответствующего лечения.

Если причиной для беспокойства является тиреотоксикоз (как таковой, так и из-за его влияния на уязвимое равновесие миокарда), то с учетом изменчивой эффективности синтетических антитиреоидных препаратов можно однозначно рекомендовать лечение кортикостероидами (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, возникающих в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Очень редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ).

Нарушения со стороны нервной системы.

Единичные: доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Единичные:

интерстициальный пневмонит или фиброз, иногда с летальным исходом.
острый респираторный дистресс-синдром, как правило, связанный с интерстициальным пневмонитом, в отдельных случаях — летальный, иногда — в ранний послеоперационный период (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода). При возникновении этой побочной реакции следует рассмотреть возможность отмены амиодарона и определить целесообразность назначения кортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»).
бронхоспазм и/или апноэ при тяжелой дыхательной недостаточности, особенно у больных бронхиальной астмой.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Единичные: повышенное потоотделение, алопеция.

Часто: экзема;

Частота неизвестна:

тяжелые, иногда летальные, кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса − Джонсона;
буллезный дерматит;
синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами).

Расстройства со стороны органов зрения

Частота неизвестна: нейропатия/неврит зрительного нерва, которые могут прогрессировать до полной слепоты.

Нарушения со стороны сосудов.

Часто: обычно умеренное и непродолжительное снижение артериального давления. Сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии или коллапса, в частности при передозировке или после очень быстрого введения.

Единичные: приливы жара.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Частота неизвестна: боль в пояснице, боль в спине.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

Частота неизвестна: нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны психики.

Часто: снижение либидо.

Частота неизвестна: бред (в том числе спутанность сознания), галлюцинации.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Частота неизвестна: снижение либидо.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна: первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца с потенциально летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет обеспечить постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Применять только разрешенные растворители (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Упаковка. № 6: по 3 мл в ампуле; по 6 ампул в полимерных ячейках в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Санофи Винтроп Индастриа.
Санофи С.р.л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1 рю де ла Вирж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.
Виа Вальканелло, 4, АНАННИ (ФР), 03012, Италия

Заявитель.

ТОО «Санофи-Авентис Украина», Украина.