Cordarone®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CORDARONÒ (CORDARONEÒ)

Composición:

Principio activo: amiodarona;

1 ml de solución contiene 50 mg de amiodarona hidrocloruro;

Excipientes: alcohol bencílico, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente de color amarillo pálido, prácticamente libre de partículas en suspensión.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos cardiológicos. Antiarrítmicos de clase III. Amiodarona. Código ATC C01B D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Propiedades antiarrítmicas.
Prolongación de la fase tres del potencial de acción de los cardiomiocitos sin afectar su altura o velocidad de ascenso (clase III según la clasificación de Vaughan Williams). El aumento aislado de la fase tres del potencial de acción se produce por la disminución del flujo de potasio a través de los canales de potasio, sin que se produzcan cambios en la actividad de los canales de sodio y calcio.

Retarda el ritmo cardíaco mediante la reducción del automatismo del nódulo sinusal. Este efecto no es bloqueado por la atropina.

Bloquea de forma no competitiva los receptores alfa y beta-adrenérgicos.

Retarda la conducción sinusal, auricular y nodal, efecto que se intensifica en presencia de frecuencias cardíacas elevadas.

No afecta la conducción ventricular.

Prolonga el período refractario y disminuye la excitabilidad del miocardio a nivel auricular, nodal y ventricular.

Retarda la conducción y prolonga el período refractario de las vías accesorias auriculoventriculares.

Ausencia de efecto inotrópico negativo.

Reanimación cardiopulmonar en parada cardíaca asociada con fibrilación ventricular resistente a la terapia de choque eléctrico.
La seguridad y eficacia de la administración intravenosa de amiodarona en pacientes con parada cardíaca extrahospitalaria debida a fibrilación ventricular resistente a la terapia de choque eléctrico se evaluó en dos estudios doble ciego: el estudio ARREST, en el que se comparó amiodarona con placebo, y el estudio ALIVE, en el que se comparó amiodarona con lidocaína.

El punto final primario en ambos estudios fue el número de pacientes que sobrevivieron hasta el ingreso hospitalario para tratamiento en régimen de internamiento.

En el estudio ARREST, 504 pacientes con parada cardíaca extrahospitalaria debida a fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso, resistente a tres o más desfibrilaciones y a la administración de adrenalina, fueron aleatorizados en dos grupos: uno recibió amiodarona 300 mg en 20 ml de solución glucosada al 5 %, administrado rápidamente en una vena periférica (246 pacientes), y el otro grupo recibió placebo (258 pacientes). La amiodarona aumentó significativamente las probabilidades de éxito en las maniobras de reanimación y de ingreso hospitalario: entre los 197 pacientes (39 %) que estaban vivos al momento del ingreso, el 44 % pertenecían al grupo de amiodarona frente al 34 % del grupo placebo (p = 0,03).

Tras ajustar por otros factores pronósticos, la razón de momios ajustada para la supervivencia hasta el ingreso hospitalario en el grupo de amiodarona respecto al grupo placebo fue de 1,6 (intervalo de confianza del 95 %: 1,1–2,4; p = 0,02). En el grupo de amiodarona, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de hipotensión arterial (59 % frente a 48 %, p = 0,04) y bradicardia (41 % frente a 25 %, p = 0,004).

En el estudio ALIVE, 347 pacientes con fibrilación ventricular resistente a tres o más desfibrilaciones, administración de adrenalina y una desfibrilación adicional, o con recurrencia de fibrilación ventricular tras una desfibrilación inicial exitosa, fueron aleatorizados para recibir amiodarona (5 mg/kg de peso corporal teórico, diluidos en 30 ml de solución glucosada al 5 %) y placebo simulador de lidocaína, o lidocaína (1,5 mg/kg en concentración de 10 mg/ml) y placebo simulador de amiodarona que contenía el mismo vehículo (polisorbato 80).

La amiodarona aumentó significativamente las probabilidades de éxito en las maniobras de reanimación y de ingreso hospitalario en los 347 pacientes incluidos en el estudio: 22,8 % en el grupo de amiodarona (41 pacientes de 180) frente al 12 % en el grupo de lidocaína (20 pacientes de 167), p = 0,009. Tras ajustar por otros factores pronósticos que influyeron en la supervivencia, la razón de momios ajustada para la supervivencia hasta el ingreso hospitalario en el grupo de amiodarona respecto al grupo de lidocaína fue de 2,49 (intervalo de confianza del 95 %: 1,28–4,85; p = 0,007). No se observaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento respecto al número de pacientes que requirieron tratamiento por bradicardia con atropina o por hipotensión arterial con dopamina, ni respecto al número de pacientes que recibieron lidocaína (además del tratamiento asignado en el estudio). El número de pacientes que desarrollaron asistolía tras la desfibrilación y la administración del fármaco en estudio fue estadísticamente mayor en el grupo de lidocaína (28,9 %) que en el grupo de amiodarona (18,4 %), p = 0,04.

Población pediátrica

No se han realizado estudios clínicos controlados del fármaco con participación de niños. Según datos publicados, la seguridad del uso de amiodarona se ha evaluado en 1118 pacientes pediátricos con diversos tipos de arritmias.

En estudios clínicos con participación de niños se utilizaron las siguientes dosis:

• Dosis de carga: 5 mg/kg de peso corporal durante 20 minutos a 2 horas.
• Dosis de mantenimiento: 10–15 mg/kg/día durante varias horas a varios días.

Si es necesario, se puede iniciar simultáneamente el tratamiento con la formulación oral en la dosis de carga habitual, a partir del primer día de infusión.

Farmacocinética.

La concentración sanguínea de amiodarona tras administración intravenosa disminuye rápidamente debido a la saturación tisular y a la unión a sus receptores. El máximo efecto se alcanza a los 15 minutos y disminuye durante las siguientes 4 horas.

La amiodarona se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4, así como por el citocromo CYP2C8. La amiodarona y su metabolito desetilamiodarona son inhibidores potenciales in vitro de los citocromos CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6. La amiodarona y la desetilamiodarona también pueden inhibir proteínas de transporte como la glucoproteína P (P-GP) y el transportador de catión orgánico 2 (OCT2). Un estudio mostró un aumento del 1,1 % en la concentración de creatinina (substrato de OCT2).

Los datos in vivo indican interacciones entre la amiodarona y los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y P-GP.

Población pediátrica

No se han realizado estudios clínicos controlados del fármaco con participación de niños.

Los datos publicados disponibles no muestran diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre adultos y niños.

Datos preclínicos de seguridad

En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas, la amiodarona provocó un aumento en la incidencia de tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en animales de ambos sexos a exposiciones clínicamente relevantes.

Dado que los resultados de los estudios de mutagenicidad fueron negativos, se ha propuesto que el desarrollo de este tipo de tumores se explique por un mecanismo epigenético y no genotóxico.

En estudios con ratones no se observó desarrollo de carcinomas, aunque se detectó una hiperplasia folicular tiroidea dependiente de la dosis. Estos efectos sobre la glándula tiroides en ratas y ratones podrían deberse al efecto de la amiodarona sobre la síntesis y/o liberación de las hormonas tiroideas. Estos datos tienen baja relevancia para la aplicación del fármaco en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones. El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y, por lo general, controlarse únicamente en condiciones hospitalarias o bajo supervisión especializada.

CordaroneÒ, solución para perfusión intravenosa, está indicado para el tratamiento de arritmias graves cuando no es posible la administración oral del fármaco:

• arritmias auriculares con taquicardia ventricular;
• taquiarritmias asociadas al síndrome de Wolf-Parkinson-White;
• arritmias ventriculares sintomáticas documentadas que conducen a la pérdida de capacidad funcional.

Taquiarritmias de todos los tipos, incluyendo taquicardias supraventriculares, nodales y ventriculares; aleteo y fibrilación auricular; fibrilación ventricular; en casos en los que no puedan utilizarse otros medicamentos.

Reanimación cardiopulmonar en caso de fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación eléctrica, en pacientes con parada cardíaca.

CordaroneÒ para administración intravenosa puede utilizarse cuando se requiere una respuesta rápida al tratamiento o cuando no es posible la administración oral del fármaco.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Bradicardia sinusal, bloqueo sinusal, salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Síndrome del nódulo sinusal (riesgo de paro sinusal), salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Alteraciones graves de la conducción atrioventricular, salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Hipertiroidismo, ya que puede producirse una exacerbación de la enfermedad durante el tratamiento con amiodarona.

Insuficiencia vascular (colapso circulatorio).

Hipotensión arterial grave.

Segundo y tercer trimestres del embarazo.

Periodo de lactancia.

Administración concomitante con medicamentos que pueden provocar taquicardia paroxística del tipo torsades de pointes (excepto medicamentos antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
• otros medicamentos como compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón para administración intravenosa, domperidona, dronedarona, eritromicina para administración intravenosa, levofloxacino, mequitazina, mizolastina, moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina para administración intravenosa, toremifeno, vincamina para administración intravenosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Estas contraindicaciones no se aplican al uso de amiodarona en reanimación cardiopulmonar durante parada cardíaca provocada por fibrilación ventricular resistente a la terapia de electroimpulsos externos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Antiarrítmicos. Muchos medicamentos antiarrítmicos inhiben el automatismo, la conducción y la contractilidad del miocardio. La administración concomitante de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede lograr un efecto terapéutico favorable, pero generalmente requiere un monitoreo clínico cuidadoso y control del ECG. Está contraindicada la administración concomitante de antiarrítmicos que puedan provocar taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes (amiodarona, disopiramida, derivados de la quinidina, sotalol y otros).

No se recomienda la administración concomitante de antiarrítmicos de la misma clase, excepto en casos excepcionales, ya que este tratamiento aumenta el riesgo de efectos adversos cardiovasculares.

La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que tienen un efecto inotrópico negativo, favorecen la bradicardia y/o ralentizan la conducción atrioventricular, requiere un monitoreo clínico cuidadoso y control del ECG.

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes. Este tipo grave de arritmia puede ser provocado por ciertos medicamentos, independientemente de que tengan o no acción antiarrítmica. Factores favorecedores incluyen hipokalemia (ver subsección «Medicamentos que pueden provocar hipokalemia»), así como bradicardia (ver subsección «Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco») o alargamiento congénito o adquirido del intervalo QT.

Entre los medicamentos que pueden provocar taquicardia paroxística del tipo torsade de pointes se incluyen, en particular, los antiarrítmicos de clase Ia, clase III y algunos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vincaína, esta interacción se produce únicamente con formas intravenosas.

Generalmente está contraindicada la administración concomitante de dos medicamentos, cada uno de los cuales favorece la aparición de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

Sin embargo, esto no se aplica a algunos de estos medicamentos considerados absolutamente necesarios, por lo que, en lugar de estar contraindicados, simplemente no se recomienda su uso combinado con otros fármacos que favorezcan la aparición de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes. Entre ellos se incluyen:

• metadona;
• medicamentos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina);
• neurolépticos.

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco. La mayoría de los medicamentos pueden provocar bradicardia. Esto incluye, en particular, antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueadores, algunos antiarrítmicos de clase III, algunos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y agentes anticolinesterásicos.

Efecto de la amiodarona sobre otros medicamentos. La amiodarona y/o su metabolito desetilamiodarona inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar el efecto de sus sustratos.

Debido al prolongado periodo de semivida de la amiodarona, las interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento.

Efecto de otros medicamentos sobre la amiodarona. Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden inhibir el metabolismo de la amiodarona y aumentar su efecto. Durante el tratamiento con amiodarona se recomienda evitar el uso de inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo y ciertos medicamentos).

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»). Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes (excepto medicamentos antiparasitarios, neurolépticos y metadona, ver más abajo «Combinaciones que no se recomiendan»):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• otros medicamentos como compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón para administración intravenosa, domperidona, dronedarona, eritromicina para administración intravenosa, levofloxacino, mequitazina, mizolastina, moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina para administración intravenosa, toremifeno, vincaína para administración intravenosa.

Alto riesgo de desarrollo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes.

Telaprevir. Alteraciones del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva.

Cobicistat. Riesgo de aumento de reacciones adversas provocadas por la amiodarona debido a la ralentización del metabolismo de esta.

Combinaciones que no se recomiendan (ver sección «Precauciones de uso»).

Sofosbuvir. La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que contienen sofosbuvir puede provocar bradicardia sintomática grave. Solo debe usarse si no existen alternativas terapéuticas. Se recomienda un monitoreo cuidadoso cuando se administren conjuntamente estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de la enzima CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4, lo que puede intensificar los signos de toxicidad de estos sustratos.

Ciclosporina. Aumento de la concentración sanguínea de ciclosporina debido a la reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de nefrotoxicidad. Se debe determinar la concentración sanguínea de ciclosporina, controlar la función renal y ajustar las dosis durante el tratamiento con amiodarona.

Forma inyectable de diltiazem. Riesgo de bradicardia y bloqueo atrioventricular. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, debe garantizarse un control clínico cuidadoso y un monitoreo continuo de los parámetros del ECG.

Fingolimod. Potenciación del efecto de ralentización del ritmo cardíaco con posible consecuencia clínica letal. Esto es especialmente relevante para los betabloqueadores que inhiben los mecanismos compensatorios adrenérgicos. Es necesario un control clínico cuidadoso y un monitoreo continuo del ECG durante las 24 horas posteriores a la primera dosis.

Forma inyectable de verapamilo. Riesgo de bradicardia y bloqueo atrioventricular. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, debe garantizarse un control clínico cuidadoso y un monitoreo continuo de los parámetros del ECG.

Medicamentos antiparasitarios que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmia ventricular, especialmente del tipo torsades de pointes. Siempre que sea posible, debe suspenderse uno de estos dos medicamentos. Si no puede evitarse esta combinación, es necesario realizar una evaluación previa de la duración del intervalo QT antes de la prescripción y controlar los parámetros del ECG durante el tratamiento.

Neurolépticos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes: amisulprida, clorpromacina, tiacemazina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levopromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente del tipo torsade de pointes.

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente del tipo torsade de pointes.

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente del tipo torsade de pointes.

Laxantes estimulantes. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes (la hipokalemia es un factor favorecedor). Antes de prescribir el medicamento, debe corregirse la hipokalemia, y durante el tratamiento debe garantizarse el monitoreo del ECG, del estado clínico del paciente y del nivel de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina.

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso.

Sustratos de la glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que al administrarse conjuntamente con sustratos de la glucoproteína P, aumente su concentración sanguínea.

Digitálicos. Inhibición del automatismo (bradicardia marcada) y alteración de la conducción atrioventricular. Si se administra digoxina, aumenta su nivel sanguíneo debido a la reducción de su aclaramiento. Es necesario controlar el ECG y realizar observación clínica, controlar el nivel sanguíneo de digoxina y, si es necesario, ajustar la dosis de digoxina.

Dabigatrán. Aumento de la concentración plasmática de dabigatrán con mayor riesgo de hemorragia. En caso de uso de dabigatrán en el período posoperatorio, es necesario un monitoreo clínico y, si es necesario, ajustar la dosis de dabigatrán, aunque la dosis no debe exceder los 150 mg/día.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta las concentraciones de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como los antagonistas de la vitamina K o fenitoína.

Antagonistas de la vitamina K. Aumento del efecto del antagonista de la vitamina K y mayor riesgo de hemorragia. Es necesario controlar con mayor frecuencia la razón internacional normalizada (INR). Es necesario ajustar la dosis del antagonista de la vitamina K durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras su interrupción.

Fenitoína (por extrapolación, también fosfenitoína). Aumento de la concentración plasmática de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente neurológicos (disminución del metabolismo hepático de fenitoína). Es necesario observación clínica, control de la concentración plasmática de fenitoína y, posiblemente, ajuste de la dosis.

Flecainida (sustrato de CYP2D6). La amiodarona aumenta la concentración plasmática de flecainida debido a la inhibición del citocromo CYP2D6. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de flecainida.

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de la enzima CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de los sustratos de este citocromo, lo que puede intensificar los signos de toxicidad de estos sustratos.

Estatinas (simvastatina, atorvastatina y lovastatina). Al administrarse conjuntamente con amiodarona, aumenta el riesgo de manifestaciones de toxicidad muscular (por ejemplo rabdomiólisis), ya que las estatinas pueden metabolizarse mediante CYP3A4. Si es necesario usar estatinas junto con amiodarona, se recomienda prescribir estatinas que no sean metabolizadas por CYP3A4.

Otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). La amiodarona es un inhibidor de la enzima CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de estas moléculas, lo que puede intensificar los signos de toxicidad de estas sustancias.

Lidocaína. Riesgo de aumento de la concentración plasmática de lidocaína, lo que puede provocar reacciones adversas neurológicas y cardiológicas, debido a la inhibición por amiodarona del metabolismo hepático de lidocaína. Es necesario observación clínica y control del ECG, y si es necesario, control de la concentración plasmática de lidocaína y ajuste de la dosis de lidocaína durante y tras el tratamiento con amiodarona.

Tacrolimus. Aumento de la concentración sanguínea de tacrolimus debido a la inhibición de su metabolismo por amiodarona. Es necesario determinar la concentración sanguínea de tacrolimus, controlar la función renal y ajustar la dosis de tacrolimus durante la administración concomitante con amiodarona y tras su interrupción.

Betabloqueadores, excepto esmolol y sotalol. Alteración del automatismo y de la conducción (inhibición de mecanismos compensatorios simpáticos). Es necesario control del ECG y observación clínica.

Betabloqueadores utilizados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol). Alteración del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia marcada. Mayor riesgo de desarrollo de arritmia ventricular, especialmente del tipo torsade de pointes. Es necesario un control regular del ECG y observación clínica.

Esmolol. Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (inhibición de mecanismos compensatorios simpáticos). Es necesario realizar monitoreo del ECG y monitoreo clínico.

Diltiazem por vía oral. Riesgo de bradicardia o bloqueo atrioventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario control del ECG y observación clínica.

Verapamilo por vía oral. Riesgo de bradicardia o bloqueo atrioventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario control del ECG y observación clínica.

Algunos macrólidos (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Mayor riesgo de desarrollo de arritmia ventricular, especialmente taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes. Es necesario control del ECG y observación clínica durante la administración concomitante de estos medicamentos.

Medicamentos que pueden provocar hipokalemia: diuréticos (que provocan hipokalemia por sí mismos o en combinación con otros medicamentos), anfotericina B (para administración intravenosa), glucocorticoides (para uso sistémico), tetracosactido. Mayor riesgo de arritmia ventricular, especialmente del tipo torsade de pointes (la hipokalemia es un factor favorecedor). Antes de prescribir el medicamento, debe corregirse la hipokalemia, y durante el tratamiento debe garantizarse el monitoreo del ECG, del contenido de electrolitos y observación clínica.

Medicamentos que provocan bradicardia. Mayor riesgo de desarrollo de arritmia ventricular, especialmente taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes. Debe realizarse observación clínica y control del ECG.

Orlistat. Riesgo de disminución de la concentración de amiodarona y sus metabolitos activos en plasma. Es necesario observación clínica y, si es necesario, control del ECG.

Tamsulosina. Riesgo de aumento de reacciones adversas provocadas por tamsulosina debido a la inhibición de su metabolismo hepático. Durante el tratamiento con este inhibidor enzimático y tras su interrupción, si es necesario, debe realizarse monitoreo clínico y ajuste de la dosis de tamsulosina.

Voriconazol. Aumento del riesgo de desarrollo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes, ya que puede disminuir el metabolismo de amiodarona. Es necesario monitoreo clínico y del ECG, y si es necesario, ajuste de la dosis de amiodarona.

Combinaciones que requieren especial atención.

Pilocarpina. Riesgo de bradicardia excesiva (efectos aditivos de medicamentos que provocan bradicardia).

Características de uso.

Advertencias sobre la vía de administración.

Infusión por vía central: en casos de trastornos graves del ritmo cardíaco cuando no es posible la administración oral, excepto durante la reanimación cardiopulmonar por fibrilación ventricular resistente a la terapia de electroimpulsos externos en pacientes con parada cardíaca.

La solución de amiodarona debe administrarse por vía central, ya que la administración por vía periférica puede provocar reacciones locales, tales como flebitis de venas superficiales. La solución de amiodarona debe administrarse exclusivamente mediante infusión, ya que incluso una inyección intravenosa muy lenta puede agravar la hipotensión arterial, la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia respiratoria grave (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reanimación cardiopulmonar en parada cardíaca secundaria a fibrilación ventricular resistente a la terapia de electroimpulsos externos.

• La administración por vía periférica generalmente no se recomienda debido al riesgo de alteraciones hemodinámicas (hipotensión arterial grave, insuficiencia vascular). Siempre que sea posible, debe emplearse la infusión por vía central.
• Se recomienda el uso de un catéter venoso central, siempre que esté disponible y listo para su uso. En caso contrario, el medicamento puede administrarse por vía periférica, utilizando la vena periférica más grande con el mayor flujo sanguíneo posible.
• No mezclar con otros medicamentos en la misma jeringa.
• Se debe garantizar cuanto antes la supervisión del paciente en una unidad de cuidados intensivos con monitorización continua de la presión arterial y del ECG.
• Si el tratamiento con amiodarona debe continuar, debe administrarse mediante infusión por vía central con observación continua de la presión arterial y del ECG.

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda la administración concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos: ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), algunos neurolépticos (amisulprida, clorpromacina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), estimulantes laxantes, metadona o fingolimod (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos cardíacos

• Se han observado casos de arritmias nuevas o de empeoramiento de arritmias preexistentes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Puede desarrollarse un efecto proarrítmico de la amiodarona, especialmente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la hipocalemia (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). El riesgo de arritmia ventricular inducida por el tratamiento tipo torsades de pointes con amiodarona es menor en comparación con el riesgo asociado con otros antiarrítmicos en pacientes con un grado similar de prolongación del intervalo QT.

Reacciones cutáneas graves. Pueden presentarse reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso letales, tales como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Si el paciente presenta signos o síntomas que sugieran el desarrollo de estas condiciones (por ejemplo, erupción cutánea progresiva con ampollas o afectación de membranas mucosas), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Trastornos oculares

Ante una disminución de la agudeza visual o alteraciones en la nitidez de la visión, debe realizarse inmediatamente un examen oftalmológico completo con fondo de ojo. La aparición de neuropatía óptica o neuritis óptica inducida por amiodarona requiere la suspensión del tratamiento con amiodarona, ya que la continuación del tratamiento podría provocar el progreso de las alteraciones hasta la ceguera (véase la sección «Reacciones adversas»).

Bradicardia grave y trastornos de la conducción cardíaca . Se han observado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y trastornos de la conducción en pacientes que recibieron amiodarona en combinación con sofosbuvir.

La bradicardia generalmente aparece entre unas pocas horas y varios días después del inicio del tratamiento, aunque se han descrito casos con aparición más tardía, principalmente durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento antiviral para la hepatitis C (VHC).

Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que contienen sofosbuvir deben tomar amiodarona solo si existe intolerancia o contraindicación a otros antiarrítmicos.

Si la administración concomitante de amiodarona con estos medicamentos es necesaria, se recomienda realizar un monitorización cardíaca en condiciones hospitalarias durante las primeras 48 horas de administración conjunta, seguida de monitorización ambulatoria o autocontrol diario de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de eliminación de la amiodarona, la monitorización cardíaca descrita anteriormente también debe realizarse en pacientes que hayan suspendido recientemente el medicamento (en los últimos meses) y que vayan a iniciar tratamiento con medicamentos que contengan sofosbuvir.

Todos los pacientes que actualmente toman o que recientemente hayan tomado amiodarona en combinación con medicamentos que contienen sofosbuvir deben recibir información sobre los síntomas de bradicardia y trastornos de la conducción cardíaca, y deben ser advertidos de que, ante la aparición de tales síntomas, deben buscar atención médica inmediatamente.

Efectos pulmonares. Se han descrito varios casos de neumonitis intersticial tras la administración de amiodarona inyectable. La aparición de disnea o tos seca, aislada o acompañada de empeoramiento del estado general, sugiere una posible toxicidad pulmonar, como la neumonitis intersticial, y requiere el control del paciente mediante estudios radiológicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Además, en algunos pacientes tratados con amiodarona se han observado casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda inmediatamente después de intervenciones quirúrgicas; por lo tanto, durante la ventilación mecánica, se recomienda una observación cuidadosa de estos pacientes.

Efectos hepáticos. Puede desarrollarse insuficiencia hepatocelular grave, a veces letal, en las primeras 24 horas tras el inicio de la administración de la solución de amiodarona. Al inicio del tratamiento y durante todo el curso del mismo, se recomienda la monitorización regular de la función hepática (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. CorlarónÒ contiene 60 mg de alcohol bencílico por ampolla de 3 ml. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas.

La administración intravenosa de alcohol bencílico ha provocado reacciones adversas graves y casos letales en recién nacidos («síndrome del jadeo»). No se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que puede provocar toxicidad. En niños menores existe un riesgo aumentado de estos efectos debido a la acumulación de alcohol bencílico.

Grandes cantidades de alcohol bencílico deben usarse con precaución y solo si es necesario, especialmente en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, embarazadas y mujeres que amamantan, debido al riesgo de acumulación y toxicidad (acidosis metabólica).

Para información sobre el efecto durante el embarazo y la lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Advertencias. Alteraciones electrolíticas, especialmente hipocalemia: es importante considerar situaciones que puedan asociarse con hipocalemia y que podrían provocar efectos proarrítmicos. La hipocalemia debe corregirse antes de la administración de amiodarona.

Salvo en situaciones de emergencia, la amiodarona inyectable debe administrarse únicamente en unidades especializadas de cuidados intensivos con monitorización continua (ECG, presión arterial).

Anestesia. Antes de una intervención quirúrgica, debe informarse al anestesista de que el paciente está recibiendo amiodarona.

El tratamiento prolongado con amiodarona puede aumentar el riesgo de efectos adversos hemodinámicos asociados con anestesia general o local, tales como bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y trastornos de la conducción.

Combinaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): las combinaciones con betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precaución), verapamilo y diltiazem deben considerarse únicamente para prevenir arritmias ventriculares amenazantes para la vida y para la reanimación cardiopulmonar en parada cardíaca secundaria a fibrilación ventricular resistente a la terapia de electroimpulsos externos.

Trasplante

En estudios retrospectivos, el uso de amiodarona en receptores de trasplante antes del trasplante cardíaco se asoció con un mayor riesgo de disfunción primaria del injerto (DPI).

La DPI es una complicación potencialmente mortal tras el trasplante cardíaco, que se manifiesta como disfunción del ventrículo izquierdo, ventrículo derecho o ambos, en las primeras 24 horas tras la cirugía, sin causa secundaria identificable (véase la sección «Características de uso»). La DPI grave puede ser irreversible.

Debe considerarse la posibilidad de prescribir cuanto antes un antiarrítmico alternativo antes del trasplante en pacientes que esperan un trasplante cardíaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos del medicamento, por lo que no se prevé que cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, las sustancias que causan malformaciones en humanos han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios adecuadamente controlados en dos especies biológicas.

Desde el punto de vista clínico, actualmente no hay suficientes datos adecuados para evaluar el posible efecto teratogénico de la amiodarona cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides del feto comienza a fijar yodo a partir de la semana 14 de gestación, no se espera un efecto negativo sobre la tiroides fetal si el medicamento se administra antes de este periodo. Sin embargo, la sobrecarga de yodo tras la administración de amiodarona posterior a este periodo puede provocar hipotiroidismo fetal, que puede detectarse mediante análisis de laboratorio o incluso manifestarse clínicamente como bocio.

Por lo tanto, el uso de este medicamento durante el embarazo está contraindicado a partir del segundo trimestre.

Dado que el alcohol bencílico atraviesa la barrera placentaria, grandes cantidades deben usarse con precaución y solo si es necesario, debido al riesgo de acumulación y toxicidad (acidosis metabólica).

Lactancia. La amiodarona y sus metabolitos, junto con el yodo, se excretan en la leche materna en concentraciones superiores a las de la sangre materna. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el recién nacido, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas. No aplicable.

Vía de administración y dosis.

Debido a las características de la forma farmacéutica del medicamento, es necesario utilizar concentraciones no inferiores al equivalente de 2 ampollas por 500 ml. Cordarone® solo puede administrarse en solución isotónica (5 %) de glucosa.

No diluir el medicamento con solución salina isotónica de cloruro de sodio, ya que podría producirse precipitación!

No mezclar con otros medicamentos en el mismo sistema de infusión.

Cordarone® para administración intravenosa debe emplearse únicamente cuando se disponga del equipo necesario para el monitoreo de la función cardíaca, desfibrilación y estimulación cardíaca.

Cordarone® para administración intravenosa puede utilizarse antes de realizar una cardioversión con corriente continua.

La amiodarona debe administrarse mediante acceso venoso central, excepto en casos de reanimación cardiopulmonar por fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación eléctrica en pacientes con paro cardíaco. En tales circunstancias, puede utilizarse acceso periférico si no es posible establecer un acceso venoso central (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos graves del ritmo cardíaco en los que la administración oral del medicamento no es adecuada, excepto en casos de reanimación cardiopulmonar por fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación eléctrica en pacientes con paro cardíaco:

Administración por infusión mediante acceso venoso central.

• Dosis de carga: la dosis recomendada habitual es de 5 mg/kg de peso corporal, administrada mediante infusión intravenosa durante un período de entre 20 minutos y 2 horas, preferiblemente mediante bomba de infusión, y debe repetirse 2 o 3 veces durante un período de 24 horas.

El efecto de este medicamento es de corta duración, por lo que es necesario continuar su administración mediante infusión.

• Dosis de mantenimiento: 10–20 mg/kg por día (en promedio 600–800 mg por día, hasta 1,2 g por día) en 250 ml de solución de glucosa durante varios días.

La transición a la terapia oral (3 comprimidos por día) debe iniciarse desde el primer día de la terapia por infusión. La dosis puede aumentarse hasta 4 o incluso 5 comprimidos por día.

Reanimación cardiopulmonar por fibrilación ventricular resistente a la desfibrilación eléctrica en pacientes con paro cardíaco.

Cuando se utiliza el medicamento en esta situación, se recomienda emplear un catéter venoso central (si está disponible y listo para usar); de lo contrario, el medicamento puede administrarse por venas periféricas, utilizando, si es posible, la vena periférica más grande con el mayor flujo sanguíneo.

• La dosis inicial es de 300 mg (o 5 mg/kg de peso corporal), administrada diluida en 20 ml de solución de glucosa al 5 % mediante inyección rápida.
• Si persiste la fibrilación ventricular, puede administrarse una dosis adicional intravenosa de 150 mg (o 2,5 mg/kg de peso corporal).
• No añadir al jeringa ningún otro medicamento.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido evaluadas hasta la fecha. Para la información disponible actualmente, ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética». Dado que las ampollas de amiodarona para administración inyectable contienen alcohol bencílico, el medicamento debe utilizarse con especial precaución en recién nacidos y niños menores de 3 años (ver sección «Precauciones de uso»).

Sobredosificación.

No existen datos sobre sobredosificación con amiodarona por vía intravenosa.

La información sobre sobredosificación con amiodarona por vía oral es escasa. Se han notificado algunos casos de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia paroxística del tipo torsade de pointes, y alteraciones hepáticas.

El tratamiento debe ser sintomático. Debido a las propiedades farmacocinéticas del medicamento, se recomienda observación prolongada del paciente y control de la función cardíaca. La amiodarona y sus metabolitos no son dializables.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (≥ 1 %, < 10 %); poco frecuentes (≥ 0,1 %; < 1 %); raras (≥ 0,01 %, < 0,1 %); muy raras (< 0,01 %); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del sistema cardiaco.

Frecuentes: bradicardia.

Muy raras: en casos aislados se han notificado bradicardia marcada y, en casos más excepcionales, paro del nódulo sinusal, especialmente en pacientes de edad avanzada. Efecto proarrítmico.

Frecuencia desconocida: taquicardia ventricular paroxística del tipo torsade de pointes (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones del sistema gastrointestinal.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuencia desconocida: pancreatitis/aguda pancreatitis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Frecuentes: puede producirse una reacción inflamatoria, particularmente flebitis de venas superficiales, cuando se administra directamente en una vena periférica; reacciones en el lugar de administración, tales como dolor, eritema, edema, necrosis, extravasación, formación de infiltrado, inflamación, flebitis y flemon.

Alteraciones del hígado y de las vías biliares.

Se han notificado afectaciones hepáticas diagnosticadas por elevación de los niveles de transaminasas en suero. Se han notificado los siguientes efectos adversos:

Muy raras:

• generalmente leve y elevación aislada de los niveles de transaminasas (1,5–3 veces por encima del valor normal) al inicio del tratamiento, que desaparece tras la reducción de la dosis del medicamento o incluso de forma espontánea;
• lesión hepática aguda con marcado aumento de las transaminasas en suero y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, a veces fatal (ver sección «Precauciones de uso»), que requiere la suspensión del medicamento;
• lesión hepática crónica durante el tratamiento prolongado (por vía oral). El cuadro histológico corresponde a una hepatitis pseudoalcohólica. Dado que los signos clínicos y de laboratorio no son claros (hepatomegalia variable, aumento de las transaminasas en suero de 1,5 a 5 veces por encima del valor normal), se recomienda un monitoreo regular de las pruebas de función hepática. Si se produce un aumento de las transaminasas en sangre, incluso leve, tras más de 6 meses de tratamiento con el medicamento, se debe sospechar una lesión hepática crónica. Las alteraciones clínicas y los desvíos de los parámetros de laboratorio generalmente se revierten tras la suspensión del medicamento, aunque en algunos casos registrados estos cambios han sido irreversibles.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Muy raras: shock anafiláctico.

Frecuencia desconocida: se han notificado casos de angioedema y/o urticaria.

Alteraciones endocrinas.

Muy frecuentes: alteraciones de la glándula tiroides: en ausencia de signos clínicos de disfunción tiroidea, cierta «discordancia» en los niveles hormonales tiroideos (aumento de T4, niveles normales o ligeramente reducidos de T3) no requiere la suspensión del medicamento.

Frecuentes: alteraciones de la glándula tiroides:

• hipotiroidismo, que se manifiesta con síntomas clásicos como aumento de peso, mayor sensibilidad al frío, apatía y somnolencia. Un marcado aumento del nivel de TSH confirma este diagnóstico. La función tiroidea normal suele recuperarse progresivamente entre 1 y 3 meses tras la interrupción del tratamiento; no es necesaria la suspensión del medicamento. Si el uso de amiodarona está claramente indicado, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas utilizando L-tiroxina, ajustando la dosis según el nivel de TSH.
• el hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar, ya que su sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso inexplicable, disminución de la eficacia del tratamiento antianginoso y/o antiarrítmico). En pacientes de edad avanzada pueden presentarse síntomas psíquicos o manifestaciones de tipo tirotoxicosis. El diagnóstico se confirma mediante una marcada disminución del nivel de TSH ultrasensible. En este caso, debe suspenderse obligatoriamente la amiodarona, tras lo cual generalmente comienza una recuperación clínica en un plazo de 3–4 semanas. Los casos graves potencialmente letales requieren el inicio inmediato del tratamiento adecuado.

Si el motivo de preocupación es la tirotoxicosis (tanto por sí misma como por su impacto en el equilibrio cardíaco vulnerable), y dado que la eficacia de los fármacos antitiroideos sintéticos es variable, puede recomendarse de forma inequívoca el tratamiento con corticosteroides (1 mg/kg) durante un período bastante prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo que aparecieron varios meses después de la suspensión de la amiodarona.

Muy raras: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy raras: hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebral). Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos.

Muy raras:

• neumonitis intersticial o fibrosis, a veces con desenlace fatal.
• síndrome de distrés respiratorio agudo, generalmente asociado con neumonitis intersticial, en casos aislados fatal, a veces en el período posoperatorio temprano (se sospechó posible interacción con altas concentraciones de oxígeno). Ante la aparición de esta reacción adversa, debe considerarse la posibilidad de suspender la amiodarona y evaluar la conveniencia de iniciar tratamiento con corticosteroides (ver sección «Precauciones de uso»).
• broncoespasmo y/o apnea en caso de insuficiencia respiratoria grave, especialmente en pacientes con asma bronquial.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy raras: sudoración excesiva, alopecia.

Frecuentes: eccema.

Frecuencia desconocida:

• reacciones cutáneas graves, a veces fatales, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson;
• dermatitis ampollar;
• síndrome DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Alteraciones oculares.

Frecuencia desconocida: neuropatía/neuritis del nervio óptico, que pueden progresar hasta ceguera total.

Alteraciones vasculares.

Frecuentes: disminución generalmente leve y transitoria de la presión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial grave o colapso, especialmente en caso de sobredosis o administración muy rápida.

Muy raras: sofocos.

Alteraciones del aparato músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuencia desconocida: dolor en la región lumbar, dolor de espalda.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuencia desconocida: neutropenia, agranulocitosis.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: disminución de la libido.

Frecuencia desconocida: delirio (incluyendo confusión mental), alucinaciones.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Frecuencia desconocida: disminución de la libido.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Frecuencia desconocida: disfunción primaria del injerto tras el trasplante cardíaco con posible desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en lugar fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades. Utilizar únicamente los disolventes autorizados (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase. Nº 6: 3 ml en ampolla; 6 ampollas en blísteres de polímero, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Sanofi Winthrop Industrie.
2. Sanofi S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC Cedex, Francia.
2. Vía Valcanello, 4, ANANNI (FR), 03012, Italia.

Solicitante.

S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania», Ucrania.