Cordarone®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CORDARONE® (CORDARONE®)

Composizione:

principio attivo: amiodarone;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di cloridrato di amiodarone;

eccipienti: alcool benzilico, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido di colore giallo pallido, praticamente privo di particelle sospese.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci cardiologici. Farmaci antiaritmici di classe III. Amiodarone. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacodinamiche.

Proprietà antiaritmiche. Prolungamento della terza fase del potenziale d'azione dei cardiomiociti senza alterazione dell'altezza o della velocità di salita (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams). L'aumento isolato della terza fase del potenziale d'azione avviene a causa del rallentamento del flusso di potassio attraverso i canali del potassio, senza alcun cambiamento nell'attività dei canali del sodio e del calcio.

Rallentamento della frequenza cardiaca mediante riduzione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non è bloccato dall'atropina.

Blocco non competitivo dei recettori alfa e beta-adrenergici.

Rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e nodale, che si verifica in modo più intenso in presenza di elevata frequenza cardiaca.

Nessun effetto sulla conduzione ventricolare.

Prolungamento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento del periodo refrattario delle vie accessorie atrioventricolari.

Assenza di effetto inotropo negativo.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco associato a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia con defibrillazione. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione endovenosa di amiodarone nei pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero dovuto a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia con defibrillazione sono state valutate in due studi in doppio cieco: lo studio ARREST, in cui l'amiodarone è stato confrontato con placebo, e lo studio ALIVE, in cui l'amiodarone è stato confrontato con la lidocaina.

L'endpoint primario di entrambi gli studi è stato il numero di pazienti sopravvissuti fino al ricovero ospedaliero.

Nello studio ARREST, 504 pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero dovuto a fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare senza polso, resistente a tre o più tentativi di defibrillazione e all'adrenalina, sono stati randomizzati in due gruppi: in uno, ai pazienti è stato somministrato rapidamente amiodarone 300 mg in 20 ml di soluzione glucosata al 5% in una vena periferica (246 pazienti), nell'altro è stato somministrato placebo (258 pazienti). L'amiodarone ha aumentato in modo statisticamente significativo le probabilità di successo delle manovre di rianimazione e di ricovero: su 197 pazienti (39%) vivi al momento del ricovero, il 44% apparteneva al gruppo amiodarone rispetto al 34% del gruppo placebo (p=0,03).

Dopo aggiustamento per altri fattori prognostici, il rapporto aggiustato delle odds per la sopravvivenza al momento del ricovero ospedaliero per il gruppo amiodarone rispetto al gruppo placebo è stato pari a 1,6 (intervallo di confidenza al 95%: 1,1–2,4; p=0,02). Nel gruppo amiodarone, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa (59% vs. 48%, p=0,04) e bradicardia (41% vs. 25%, p=0,004).

Nello studio ALIVE, 347 pazienti con fibrillazione ventricolare resistente a tre o più tentativi di defibrillazione, all'adrenalina e a un ulteriore tentativo di defibrillazione, oppure con recidiva di fibrillazione ventricolare dopo una defibrillazione inizialmente riuscita, sono stati randomizzati al trattamento con amiodarone (dose di 5 mg/kg di peso corporeo calcolato, diluito in 30 ml di soluzione glucosata al 5%), placebo simulante la lidocaina, oppure al trattamento con lidocaina (1,5 mg/kg in concentrazione di 10 mg/ml) e placebo simulante l'amiodarone contenente lo stesso eccipiente (polisorbato 80).

L'amiodarone ha aumentato in modo statisticamente significativo le probabilità di successo delle manovre di rianimazione e di ricovero ospedaliero nei 347 pazienti inclusi nello studio: il 22,8% nel gruppo amiodarone (41 pazienti su 180) rispetto al 12% nel gruppo lidocaina (20 pazienti su 167), p = 0,009. Dopo aggiustamento per altri fattori prognostici, il rapporto aggiustato delle odds per la sopravvivenza al momento del ricovero ospedaliero per il gruppo amiodarone rispetto al gruppo lidocaina è stato pari a 2,49 (intervallo di confidenza al 95%: 1,28–4,85; p=0,007). Non sono state osservate differenze tra i due gruppi di trattamento riguardo al numero di pazienti che hanno richiesto terapie per bradicardia con atropina o per ipotensione arteriosa con dopamina, né riguardo al numero di pazienti che hanno ricevuto lidocaina (in aggiunta al trattamento previsto dallo studio). Il numero di pazienti nei quali si è verificata asistolia dopo defibrillazione e somministrazione del farmaco in studio è stato statisticamente significativo maggiore nel gruppo lidocaina (28,9%) rispetto al gruppo amiodarone (18,4%), p=0,04.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici controllati con il farmaco su soggetti pediatrici. Secondo dati pubblicati, la sicurezza dell'uso di amiodarone è stata studiata su 1118 pazienti pediatrici con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici condotti su bambini, sono state utilizzate le seguenti dosi:

• dose di carico: 5 mg/kg di peso corporeo somministrata in 20 minuti fino a 2 ore;
• dose di mantenimento: 10–15 mg/kg/die per alcune ore fino a diversi giorni.

Se necessario, si può iniziare contemporaneamente la terapia con la formulazione orale alla dose di carico abituale, già dal primo giorno di infusione.

Farmacocinetica.

La concentrazione ematica di amiodarone somministrato per via endovenosa diminuisce rapidamente a causa della saturazione tissutale e del legame ai recettori. Il picco di attività si raggiunge entro 15 minuti e si riduce entro 4 ore.

L'amiodarone è principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4, nonché dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita desetilamiodarone sono potenziali inibitori in vitro dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6. L'amiodarone e la desetilamiodarone possono inoltre inibire proteine trasportatrici come la glicoproteina-P (P-GP) e il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2). Uno studio ha mostrato un aumento della concentrazione di creatinina pari all'1,1% (substrato OCT2).

Dati in vivo indicano interazioni tra amiodarone e substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e P-GP.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici controllati con il farmaco su soggetti pediatrici.

I dati pubblicati disponibili non evidenziano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di carcinogenicità di due anni condotto su ratti, l'amiodarone ha causato un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono stati negativi, si ritiene che lo sviluppo di questo tipo di tumori sia spiegabile tramite un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

Gli studi sui topi non hanno evidenziato lo sviluppo di carcinomi, ma sono stati osservati iperplasia follicolare della tiroide dose-dipendente. Tali effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Questi dati hanno scarsa rilevanza per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato e, in generale, controllato solo in condizioni di ricovero ospedaliero o sotto la supervisione di uno specialista.

Cordarone®, soluzione per somministrazione endovenosa, è indicato nel trattamento delle aritmie gravi quando non è possibile la somministrazione orale del medicinale:

• aritmie atriali con tachicardia ventricolare;
• tachiaritmie associate al sindromo di Wolff-Parkinson-White;
• aritmie ventricolari sintomatiche documentate clinicamente che portano a perdita di capacità lavorativa.

Tachiaritmie di tutti i tipi, comprese quelle sopraventricolari, nodali e ventricolari; flutter e fibrillazione atriale; fibrillazione ventricolare; nei casi in cui altri farmaci non possono essere utilizzati.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica nei pazienti con arresto cardiaco.

Cordarone® per somministrazione endovenosa può essere utilizzato quando è necessaria una risposta rapida al trattamento o quando non è possibile la somministrazione orale del medicinale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota allo iodio, all'amiodarone o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker cardiaco impiantato.

Sindrome del nodo del seno (rischio di arresto del nodo del seno), eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker cardiaco impiantato.

Gravi disturbi della conduzione atrioventricolare, eccetto nei casi in cui sia presente un pacemaker cardiaco impiantato.

Ipertiroidismo, poiché il trattamento con amiodarone può causarne l'aggravamento.

Insufficienza vascolare (collasso vascolare).

Grave ipotensione arteriosa.

II e III trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Associazione con farmaci che possono indurre tachicardia parossistica di tipo torsades de pointes (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone per somministrazione endovenosa, domperidone, dronedarone, eritromicina per somministrazione endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina per somministrazione endovenosa, toremifene, vinca mina per somministrazione endovenosa (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Queste controindicazioni non si applicano all'uso di amiodarone nella rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco causato da fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiaritmici. Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio. L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può consentire di ottenere un effetto terapeutico favorevole, ma nella maggior parte dei casi questo tipo di trattamento richiede un accurato monitoraggio clinico e controllo dell'ECG. È controindicata l'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes (amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

Non è raccomandata l'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti alla stessa classe, eccetto in casi eccezionali, poiché questo tipo di trattamento aumenta il rischio di effetti indesiderati a carico del cuore.

L'associazione di amiodarone con farmaci che hanno un effetto inotropo negativo, che inducono bradicardia e/o rallentano la conduzione atrioventricolare richiede un accurato monitoraggio clinico e controllo dell'ECG.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes. Questo tipo grave di aritmia può essere indotto da alcuni farmaci indipendentemente dal fatto che essi abbiano o meno un'azione antiaritmica. Un fattore favorevole è l'ipokaliemia (vedere sottosezione «Farmaci che possono indurre ipokaliemia»), così come la bradicardia (vedere sottosezione «Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca») o un allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre tachicardia parossistica di tipo torsade de pointes rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia, di classe III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vinca mina, questa interazione si verifica solo con le formulazioni endovenose.

L'associazione di due farmaci, ciascuno dei quali favorisce l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes, è generalmente controindicata.

Tuttavia, ciò non si applica ad alcuni di questi farmaci considerati assolutamente necessari; invece di essere controindicati, semplicemente non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes. Tra questi rientrano:

• metadone;
• farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina);
• neurolettici.

Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca. La maggior parte dei farmaci può indurre bradicardia. Ciò riguarda in particolare i farmaci antiaritmici di classe Ia, i beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, i glicosidi digitalici, il pilocarpine e gli agenti anticolinesterasici.

Effetto dell'amiodarone su altri medicinali. L'amiodarone e/o il suo metabolita desetilamiodarone inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'effetto dei loro substrati.

A causa del lungo periodo di emivita dell'amiodarone, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone.

Effetto di altri medicinali sull'amiodarone. Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentarne l'effetto. Durante il trattamento con amiodarone si raccomanda di evitare l'uso di inibitori del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni medicinali).

Combinazioni controindicate (vedere sezione «Controindicazioni»). Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes (eccetto farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone, vedere sotto «Combinazioni non raccomandate»):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone per somministrazione endovenosa, domperidone, dronedarone, eritromicina per somministrazione endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina per somministrazione endovenosa, toremifene, vinca mina per somministrazione endovenosa.

Alto rischio di sviluppare aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes.

Telaprevir. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di potenziamento delle reazioni avverse indotte dall'amiodarone a causa del rallentamento del suo metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sofosbuvir. L'associazione contemporanea di amiodarone con medicinali contenenti sofosbuvir può indurre una bradicardia grave e sintomatica. Deve essere utilizzata solo se non esistono alternative terapeutiche. È raccomandato un monitoraggio accurato quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Substrati del CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, il che può accentuare le manifestazioni di tossicità di questi substrati.

Ciclosporina. Aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di nefrotossicità. È necessario determinare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, controllare la funzionalità renale e adeguare le dosi durante il trattamento con amiodarone.

Forma iniettabile di diltiazem. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario garantire un accurato monitoraggio clinico e un costante monitoraggio dell'ECG.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti di rallentamento della frequenza cardiaca con possibile esito clinico letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi compensatori adrenergici. È necessario un accurato monitoraggio clinico e un monitoraggio continuo dell'ECG per 24 ore dopo la somministrazione della prima dose.

Forma iniettabile di verapamil. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario garantire un accurato monitoraggio clinico e un costante monitoraggio dell'ECG.

Farmaci antiparassitari che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumentato rischio di aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsades de pointes. Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario effettuare una valutazione preliminare della durata dell'intervallo QT prima della somministrazione e monitorare i parametri dell'ECG durante il trattamento.

Neurolettici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes: amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levopromazina, pimozide, pipamperone, pipothiazina, sertindolo, sulpiride, sulthiopride, tiapride, zuclopentixolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsade de pointes.

Metadone. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsade de pointes.

Fluorochinoloni, eccetto levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsade de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, specialmente di tipo torsades de pointes (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). Prima della somministrazione del medicinale è necessario correggere l'ipokaliemia e durante il trattamento garantire il monitoraggio dei parametri dell'ECG e dello stato clinico del paziente e controllare i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni durante l'uso.

Substrati della glicoproteina P. L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'associazione contemporanea con substrati della glicoproteina P determini un aumento della loro concentrazione ematica.

Glicosidi digitalici. Inibizione dell'automatismo (bradicardia marcata) e alterazioni della conduzione atrioventricolare. Se si utilizza digossina, il suo livello ematico aumenta a causa della riduzione della sua clearance. È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico, il controllo del livello ematico di digossina e, se necessario, l'adeguamento della dose di digossina.

Dabigatrano. Aumento della concentrazione plasmatica di dabigatrano con aumento del rischio di emorragia. Nel caso di somministrazione di dabigatrano nel periodo postoperatorio è necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, l'adeguamento della dose di dabigatrano, tuttavia la dose non deve superare i 150 mg/giorno.

Substrati del CYP2C9. L'amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come gli antagonisti della vitamina K o la fenitoina.

Antagonisti della vitamina K. Aumento dell'effetto dell'antagonista della vitamina K e aumento del rischio di emorragia. È necessario controllare più frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR). È necessario adeguare la dose dell'antagonista della vitamina K durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua sospensione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con segni di sovradosaggio, specialmente di tipo neurologico (riduzione del metabolismo epatico della fenitoina). Sono necessari monitoraggio clinico, controllo della concentrazione plasmatica di fenitoina e, eventualmente, adeguamento della dose.

Flecainide (substrato del CYP2D6). L'amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica di flecainide a causa dell'inibizione del citocromo CYP2D6. Pertanto, la dose di flecainide deve essere adeguata.

Substrati del CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati di questo citocromo, il che può accentuare le manifestazioni di tossicità di questi substrati.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina e lovastatina). L'associazione contemporanea di amiodarone aumenta il rischio di manifestazioni di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi), poiché le statine possono essere metabolizzate dal CYP3A4. Se necessario l'uso contemporaneo di statine con amiodarone, si raccomanda di prescrivere statine che non sono metabolizzate dal CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L'amiodarone è un inibitore dell'enzima CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, il che può accentuare le manifestazioni di tossicità di queste sostanze.

Lidocaina. Rischio di aumento della concentrazione plasmatica di lidocaina, che può indurre effetti collaterali neurologici e cardiologici, a causa dell'inibizione da parte dell'amiodarone del metabolismo epatico della lidocaina. Sono necessari monitoraggio clinico e controllo dell'ECG, e se necessario, controllo della concentrazione plasmatica di lidocaina e adeguamento della dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento della concentrazione ematica di tacrolimus a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. È necessario determinare la concentrazione ematica di tacrolimus, controllare la funzionalità renale e adeguare la dose di tacrolimus durante e dopo l'uso contemporaneo con amiodarone.

Beta-bloccanti, eccetto esmolol e sotalolo. Alterazioni dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Beta-bloccanti utilizzati nell'insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazioni dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di sviluppare bradicardia marcata. Aumentato rischio di sviluppare aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsade de pointes. È necessario un controllo regolare dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Esmolol. Alterazioni della contrattilità, dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). È necessario effettuare il monitoraggio dei parametri dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Diltiazem per somministrazione orale. Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Verapamil per somministrazione orale. Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumentato rischio di sviluppare aritmia ventricolare, in particolare tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes. È necessario il controllo dell'ECG e un monitoraggio clinico durante l'uso contemporaneo di questi farmaci.

Farmaci che possono indurre ipokaliemia: diuretici (che inducono ipokaliemia di per sé o in combinazione con altri farmaci), anfotericina B (per somministrazione endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide. Aumentato rischio di aritmia ventricolare, in particolare di tipo torsade de pointes (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). Prima della somministrazione del medicinale è necessario correggere l'ipokaliemia e durante il trattamento garantire il monitoraggio dei parametri dell'ECG, dei livelli di elettroliti e un monitoraggio clinico.

Farmaci che inducono bradicardia. Aumentato rischio di sviluppare aritmia ventricolare, in particolare tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes. È necessario effettuare un monitoraggio clinico e il controllo dell'ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione della concentrazione di amiodarone e dei suoi metaboliti attivi nel plasma. Sono necessari monitoraggio clinico e, se necessario, controllo dell'ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento delle reazioni avverse indotte dalla tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. Durante il trattamento con questo inibitore enzimatico e dopo la sua sospensione, se necessario, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e adeguare le dosi di tamsulosina.

Voriconazolo. Aumento del rischio di sviluppare aritmie ventricolari, specialmente torsades de pointes, poiché può ridursi il metabolismo dell'amiodarone. È necessario un monitoraggio clinico e un monitoraggio dei parametri dell'ECG e, se necessario, l'adeguamento della dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che inducono bradicardia).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze riguardo al metodo di somministrazione.

Infusione attraverso vene centrali: aritmie gravi quando non è possibile la somministrazione orale del farmaco, ad eccezione della rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna in pazienti con arresto cardiaco.

La soluzione di amiodarone deve essere somministrata attraverso vene centrali poiché l’infusione attraverso vene periferiche può causare reazioni locali come flebite delle vene superficiali. La soluzione di amiodarone deve essere somministrata esclusivamente per infusione, poiché anche un’iniezione endovenosa molto lenta può aggravare manifestazioni di ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca o insufficienza respiratoria grave (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco causato da fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

• La somministrazione attraverso vene periferiche generalmente non è raccomandata a causa del rischio di alterazioni emodinamiche (ipotensione arteriosa grave, insufficienza vascolare). L’infusione attraverso vene centrali deve essere utilizzata ogni volta che possibile.
• Si raccomanda l’utilizzo di un catetere venoso centrale, se disponibile e pronto all’uso. In caso contrario, il farmaco può essere somministrato attraverso vene periferiche – la vena periferica più grande con flusso ematico massimo.
• Non mescolare con altri farmaci nello stesso siringa.
• È necessario garantire il monitoraggio del paziente in un reparto di terapia intensiva con monitoraggio continuo della pressione arteriosa e degli elettrocardiogrammi (ECG) nel più breve tempo possibile.
• Se la terapia con amiodarone deve essere continuata, deve essere somministrata per infusione attraverso vene centrali con monitoraggio continuo della pressione arteriosa e dell’ECG.

Interazioni con altri medicinali

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di amiodarone con i seguenti medicinali: ciclosporina, diltiazem (iniettabile) o verapamil (iniettabile), alcuni agenti antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipotiazina, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulpiride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (eccetto levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi cardiaci

• Sono stati riportati casi di aritmia nuova o di peggioramento di aritmia preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
• Può verificarsi un effetto proaritmogeno dell’amiodarone, specialmente in presenza di fattori che favoriscono il prolungamento dell’intervallo QT, come l’uso di alcune combinazioni di farmaci e la presenza di ipokaliemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di aritmia ventricolare indotta dal trattamento tipo torsades de pointes con l’amiodarone è inferiore rispetto al rischio con altri farmaci antiaritmici in pazienti con grado analogo di allungamento dell’intervallo QT.

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Se nei pazienti si osservano segni o sintomi che indicano lo sviluppo di queste condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con vesciche o coinvolgimento delle membrane mucose), il trattamento con amiodarone deve essere interrotto immediatamente.

Disturbi dell’organo della vista

In caso di riduzione dell’acuità visiva o di alterazione della nitidezza della vista, si deve effettuare immediatamente un esame oculistico completo con fondo oculare. L’insorgenza di neuropatia ottica o neurite ottica indotta da amiodarone richiede l’interruzione del trattamento con amiodarone, poiché la prosecuzione della terapia può causare il peggioramento delle alterazioni fino alla cecità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca . Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione in pazienti che assumevano amiodarone in combinazione con sofosbuvir.

La bradicardia si verifica generalmente da alcune ore a diversi giorni, ma sono stati riportati casi con comparsa dei sintomi anche dopo un periodo più lungo, generalmente entro 2 settimane dall’inizio del trattamento antivirale per l’epatite C (HCV).

I pazienti che ricevono trattamenti con farmaci contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza o controindicazioni ad altri farmaci antiaritmici.

Se l’associazione di amiodarone con questi farmaci è necessaria, si raccomanda il monitoraggio cardiaco in regime di ricovero durante le prime 48 ore di somministrazione concomitante di questi medicinali, seguito da monitoraggio ambulatoriale o auto-monitoraggio della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo tempo di emivita dell’amiodarone, il monitoraggio cardiaco descritto in precedenza deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto il farmaco nei mesi precedenti e che devono iniziare un trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir.

Tutti i pazienti che attualmente assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con medicinali contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Effetti polmonari. Sono stati riportati diversi casi di polmonite interstiziale con l’uso di amiodarone iniettabile. L’insorgenza di dispnea o tosse secca, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali, indica la possibile tossicità polmonare, ad esempio polmonite interstiziale, e richiede il controllo dello stato del paziente mediante esami radiologici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Inoltre, in alcuni pazienti trattati con amiodarone sono stati osservati casi di sindrome da distress respiratorio acuto immediatamente dopo interventi chirurgici; pertanto, durante la ventilazione meccanica si raccomanda un’attenta sorveglianza di tali pazienti.

Effetti epatici. Entro 24 ore dall’inizio della somministrazione della soluzione di amiodarone può svilupparsi un’insufficienza epatocellulare grave, talvolta letale. All’inizio del trattamento e successivamente durante tutto il corso della terapia con amiodarone si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Eccipienti. Cordarone® contiene 60 mg di alcool benzilico nell’ampolla da 3 ml. L’alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

La somministrazione endovenosa di alcool benzilico ha causato reazioni avverse gravi e casi letali nei neonati («sindrome del gasping»). La quantità minima di alcool benzilico in grado di causare tossicità non è nota. Nei bambini più piccoli esiste un rischio aumentato di tali effetti a causa dell’accumulo di alcool benzilico.

Grandi quantità di alcool benzilico devono essere utilizzate con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale, in donne in gravidanza e in quelle che allattano al seno, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Per quanto riguarda l’effetto durante la gravidanza e l’allattamento, vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento».

Avvertenze. Alterazioni elettrolitiche, specialmente ipokaliemia: è importante considerare situazioni che possono essere associate a ipokaliemia e che possono indurre effetti proaritmogeni. L’ipokaliemia deve essere corretta prima della somministrazione di amiodarone.

Ad eccezione delle situazioni di emergenza, l’amiodarone iniettabile deve essere utilizzato solo in reparti specializzati di terapia intensiva con monitoraggio continuo (ECG, pressione arteriosa).

Anestesia. Prima di un intervento chirurgico, è necessario informare l’anestesista che il paziente sta assumendo amiodarone.

Un trattamento prolungato con amiodarone può aumentare il rischio di effetti avversi emodinamici associati all’anestesia generale o locale, come bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione del volume minuto cardiaco e disturbi di conduzione.

Combinazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») con beta-bloccanti, eccetto sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione richiede cautela nell’uso), verapamil e diltiazem devono essere considerate solo per prevenire aritmie ventricolari potenzialmente letali e per la rianimazione cardiopolmonare in caso di arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare resistente alla terapia elettroimpulsiva esterna.

Trapianto

Negli studi retrospettivi, l’uso di amiodarone nei riceventi del trapianto prima dell’esecuzione del trapianto cardiaco è stato associato a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, che si manifesta come disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi i ventricoli entro le prime 24 ore dopo l’intervento chirurgico di trapianto, per la quale non può essere identificata alcuna causa secondaria (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario considerare la possibilità di prescrivere il più presto possibile un farmaco antiaritmico alternativo prima del trapianto nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni del farmaco, pertanto non si prevede l’insorgenza di malformazioni nell’uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell’uomo hanno dimostrato un effetto teratogeno in studi adeguatamente controllati su due specie animali.

Dal punto di vista clinico, attualmente non vi è un numero sufficiente di dati adeguati per valutare l’eventuale effetto teratogeno dell’amiodarone durante il I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide del feto inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana di gravidanza, non si prevede alcun effetto negativo sulla tiroide fetale se il farmaco viene somministrato prima di questo periodo. Un eccessivo carico di iodio dovuto all’uso di amiodarone successivamente a questo periodo può causare ipotiroidismo nel feto, che può essere rilevato con esami di laboratorio o addirittura manifestarsi clinicamente con gozzo.

Pertanto, l’uso di questo medicinale durante la gravidanza è controindicato a partire dal II trimestre.

Poiché l’alcool benzilico attraversa la barriera placentare, grandi quantità devono essere utilizzate con cautela e solo se necessario a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, vengono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto alle concentrazioni nel plasma della donna. A causa del rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari. Non applicabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per ragioni legate alla forma farmaceutica del medicinale, è necessario utilizzare concentrazioni non inferiori all'equivalente di 2 fiale per 500 ml. Cordarone® può essere somministrato soltanto in soluzione isotonica di glucosio al 5%.

Non diluire il medicinale con soluzione isotonica di cloruro di sodio poiché potrebbe verificarsi la formazione di un precipitato!

Non mescolare con altri medicinali nello stesso sistema di infusione.

Cordarone® per somministrazione endovenosa deve essere utilizzato solo quando siano disponibili le attrezzature necessarie per il monitoraggio della funzione cardiaca, la defibrillazione e la stimolazione cardiaca.

Cordarone® per somministrazione endovenosa può essere utilizzato prima della cardioversione con corrente continua.

L'amiodarone deve essere somministrato attraverso un accesso venoso centrale, eccetto nei casi di rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica nei pazienti con arresto cardiaco. In tali circostanze, può essere utilizzato un accesso periferico se non è possibile garantire un accesso venoso centrale (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi gravi del ritmo cardiaco in cui l'assunzione orale del medicinale non è appropriata, eccetto nei casi di rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica nei pazienti con arresto cardiaco:

Somministrazione per infusione tramite accesso venoso centrale.

• Dose di carico: la dose raccomandata standard è di 5 mg/kg di peso corporeo, da somministrare per infusione endovenosa nell'arco compreso tra 20 minuti e 2 ore, preferibilmente mediante un pompa per infusione, e deve essere ripetuta 2 o 3 volte nell'arco di 24 ore.

L'effetto di questo medicinale è di breve durata, pertanto è necessario proseguire la somministrazione mediante infusione.

• Dose di mantenimento: 10−20 mg/kg al giorno (in media 600−800 mg al giorno, fino a 1,2 g al giorno) in 250 ml di soluzione di glucosio per alcuni giorni.

La transizione alla terapia orale (3 compresse al giorno) deve essere iniziata già dal primo giorno della terapia per infusione. La dose può essere aumentata fino a 4 o addirittura 5 compresse al giorno.

Rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione elettrica nei pazienti con arresto cardiaco.

Nell'utilizzo di questo medicinale in tali situazioni, si raccomanda di impiegare un catetere venoso centrale (se disponibile e pronto all'uso); in caso contrario, il medicinale può essere somministrato attraverso vene periferiche, utilizzando, se possibile, la vena periferica più grande con il flusso ematico più elevato.

• La dose iniziale è di 300 mg (oppure 5 mg/kg di peso corporeo), da somministrare diluita in 20 ml di soluzione di glucosio al 5% mediante iniezione rapida.
• Se la fibrillazione ventricolare persiste, può essere somministrata un'ulteriore dose endovenosa di 150 mg (oppure 2,5 mg/kg di peso corporeo).
• Non aggiungere allo stesso siringa altri medicinali.

Bambini. Sicurezza ed efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state ancora valutate. Per le informazioni attualmente disponibili, vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica». Poiché le fiale di amiodarone per somministrazione iniettabile contengono alcool benzilico, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 3 anni (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

Non esistono dati riguardo al sovradosaggio di amiodarone per somministrazione endovenosa.

I dati riguardo al sovradosaggio di amiodarone per somministrazione orale sono scarsi. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare tachicardia parossistica tipo torsade de pointes, e danni epatici.

Il trattamento deve essere sintomatico. Data la farmacocinetica del medicinale, si raccomanda un monitoraggio prolungato del paziente e il controllo della funzione cardiaca. L'amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %; < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Disturbi del sistema cardiaco.

Comune: bradicardia.

Molto raro: in singoli casi sono stati riportati episodi di marcata bradicardia e, più raramente, arresto del nodo seno, specialmente in pazienti di età avanzata. Effetto proaritmico.

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto comune: nausea.

Frequenza non nota: pancreatite/pancreatite acuta.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Comune: possibile reazione infiammatoria, in particolare flebite delle vene superficiali, in caso di somministrazione diretta in una vena periferica; reazioni in sede di somministrazione, come dolore, eritema, edema, necrosi, extravasazione, formazione di infiltrato, infiammazione, flebite e flegmone.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Sono stati riportati casi di danno epatico diagnosticati da aumentati livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati.

Molto raro:

• aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (da 1,5 a 3 volte superiori alla norma) all'inizio del trattamento, che regredisce dopo la riduzione della dose del farmaco o anche spontaneamente;
• danno epatico acuto con marcato aumento dei livelli di transaminasi nel siero e/o con ittero, compresa l'insufficienza epatica, talvolta fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), che richiede l'interruzione del farmaco;
• danno epatico cronico durante un trattamento prolungato (per via orale). L'aspetto istologico corrisponde a epatite pseudo-alcolica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel siero da 1,5 a 5 volte superiore alla norma), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche lieve, che si manifesti dopo un trattamento superiore a 6 mesi, si deve sospettare un danno epatico cronico. Alterazioni cliniche e di laboratorio tendono generalmente a risolversi dopo l'interruzione del farmaco, anche se in alcuni casi registrati tali cambiamenti sono risultati irreversibili.

Disturbi del sistema immunitario.

Molto raro: shock anafilattico.

Frequenza non nota: sono stati riportati casi di angioedema e/o orticaria.

Disturbi endocrini.

Molto comune: disturbi della tiroide: in assenza di segni clinici di disfunzione tiroidea, una certa «incongruenza» nei livelli ormonali tiroidei (aumento del livello di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiede l'interruzione del farmaco.

Comune: disturbi della tiroide:

• ipotiroidismo, che si manifesta con sintomi classici come aumento di peso, maggiore sensibilità al freddo, apatia, sonnolenza. Un marcato aumento del livello di TSH conferma tale diagnosi. La funzionalità tiroidea di solito si normalizza gradualmente entro 1-3 mesi dall'interruzione del trattamento; l'interruzione del farmaco non è obbligatoria. Se l'uso di amiodarone è clinicamente giustificato, il trattamento può essere continuato in associazione con terapia sostitutiva ormonale tiroidea mediante L-tiroxina, con la dose aggiustata in base al livello di TSH.
• ipertiroidismo, più difficile da diagnosticare poiché la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso inspiegabile, ridotta efficacia della terapia antianginosa e/o antiaritmica). In pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici o segni di tireotossicosi. La diagnosi è confermata da una marcata riduzione del livello di TSH ultrasensibile. In tal caso è obbligatorio interrompere l'amiodarone, dopo il quale generalmente si osserva un miglioramento clinico entro 3-4 settimane. Casi gravi potenzialmente letali richiedono un trattamento immediato e appropriato.

Se la preoccupazione è legata al tireotossicosi (sia per sé che per il suo impatto sull'instabile equilibrio miocardico), considerata l'efficacia variabile dei farmaci antitiroidei sintetici, si può raccomandare con certezza il trattamento con corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo abbastanza prolungato (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si sono manifestati nei mesi successivi all'interruzione dell'amiodarone.

Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del sistema nervoso.

Molto raro: ipertensione intracranica benigna (pseudotumore cerebrale). Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Molto raro:

• polmonite interstiziale o fibrosi, talvolta con esito fatale.
• sindrome da distress respiratorio acuto, generalmente associata a polmonite interstiziale, in singoli casi fatale, talvolta nel periodo postoperatorio precoce (è stata sospettata una possibile interazione con alte concentrazioni di ossigeno). In caso di comparsa di questa reazione avversa, si deve valutare la possibilità di interrompere l'amiodarone e la necessità di iniziare una terapia con corticosteroidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• broncospasmo e/o apnea in caso di grave insufficienza respiratoria, specialmente in pazienti con asma bronchiale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto raro: iperidrosi, alopecia.

Comune: eczema;

Frequenza non nota:

• reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson;
• dermatite bollosa;
• sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi dell'occhio.

Frequenza non nota: neuropatia/neurite del nervo ottico, che può progredire fino alla cecità totale.

Disturbi vascolari.

Comune: riduzione generalmente moderata e transitoria della pressione arteriosa. Sono stati riportati casi di grave ipotensione arteriosa o collasso, specialmente in caso di sovradosaggio o somministrazione molto rapida.

Molto raro: vampate di calore.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota: dolore lombare, dolore dorsale.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Frequenza non nota: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi psichici.

Comune: riduzione del libido.

Frequenza non nota: delirio (incluso stato confusionale), allucinazioni.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Frequenza non nota: riduzione del libido.

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure.

Frequenza non nota: disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco con potenziale esito fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità. Utilizzare esclusivamente i solventi autorizzati (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezione. N. 6: 3 ml in fiala; 6 fiale in blister di polimero in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Sanofi Winthrop Industrie.
2. Sanofi S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede legale.

1. 1 rue de la Vierge Ambaret et Lagrave 33565 CARBON BLANC Cedex, Francia.
2. Via Valcanello, 4, ANAGNI (FR), 03012, Italia.

Richiedente l'autorizzazione.

Società a responsabilità limitata «Sanofi-Aventis Ucraina», Ucraina.