Контривен

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства КОНТРИВЕН (CONTRYVEN)

Состав:

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит: 10000 КИЕ апротинина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или с желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы протеаз. Апротинин. Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия и обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс «фермент–ингибитор», апротинин ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях у человека, что приводит к подавлению фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свёртывания крови, которая является пусковым фактором процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и уменьшению кровопотери, а также к снижению необходимости повторного исследования средостения в связи с кровотечением.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получавших полную дозу апротинина, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационные нарушения функции почек носили обратимый характер и не были серьёзными; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и более была одинаковой в группе, получавшей полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Целью Скандинавского регистрационного исследования пациентов, получающих апротинин (Nordic Aprotinin Patient Registry (NAPaR)) — многоцентрового неинтервенционного пострегистрационного исследования с активным наблюдением — было, среди прочего, определение частоты нежелательных явлений. Апротинин применяли в подгруппе из 1384 пациентов, перенесших изолированное аортокоронарное шунтирование (иАКШ). Внутригоспитальная смертность составила 1,3 % (95 % ДИ: 0,73 %; 1,96 %). Частота случаев инфаркта миокарда и тромбоэмболических осложнений (ТЕО) составила 0,9 % (95 % ДИ: 0,39 %; 1,39 %) и 2,5 % (95 % ДИ: 1,63 %; 3,28 %) соответственно. Нарушения функции почек (послеоперационное повышение уровня креатинина > 0,5 мг/дл) и почечная недостаточность (послеоперационное повышение сывороточного уровня креатинина > 2,0 мг/дл) наблюдались с частотой 2,7 % (95 % ДИ: 1,82 %; 3,55 %) и 0,15 % (95 % ДИ: 0,02 %; 0,54 %) соответственно. В течение 24 часов после процедуры 1,3 % (95 % ДИ: 0,73 %; 1,96 %) пациентов были повторно обследованы в связи с кровотечением. По сравнению с опубликованными данными исторической контрольной группы, результаты исследования NAPaR в основном соответствовали известному профилю безопасности апротинина при применении по утверждённым показаниям.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови; период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, особенно через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой период полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако проникновение, по-видимому, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КЕД/мл при использовании следующей схемы:

2 000 000 КЕД в качестве исходной дозы внутривенно; 2 000 000 КЕД в раствор первоначального заполнения насоса и 500 000 КЕД в час в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КЕД/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50 000 КЕД до 2 000 000 КЕД имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы крови изучалось ex vivo. Около 20 % антифибринолитической активности обусловлено непривязанной формой в бесбелковом слое, а 80 % препарата находилось в связанном состоянии с белками сыворотки.

В равновесной фазе объём распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека — около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливается в почках и в меньшей степени — в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щеточной каемкой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не проникал в спинномозговую жидкость.

Лишь незначительное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плаценту нельзя считать полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость проникновения крайне низка.

Проникновение апротинина в грудное молоко не изучалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5 % от введённой дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина, меченного 131I, от 25 % до 40 % меченого вещества выделялось в течение 48 часов с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой ингибирующей активностью в отношении ферментов.

Данных о применении препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек пока нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или явных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, имеющих высокий риск значительной кровопотери при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирования коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота) или к любой из вспомогательных субстанций, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром). У пациентов, у которых имеются специфические антитела IgG к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином этим пациентам противопоказана.

Если проведение тестирования на наличие специфических антител IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата вместе с растворами, содержащими декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и липиды.

В зависимости от дозы Контривен снижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У пациентов со сниженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметония возможно возникновение апноэ, обусловленного мышечной релаксацией.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, включая стрептокиназу, урокиназу и альтеплазу (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), причём эффект ингибирования зависит от дозы препарата. Следует уделять особое внимание коагуляции у пациентов, получающих активные тромболитические средства, являющиеся мишенями апротинина.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Применение препаратов с выраженным нефротоксическим профилем (например, аминогликозидов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) также повышает риск развития нарушения функции почек. Следует уделять особое внимание защите почек при применении как апротинина, так и других препаратов, которые могут вызвать нарушение функции почек.

Особенности применения.

Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение «польза/риск» применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Нарушение функции почек

Результаты предыдущих обсервационных исследований свидетельствуют о том, что лечение апротинином может приводить к нарушению функции почек, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. По результатам анализа всех объединённых плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным значением (см. раздел «Фармакодинамика»).

Было зарегистрировано увеличение случаев почечной недостаточности и смертности по сравнению с возрастной контрольной группой исторического контроля у пациентов, получавших апротинин во время операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с глубокой гипотермической кардиоплегией.

Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, кто имеет риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами), необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Апротинин следует с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, поскольку могут возникать псевдоаллергические реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый герметизирующий материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешённой дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторном введении через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести пробную дозу, чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пробную дозу следует вводить пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения пробы с апротинином.

Пробная доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр (10000 ЕД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем вводить нагрузочную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Однако даже при отсутствии осложнений в период после введения начальной дозы 1 мл терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который ранее уже получал лечение апротинином (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получить повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всем пациентам, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует вводить пробную дозу апротинина в объёме 1 миллилитр (10000 ЕД). Кроме того, за 15 минут до введения пробной дозы препарата можно ввести антагонист H1 (например, клемастин) и антагонист H2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенёс введение первичной 1-миллилитровой пробной дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено увеличение частоты развития нарушения функции почек и летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и у которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Мониторинг лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

Применение апротинина не снижает количество необходимого гепарина, поэтому крайне важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином.

Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — это схожие показатели, возможность определения которых исчезает при применении высоких доз гепарина. Поэтому показатели АЧТВ и ЧТВ не следует использовать для мониторинга антикоагуляции гепарином у пациентов, которым проводят операцию аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

Пациентам, которым проводят операцию аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения на фоне терапии апротинином, для поддержания достаточной антикоагуляции рекомендуется применять один из следующих методов:

1. Для уменьшения послеоперационных нарушений коагуляции и осложнений в виде кровотечений при проведении операции на сердце в условиях искусственного кровообращения следует рассмотреть возможность индивидуального подбора дозы гепарина и протамина. Индивидуальное назначение или титрование дозы гепарина основано на компьютерных системах дозирования гепарина, измерении активности анти-Ха или гепарина в крови в дополнение к определению активированного времени свёртывания (АВС). Апротинин не влияет на измерение активности анти-Ха и гепарина в крови, поэтому эти анализы следует проводить в соответствии с указаниями производителя теста.

В случае отсутствия индивидуальных средств для дозирования гепарина рекомендуется проводить тесты на АВС через регулярные промежутки времени в соответствии с протоколами учреждения и назначать дозы гепарина в соответствии с результатами теста. Необходимый целевой уровень АВС зависит от типа используемых активатора и оборудования. Повышение каолин- или целит-АВС ожидается у пациентов, получающих апротинин, во время операции и в течение нескольких часов после хирургического вмешательства. Для поддержания антикоагуляции у пациентов в условиях искусственного кровообращения при терапии апротинином рекомендуются минимальные значения целит-АВС 750 секунд или каолин-АВС 480 секунд, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Тесты на АВС с использованием смеси активаторов следует проводить в соответствии с указаниями производителей тестов.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до катетеризации сердца, а также количество гепарина, добавляемое в раствор первоначального заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учётом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на неё следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учётом концентрации гепарина, измеренной с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, определённой при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина.

Применение протамина

Апротинин не влияет на протаминовый тест. Поэтому у пациента, получавшего инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина после прекращения применения экстракорпорального кровообращения в соответствии с указаниями производителя теста.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как средство, сохраняющее гепарин.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (8,5 мг)/1 мл натрия и (42,5 мг)/5 мл натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместре беременности, и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьёзных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д.) и при их лечении при оценке риска и пользы следует учитывать потенциальную опасность для плода (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, выделяется ли апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контрина в период грудного вскармливания отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приёме, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не будет влиять на организм ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Если возможно, перед началом введения препарата у всех пациентов необходимо провести тест на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел «Противопоказания»). Для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза.

Из-за риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует внутривенно ввести 10000 КИЕД (каликреинингибитирующих единиц) апротинина (1 мл) не менее чем за 10 минут до введения начальной дозы. Если введение начальной дозы 1 мл не вызвало аллергической реакции, можно вводить терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь под рукой оборудование для проведения стандартной неотложной терапии анафилактических и аллергических реакций.

При операциях на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИЕД медленно внутривенно путем инъекции или инфузии в течение 20–30 минут. Следующие 1000000–2000000 КИЕД следует вводить после подключения аппарата искусственного кровообращения. С целью предотвращения физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого в раствор первоначального заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять в раствор первоначального заполнения насоса в процессе рециркуляции, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до их смешивания друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕД в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6000000 КИЕД.

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения каких-либо других лекарственных препаратов.

Препарат можно вводить только пациентам, находящимся в положении лёжа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость — от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или кратковременной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек: согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющемуся на данный момент клиническому опыту, пациентам пожилого возраста нет необходимости изменять режим дозирования.

Нельзя применять препарат, если обнаружено помутнение содержимого ампулы. После вскрытия ампулы раствор необходимо немедленно использовать.

Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям не установлены.

Передозировка. Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность апротинина была оценена в ходе более чем сорока пяти исследований фазы II–III, проведенных с участием более чем 3800 пациентов, получавших апротинин. В целом у 11 % пациентов, получавших апротинин, развивались побочные реакции. Наиболее серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Безопасность применения апротинина отслеживали в Скандинавском регистровом исследовании пациентов, получавших апротинин (NAPaR), с февраля 2016 г. по ноябрь 2020 г. Среди 6682 включенных пациентов частота возникновения побочных реакций составила 1,1 %. Побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.

У пациентов, впервые получающих апротинин, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение происходит в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5 % при повторном введении в течение 6 месяцев и 0,9 % при повторном введении после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок со смертельным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, учащенный пульс, нарушения сердечного ритма, цианоз губ;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;

психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутанность сознания;

другие: одышка, обильное потоотделение.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует применять стандартные меры неотложной помощи, включая введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не было выявлено существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеуказанных исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неутвержденный метод консервации трансплантатов. Помимо замечаний, касающихся гепаринизации (см. раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования из основной внутривенной системы, использовавшейся для введения апротинина. С учетом этих факторов между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.

В рамках групп по частоте нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, зарегистрированные во всех плацебо-контролируемых клинических исследованиях с использованием апротинина и отсортированные по категориям частоты в соответствии с Руководством III Совета международных медицинских научных организаций (CIOMS) (апротинин, n = 3817, и плацебо, n = 2682; по состоянию на апрель 2005 г.), а также зарегистрированные в исследовании NAPaR, представлены в приведенной ниже таблице.

Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным)

Дополнительные побочные реакции, которые были выявлены в пострегистрационный период при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в составе смешанных инфузий. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры.

Упаковка. По 1 мл в ампулах №10 (5×2) в блистерах в картонной пачке, по 5 мл в ампулах №5 (5×1) в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ФЗ «СТАДА», Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.