Kontriven

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku KONTRIVEN (CONTRYVEN)

Skład:

substancja czynna: aprotynina;

1 ml roztworu zawiera: 10000 KIO aprotyniny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta ciecz bezbarwna lub o odcieniu żółtawym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory proteaz. Aprotynina. Kod ATX B02AB01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aprotynina jest cząsteczką inhibitora proteaz o szerokim zakresie działania, wykazuje działanie antyfibrynolityczne. Tworząc odwracalny stechiometryczny kompleks „enzym–inhibitor”, aprotynina hamuje trypsynę, plazminę oraz kalikreynę w osoczu krwi i tkankach, co prowadzi do hamowania fibrynolizy.

Ponadto hamuje ona fazę kontaktową aktywacji krzepnięcia krwi, która jest czynnikiem uruchamiającym proces krzepnięcia i stymulacji fibrynolizy.

Aprotynina stosowana jest podczas zabiegów operacyjnych wykonywanych w warunkach obiegu pozaustrojowego, ponieważ osłabia reakcje zapalne, co prowadzi do zmniejszenia potrzeby transfuzji krwi allogenetycznej, zmniejszenia utraty krwi oraz do zmniejszenia konieczności ponownego badania jamy klatki piersiowej z powodu krwawienia.

U pacjentów, u których wykonano operację aortokoronarnego sztucznego pomostowania, częstość wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 0,5 mg/dl w porównaniu z wartością wyjściową była istotnie wyższa u pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę aprotyniny, w porównaniu z grupą placebo. W większości przypadków zaburzenia funkcji nerek po zabiegu miały charakter odwracalny i nie były poważne; częstość wzrostu stężenia kreatyniny surowicy krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 2 mg/dl i więcej była podobna w grupie, która otrzymała pełną dawkę aprotyniny, i w grupie placebo.

Celem Skandynawskiego Rejestru Pacjentów stosujących Aprotyninę (Nordic Aprotinin Patient Registry – NAPaR), wieloośrodkowego, nieinterwencyjnego badania pozwolizacyjnego z aktywnym nadzorem, było, obok innych wyników, określenie częstości występowania zdarzeń związanych z bezpieczeństwem. Aprotyninę stosowano w podgrupie liczącej 1384 pacjentów, którzy przeszli izolowane aortokoronarne sztuczne pomostowanie (iAKSP). Śmiertelność szpitalna wynosiła 1,3 % (95 % CI: 0,73 %; 1,96 %). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego oraz powikłań tromboembolicznych (TEU) wynosiła odpowiednio 0,9 % (95 % CI: 0,39 %; 1,39 %) i 2,5 % (95 % CI: 1,63 %; 3,28 %). Zaburzenia funkcji nerek (wzrost stężenia kreatyniny po zabiegu > 0,5 mg/dl) oraz niewydolność nerek (wzrost stężenia kreatyniny surowicy krwi po zabiegu > 2,0 mg/dl) obserwowano z częstością odpowiednio 2,7 % (95 % CI: 1,82 %; 3,55 %) i 0,15 % (95 % CI: 0,02 %; 0,54 %). W ciągu 24 godzin po zabiegu ponowne badanie z powodu krwawienia przeprowadzono u 1,3 % (95 % CI: 0,73 %; 1,96 %) pacjentów. W porównaniu z opublikowanymi wynikami historycznej grupy kontrolnej, wyniki badania NAPaR odpowiadały głównie znanemu profilowi bezpieczeństwa aprotyniny przy stosowaniu zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym aprotynina szybko rozkłada się w całym przestrzeni pozakomórkowej, co wiąże się z szybkim obniżeniem stężenia aprotyniny w osoczu krwi; okres półtrwania wynosi od 0,3 do 0,7 godziny. Później, w szczególności po około 5 godzinach od podania, rozpoczyna się faza terminalna eliminacji, w której okres półtrwania wynosi od 5 do 10 godzin.

Płodowa najprawdopodobniej nie jest całkowicie nieprzepuszczalna dla aprotyniny, jednak jej przenikanie wydaje się zachodzić bardzo powoli.

Podczas operacji średnie stężenia równowagowe leku w osoczu krwi u pacjentów, którzy otrzymywali aprotyninę podczas operacji serca, wynosiły od 175 do 281 KIOJ/ml przy zastosowaniu następującego schematu:

2 000 000 KIOJ jako dawka początkowa dożylne; 2 000 000 KIOJ do roztworu wypełniającego pompę i 500 000 KIOJ na godzinę w postaci ciągłej infuzji dożylnej w trakcie operacji. Średnie stężenie równowagowe leku w osoczu krwi podczas operacji po podaniu połowy tej dawki wynosiło od 110 do 164 KIOJ/ml.

Dane badań farmakokinetycznych aprotyniny u zdrowych ochotników, u pacjentów kardiologicznych poddawanych operacji w warunkach obiegu pozaustrojowego oraz u kobiet poddanych histerectomii wskazują, że parametry farmakokinetyczne w zakresie dawek od 50 000 KIOJ do 2 000 000 KIOJ mają charakter liniowy.

Wiązanie z białkami osocza krwi badano ex vivo. Około 20 % aktywności antyfibrynolitycznej było związane z formą niezwiązaną w warstwie pozbawionej białek, a 80 % leku znajdowało się w połączeniu z białkami surowicy.

Objętość rozprowadzenia w fazie równowagi wynosiła około 20 litrów, a całkowity klirens z organizmu człowieka wynosił około 40 ml na minutę.

Aprotynina gromadzi się w nerkach i w mniejszym stopniu – w tkance chrzęstnej.

Gromadzenie leku w nerkach jest wynikiem wiązania aprotyniny z obrzeżem szczoteczkowym komórek nabłonkowych kanalików bliższych oraz kumulacji w fagolizosomach tych komórek. Kumulacja w chrząstce wynika z powinowactwa aprotyniny do kwasowych proteoglikanów.

W innych narządach stężenie leku nie różniło się istotnie od stężenia w surowicy krwi. Najniższe stężenie leku obserwowano w mózgu; aprotynina praktycznie nie przedostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Tylko niewielka ilość aprotyniny przedostaje się przez barierę łożyskową. Bariera łożyskowa nie może być uważana za całkowicie nieprzepuszczalną dla aprotyniny, jednak szybkość przenikania jest bardzo niska.

Przejście aprotyniny do mleka matki nie zostało zbadane.

Metabolizm, eliminacja i wydalanie.

Cząsteczka aprotyniny w nerkach jest rozkładana przez enzymy lizosomalne na krótsze peptydy lub aminokwasy. U człowieka z moczem wydala się mniej niż 5 % podanej dawki aprotyniny. Po dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom aprotyniny oznaczonej 131I, od 25 % do 40 % znacznika wydala się w ciągu 48 godzin z moczem w postaci metabolitów. Metabolity te nie wykazywały żadnej aktywności hamującej wobec enzymów.

Nie ma jeszcze danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym, jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie obserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetycznych ani oczywistych działań niepożądanych. W związku z tym w takich przypadkach nie jest konieczna specjalna korekta dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Aprotynina wskazana jest w celu zapobiegania krwawieniu pooperacyjnemu i potrzebie przetaczania krwi u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem dużych utrat krwi podczas izolowanego krążenia pozaustrojowego (tj. przeszczepienia aorto-koronarnego, które nie jest łączone z innymi zabiegami kardiologiczno-naczyniowymi).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (białko bydlęce) lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych, rozsiane wewnątrzwalcowe krzepnięcie krwi (ZSK). U pacjentów z obecnością swoistych przeciwciał IgG przeciwko aprotyninie, leczenie aprotyniną wiąże się z zwiększonego ryzykiem reakcji anafilaktycznych. W związku z tym leczenie aprotyniną jest przeciwwskazane u tych pacjentów.

W przypadku, gdy nie jest możliwe wykonanie testu na obecność swoistych przeciwciał IgG przeciwko aprotyninie przed rozpoczęciem leczenia, ale istnieje podejrzenie, że pacjent otrzymywał leczenie aprotyniną w ciągu ostatnich 12 miesięcy, podawanie aprotyniny jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie należy mieszać leku z innymi lekami, w tym z antybiotykami z grupy beta-laktamów (niezgodne). Zakazane jest podawanie leku razem z roztworami zawierającymi dekstran, kortykosteroidy, roztwory do żywienia dożylnej zawierające aminokwasy i lipidy.

W zależności od dawki, Kontriven obniża aktywność streptokinazy i urokinazy. Może hamować aktywność nieswoistych cholinesteraz osocza. U chorych z obniżoną aktywnością nieswoistych cholinesteraz, jednoczesne stosowanie aprotyniny i sukcymetonium może prowadzić do wystąpienia apnei spowodowanej relaksacją mięśniową.

Aprotynina hamuje działanie leków trombolytycznych, w tym streptokinazy, urokinazy i alteplazy (r-TPA = rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu), przy czym efekt hamowania zależy od dawki leku. Należy zwrócić szczególną uwagę na krzepnięcie krwi u pacjentów stosujących silne leki trombolytyczne, które są celami działania aprotyniny.

Stosowanie aprotyniny może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie leków o silnym profilu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów i inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron) zwiększa również ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek. Należy zwrócić szczególną uwagę na ochronę nerek podczas stosowania zarówno aprotyniny, jak i innych leków, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek.

Szczególne wskazania.

Aprotyniny nie należy stosować podczas przeszczepienia aortokoronarnego (CABG) w połączeniu z innymi zabiegami kardiologiczno-naczyniowymi, ponieważ stosunek korzyści do ryzyka stosowania aprotyniny podczas innych zabiegów kardiologiczno-naczyniowych nie został ustalony.

Zaburzenia funkcji nerek

Wyniki wcześniejszych badań obserwacyjnych wskazują, że leczenie aprotyniną może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z już istniejącym uszkodzeniem nerek. Wyniki analizy wszystkich połączonych badań kontrolowanych placebo, w których uczestniczyli pacjenci poddawani operacji przeszczepienia aortokoronarnego (CABG), wykazały, że w grupie otrzymującej aprotyninę obserwowano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 0,5 mg/dl w porównaniu z wartością wyjściową (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zarejestrowano zwiększoną liczbę przypadków niewydolności nerek i zgonów w porównaniu z grupą kontrolną historyczną dobraną pod względem wieku u pacjentów, którzy otrzymywali aprotyninę podczas operacji aorty klatki piersiowej w warunkach krążenia pozaustrojowego z głęboką hipotermiczną kardioplegą.

W związku z tym przed zastosowaniem aprotyniny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub u tych, którzy są narażeni na uszkodzenie nerek (np. podczas jednoczesnego leczenia aminoglikozydami), należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Aprotyninę należy stosować ostrożnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, ponieważ mogą wystąpić reakcje pseudoalergiczne.

Podczas stosowania aprotyniny należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej stosowali aprotyninę (w tym materiał plombujący fibrynogenny zawierający aprotyninę), ponieważ u nich może rozwinąć się reakcja alergiczna (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Chociaż w większości przypadków anafilaksja rozwija się po podaniu dozwolonej dawki w ciągu 12 miesięcy, istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach reakcji anafilaktycznej po ponownym podaniu po 12 miesiącach. W trakcie terapii aprotyniną należy mieć dostęp do środków ratunkowych w celu leczenia reakcji alergicznych i anafilaktycznych.

Wszystkim pacjentom otrzymującym leczenie aprotyniną należy najpierw podać dawkę próbną w celu oceny skłonności do reakcji alergicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dawka próbną należy podawać pacjentowi w sali operacyjnej.

Antagonistów H1 i H2 można podać 15 minut przed przeprowadzeniem testu z aprotyniną.

Dawka próbna aprotyniny dla wszystkich pacjentów powinna wynosić 1 mililitr (10000 IU), po czym należy obserwować pacjenta przez co najmniej 10 minut przed podaniem dawki ładującej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jednak nawet pomimo braku powikłań po podaniu początkowej dawki 1 ml, terapeutyczna dawka aprotyniny może spowodować reakcję anafilaktyczną. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej, infuzję aprotyniny należy natychmiast przerwać i podjąć niezbędne działania ratunkowe.

Z uwagi na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”), przed rozpoczęciem stosowania leku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, który wcześniej otrzymywał leczenie aprotyniną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku, gdy wiadomo, że pacjent wcześniej otrzymywał lub mógł otrzymać ponowne leczenie aprotyniną, zaleca się zachowanie środków ostrożności. Jak wskazano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, wszystkim pacjentom co najmniej 10 minut przed podaniem dawki początkowej należy podać dawkę próbną aprotyniny w objętości 1 mililitr (10000 IU). Ponadto, 15 minut przed podaniem dawki próbnej można podać antagonistę H1 (np. klemastynę) i antagonistę H2 (np. cykloklonidynę). W razie potrzeby należy zastosować standardowe środki ratunkowe w celu leczenia reakcji alergicznej (anafilaktycznej).

Nie należy jednak zapominać, że dawka terapeutyczna może spowodować reakcję alergiczną, nawet jeśli pacjent dobrze tolerował podanie pierwotnej 1-mililitrowej dawki próbnej, nie doświadczając żadnych niepożądanych objawów. Jeśli dojdzie do takiej sytuacji, infuzję aprotyniny należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardowe działania ratunkowe w celu leczenia reakcji anafilaktycznej.

U pacjentów, którzy otrzymywali aprotyninę, zaobserwowano zwiększoną częstość zaburzeń funkcji nerek i śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku, charakteryzującą się podobnym wywiadem medycznym i u której również przeprowadzano operacje aorty klatki piersiowej w warunkach krążenia pozaustrojowego z zatrzymaniem krążenia na tle głębokiej hipotermii. W takich przypadkach aprotyninę można przepisać tylko z najwyższą ostrożnością. Należy przeprowadzić odpowiednie leczenie przeciwkrzepliwe heparyną.

Monitorowanie laboratoryjnych parametrów przeciwkrzepliwości podczas przeszczepienia aortokoronarnego w warunkach krążenia pozaustrojowego

Stosowanie aprotyniny nie zmniejsza ilości potrzebnej heparyny, dlatego bardzo ważne jest, aby odpowiednia aktywność przeciwkrzepliwa wywołana przez heparynę była utrzymywana podczas terapii aprotyniną.

Czas tromboplastynowy częściowy (PTT) i aktywowany czas tromboplastynowy częściowy (APTT) to podobne wskaźniki, których oznaczanie staje się niemożliwe przy stosowaniu wysokich dawek heparyny. Dlatego wskaźniki APTT i PTT nie powinny być stosowane do monitorowania przeciwkrzepliwości heparyny u pacjentów poddawanych operacji przeszczepienia aortokoronarnego w warunkach krążenia pozaustrojowego.

Pacjentom, którzy poddawani są operacji przeszczepienia aortokoronarnego w warunkach krążenia pozaustrojowego podczas terapii aprotyniną, w celu utrzymania wystarczającej przeciwkrzepliwości zaleca się stosowanie jednej z następujących metod:

1. W celu zmniejszenia zaburzeń krzepliwości i powikłań krwotocznych pooperacyjnych podczas operacji serca w warunkach krążenia pozaustrojowego należy rozważyć możliwość indywidualnego doboru dawki heparyny i protaminy. Indywidualne przepisywanie lub dozowanie heparyny opiera się na komputerowych systemach dawkowania heparyny, pomiarze aktywności anty-Xa lub heparyny we krwi, w połączeniu z oznaczeniem aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT). Aprotynina nie wpływa na pomiar aktywności anty-Xa i heparyny we krwi, dlatego te analizy należy wykonywać zgodnie z instrukcjami producenta testu.

W przypadku braku indywidualnych środków do dawkowania heparyny zaleca się przeprowadzanie testów ACT w regularnych odstępach czasu zgodnie z protokołami placówki i przepisywanie dawek heparyny zgodnie z wynikami testu. Wymagany docelowy poziom ACT zależy od typu stosowanego aktywatora i sprzętu. Oczekuje się wydłużenia czasu ACT z kaolinem lub celitem u pacjentów otrzymujących aprotyninę podczas operacji i przez kilka godzin po zabiegu chirurgicznym. W celu utrzymania przeciwkrzepliwości u pacjentów w warunkach krążenia pozaustrojowego podczas terapii aprotyniną zaleca się minimalne wartości czasu ACT z celiem wynoszące 750 sekund lub czasu ACT z kaolinem wynoszące 480 sekund, niezależnie od efektów hemodylucji i hipotermii. Testy ACT z użyciem mieszaniny aktywatorów należy przeprowadzać zgodnie z instrukcjami producentów testów.

1. 2. Podawanie stałych dawek heparyny: standardowa dawka ładująca heparyny podawana przed kateteryzacją serca, a także ilość heparyny dodawana do roztworu wypełniającego pierwotnie urządzenie do krążenia pozaustrojowego, powinny wynosić co najmniej 350 IU/kg. Dodatkową dawkę heparyny ustala się z uwzględnieniem masy ciała pacjenta i czasu trwania zabiegu w warunkach krążenia pozaustrojowego.
2. Dozowanie heparyna/protamina: wyniki stosowania tej metody nie są wpływowane przez obecność aprotyniny, dlatego jest ona akceptowalna do pomiaru poziomu heparyny. Związek między dawką heparyny a odpowiedzią należy ocenić za pomocą dozowania protaminy przed podaniem aprotyniny (w celu określenia dawki ładującej heparyny).

Dodatkową ilość heparyny można podawać z uwzględnieniem stężenia heparyny zmierzonego metodą dozowania z protaminą. Stężenie heparyny w warunkach krążenia pozaustrojowego nie powinno obniżać się poniżej poziomu 2,7 IU/ml (2 mg/kg) lub poniżej dawki określonej podczas testowania zależności odpowiedzi od dawki heparyny przeprowadzonego przed podaniem aprotyniny.

Po zakończeniu krążenia pozaustrojowego, jeśli pacjent otrzymywał zastrzyki aprotyniny, heparynę należy zneutralizować przez podanie protaminy.

Stosowanie protaminy

Aprotynina nie wpływa na test protaminowy. Dlatego u pacjenta, który otrzymywał zastrzyki aprotyniny, heparynę należy zneutralizować przez podanie protaminy po zakończeniu krążenia pozaustrojowego zgodnie z instrukcjami producenta testu.

Ważne: stosowanie aprotyniny nie oznacza, że zmniejsza się potrzeba heparyny; aprotyniny nie można stosować jako środka konserwującego heparynę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (8,5 mg)/1 ml sodu oraz (42,5 mg)/5 ml sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na teratogenny lub embriotoksyczny efekt aprotyniny. Aprotynina jest przeciwwskazana w I trymestrze ciąży i nie powinna być stosowana w II i III trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść przewyższa oczekiwane ryzyko. W przypadku wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji (takich jak reakcje anafilaktyczne, zatrzymanie serca itp.) i podczas ich leczenia przy ocenie ryzyka i korzyści należy wziąć pod uwagę potencjalne zagrożenie dla płodu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Nie wiadomo, czy aprotynina wydostaje się do mleka matki. Brakuje informacji o stosowaniu Kontrivenu w okresie karmienia piersią. Jednakże, ponieważ aprotynina nie jest biodostępna po podaniu doustnym, każda ilość leku, która dostałaby się do mleka matki, nie będzie wpływać na organizm dziecka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Lek można stosować wyłącznie w warunkach szpitalnych.

Sposób i dawki stosowania.

Jeśli jest to możliwe, przed rozpoczęciem podawania leku u wszystkich pacjentów należy wykonać test na obecność swoistych przeciwciał IgG wobec aprotyniny (patrz dział «Przeciwwskazania»). U dorosłych zaleca się następujące dawki leku:

Dawka testowa.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej (anafilaktycznej) u wszystkich pacjentów należy dożylnie podać 10000 KIOJ (jednostek hamujących kalikreinę) aprotyniny (1 ml) co najmniej 10 minut przed podaniem dawki początkowej. Jeżeli dawka początkowa 1 ml nie spowodowała reakcji alergicznej, można podać dawkę terapeutyczną.

Antagonisty H1 i H2 można podawać 15 minut przed wykonaniem testu z aprotyniną. Należy mieć przygotowane wyposażenie do prowadzenia standardowego leczenia nagłych reakcji anafilaktycznych i alergicznych.

Podczas operacji na otwartym sercu (z użyciem sztucznego krążenia) w celu zmniejszenia utraty krwi i potrzeby przetaczania krwi:

Po wprowadzeniu w narkozę (ale przed sternotomią) zaleca się podanie dawki obciążającej w dawce od 1000000 do 2000000 KIOJ poprzez powolne wstrzyknięcie dożylnie lub infuzję przez 20–30 minut. Następne 1000000–2000000 KIOJ należy podać po uruchomieniu sztucznego krążenia. Aby uniknąć niezgodności fizycznej między aprotyniną a heparyną dodawaną do roztworu wypełniającego pierwotnie pompę, każdy lek należy dodawać do roztworu wypełniającego pierwotnie pompę w trakcie recyrkulacji, aby zapewnić odpowiednie rozcieńczenie obu leków przed ich wymieszaniem. Po początkowej infuzji bolusowej w wysokiej dawce należy kontynuować podawanie od 250000 do 500000 KIOJ na godzinę w postaci ciągłej infuzji do zakończenia operacji.

Ogólnie całkowita ilość aprotyniny podanej w trakcie cyklu leczenia nie powinna przekraczać 6000000 KIOJ.

Aprotyninę do wstrzykiwania dożylnego należy podawać przez centralny kaniulowany żyłowy, którego nie należy używać do podawania żadnych innych leków.

Lek należy podawać wyłącznie pacjentom w pozycji leżącej; podawanie należy wykonywać powoli (maksymalna szybkość – od 5 do 10 ml na minutę) za pomocą wstrzyknięcia dożylnego lub krótkotrwałej infuzji.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek: zgodnie z dotychczasowym doświadczeniem klinicznym nie jest konieczna korekta dawki.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym: zgodnie z obecnym doświadczeniem klinicznym u pacjentów w wieku podeszłym nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania.

Nie wolno stosować leku, jeśli stwierdzono zmętnienie zawartości ampułki. Po otwarciu ampułki roztwór należy natychmiast zastosować.

Dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie. Objawy przedawkowania lub zatrucia nie są opisane. Nie istnieje specyficzny antydotum. Zaleca się leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo aprotyniny oceniano w ponad czterdziestu pięciu badaniach fazy II–III, w których wzięło udział ponad 3800 pacjentów otrzymujących aprotyninę. Ogółem u 11 % pacjentów otrzymujących aprotyninę wystąpiły reakcje niepożądane. Najpoważniejszą reakcją niepożądaną był zawał mięśnia sercowego. Bezpieczeństwo stosowania aprotyniny monitorowano w skandynawskim badaniu rejestrowym pacjentów otrzymujących aprotyninę (NAPaR) od lutego 2016 r. do listopada 2020 r. Wśród 6682 zakwalifikowanych pacjentów częstość występowania reakcji niepożądanych wyniosła 1,1 %. Reakcje niepożądane należy oceniać w kontekście zabiegów chirurgicznych.

U pacjentów otrzymujących aprotyninę po raz pierwszy rozwój reakcji alergicznych lub anafilaktycznych jest mało prawdopodobny. W przypadku ponownego podania częstość wystąpienia reakcji alergicznych (anafilaktycznych) może osiągnąć 5 %. W retrospektywnym analizie reakcji alergicznych (anafilaktycznych) wykazano, że częstość ich występowania wzrasta, gdy ponowne podanie następuje w ciągu 6 miesięcy od pierwotnego leczenia (częstość wynosi 5 % przy ponownym podaniu w ciągu 6 miesięcy i 0,9 % przy ponownym podaniu po upływie 6 miesięcy). Ponadto, retrospektywna analiza wykazała, że częstość ciężkich reakcji anafilaktycznych dodatkowo wzrasta u pacjentów, którzy w ciągu 6 miesięcy otrzymali aprotyninę więcej niż 2 razy. Nawet jeśli pacjent dobrze znosił ponowne leczenie aprotyniną, kolejne podanie może spowodować ciężką reakcję alergiczną lub, w skrajnie rzadkich przypadkach, wstrząs anafilaktyczny zakończony śmiercią.

Objawy reakcji alergicznych lub anafilaktycznych:

z układy sercowo-naczyniowego: hipotensja tętnicza, przyśpieszony puls, zaburzenia rytmu serca, sinica warg;

z układy pokarmowego: nudności;

z układy oddechowego: astma oskrzelowa (skurcz oskrzeli);

z układy skóry i jej przyrzaźdzeń: świąd, pokrzywka, wysypka skórna, bladość skóry;

stanów psychicznych: psychozy, halucynacje, zamieszanie;

inne: duszność, obfite pocenie się.

Jeśli reakcja alergiczna rozwija się podczas iniekcji lub infuzji, podawanie leku należy natychmiast przerwać. Należy zastosować standardowe środki pomocy w nagłych wypadkach, w tym podanie adrenaliny, kortykosteroidów, terapię infuzyjną.

Układ sercowo-naczyniowy.

U pacjentów, u których przeprowadzono operację aortokoronarnego wszczepienia cewnika, nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie przypadków zawału mięśnia sercowego w porównaniu z grupą placebo. W niektórych badaniach obserwowano tendencję do zwiększenia częstości zawału mięśnia sercowego podczas podawania aprotyniny, podczas gdy w innych badaniach odnotowano raczej zmniejszenie liczby przypadków zawału mięśnia sercowego.

Ponieważ wykrycie różnic w częstości występowania zawału mięśnia sercowego nie było celem powyższych badań, zwiększone ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych efektów niepożądanych nie może być statystycznie wykluczone.

W badaniu, w którym pacjenci przeszli pierwszą operację aortokoronarnego wszczepienia cewnika, ryzyko okluzji przeszczepu okazało się wyższe u pacjentów otrzymujących aprotyninę w porównaniu z grupą placebo. Jak wykazano w ponownej analizie, w jednym z tych centrów stosowano niewystarczającą heparynizację, a w innym używano niezatwierdzonej metody konserwacji przeszczepów. Oprócz uwag dotyczących heparynizacji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”) należy zaznaczyć absolutną nieakceptowalność praktyki pobierania próbek krwi do testów z głównego systemu dożylnego używanego do podawania aprotyniny. Biorąc pod uwagę te czynniki, nie stwierdzono różnic między poszczególnymi grupami leczonych pod względem częstości występowania zawału mięśnia sercowego ani pod względem współczynnika śmiertelności.

W ramach poszczególnych grup niepożądane reakcje wymieniono według częstości ich występowania w kolejności malejącej ciężkości.

Zestawiona tabela reakcji niepożądanych

Reakcje niepożądane, które zostały zarejestrowane we wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem aprotyniny i uporządkowane według kategorii częstości zgodnie z Wytycznymi III Rady Międzynarodowych Organizacji Medyczno-Naukowych (CIOMS) (aprotynina, n = 3817, i placebo, n = 2682; na dzień kwiecień 2005 r.), oraz zarejestrowane w badaniu NAPaR, przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych)

Dodatkowe działania niepożądane, które wystąpiły w okresie poskrejlowym po zastosowaniu aprotyniny: zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca, tachykardia, osłabienie, dreszcze, hipertermia, zawroty głowy, wymioty, świąd, obrzęk naczynioruchowy.

Okres przydatności do użycia. 2 lata.

Warunki przechowywania. W oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła, w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Aprotyninę należy uważać za praktycznie niezgodną z innymi lekami. Leku nie wolno podawać w mieszanych infuzjach. Z powodu niezgodności chemicznej nie można stosować jednocześnie z kortykosteroidami, roztworami dożywijnymi zawierającymi aminokwasy i tłuszcze.

Opakowanie. Po 1 ml w ampułkach №10 (5×2) w blisterach w pudełku z tektury, po 5 ml w ampułkach №5 (5×1) w blisterach w pudełku z tektury.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „FZ „STADA”, Ukraina.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres siedziby.

Ukraina, 09100, obwód kijowski, miasto Biała Cerkiew, ul. Kijewska 37.