Комбоглиза xr
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОМБОГЛИЗА XR (KOMBOGLYZA XR™)
Состав:
действующие вещества: саксаглиптин, метформина гидрохлорид;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 2,5 мг и метформина гидрохлориду 1000 мг;
или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 5 мг и метформина гидрохлориду 500 мг;
или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 5 мг и метформина гидрохлориду 1000 мг;
вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5 мг/500 мг);
красители для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ желтый, Опакод синий (для надписи);
красители для 5 мг/500 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ светло-коричневый, Опакод синий (для надписи);
красители для 5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ розовый, Опакод синий (для надписи).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой; от бледно-желтого до светло-желтого цвета с надписями 2,5/1000 с одной стороны и 4222 с другой стороны, нанесенными синими чернилами;
таблетки по 5 мг/500 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой; от светло-коричневого до коричневого цвета с надписями 5/500 с одной стороны и 4221 с другой стороны, нанесенными синими чернилами;
таблетки по 5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой; розового цвета с надписями 5/1000 с одной стороны и 4223 с другой стороны, нанесенными синими чернилами.
Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные пероральные гипогликемизирующие препараты. Метформин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Саксаглиптин
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в течение 24 часов. После пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и GIP в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.
Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином с пролонгированным высвобождением при приеме один раз в день вечером во время еды в течение 4 недель значительно снижало общую концентрацию глюкозы в течение интервала между дозами продолжительностью 24 часа по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин с пролонгированным высвобождением.
Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.
Электрофизиология сердца
Саксаглиптин
Прием саксаглиптина не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше, чем максимальная рекомендованная доза у человека).
Фармакокинетика.
Препарат КОМБОГЛИЗА XR является биоэквивалентным комбинированному приему соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси саксаглиптина была схожей у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
При повторном приеме любой дозы один раз в сутки не наблюдалось кумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приема в течение 14 дней приема саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.
Метформин гидрохлорид
Медиана времени до достижения Cmax метформина с пролонгированным высвобождением составляет 7 часов. Степень всасывания метформина при применении метформина с пролонгированным высвобождением в форме таблеток повышается почти на 50 % при приеме с пищей.
После повторного приема метформина с пролонгированным высвобождением метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание
Саксаглиптин
Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема дозы 5 мг один раз в сутки составляла 2 часа для саксаглиптина и 4 часа для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без неё.
Метформин гидрохлорид
После однократного перорального приема метформина с пролонгированным высвобождением медиана времени до достижения Cmax составляет 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов.
Степень всасывания метформина (измеренная по AUC) при применении метформина с пролонгированным высвобождением в форме таблеток повышается почти на 50 % при приеме с пищей. Влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на фармакокинетику метформина с пролонгированным высвобождением.
Распределение
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro является незначительным, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например, при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.
Метформин гидрохлорид
Исследования распределения с применением метформина с пролонгированным высвобождением не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания которой с белками составляет более 90 %. Метформин проникает в эритроциты и весьма вероятно, что этот процесс усиливается со временем.
Метаболизм
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптина опосредуется в основном цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина также является ингибитором ДПП-4, сила действия которого почти вдвое меньше, чем у саксаглиптина. Следовательно, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин гидрохлорид
Исследования метаболизма с применением метформина с пролонгированным высвобождением в форме таблеток не проводились.
Выведение
Саксаглиптин
Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного перорального приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) саксаглиптина и его активного метаболита составлял 2,5 и 3,1 часа соответственно.
Метформин гидрохлорид
Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения приблизительно 90 % всасываемого препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет приблизительно 17,6 часа.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек
Препарат КОМБОГЛИЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.
Саксаглиптин
Коррекция дозы пациентам с лёгким нарушением функции почек не рекомендуется.
Метформин гидрохлорид
У пациентов со сниженной функцией почек (на основании измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Нарушение функции печени
Саксаглиптин
Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется.
Метформин гидрохлорид
Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.
Индекс массы тела
Саксаглиптин
Не рекомендуется корректировать дозу на основании индекса массы тела.
Пол
Саксаглиптин
Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.
Метформин гидрохлорид
В исследованиях с участием пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Саксаглиптин
Не рекомендуется корректировать дозу только на основании возраста.
Метформин гидрохлорид
Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек.
Пациенты детского возраста
Саксаглиптин
Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.
Метформин гидрохлорид
После однократного перорального приема метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с пищей среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина различалось менее чем на 5 % у детей (12–16 лет) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых (20–45 лет), подобранных по полу и массе тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.
Расовая и этническая принадлежность
Саксаглиптин
Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
Метформин гидрохлорид
Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.
Клинические характеристики.
Показания.
Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, когда целесообразно применение саксаглиптина и метформина.
Противопоказания.
Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²).
Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.
Применение данного лекарственного средства не изучалось в комбинации с инсулином.
Этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактическая реакция, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Острый или хронический метаболический ацидоз, включая лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.
Диабетическая прекома.
При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.
Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:
- дегидратация,
- тяжелая инфекция,
- шок.
Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как:
- сердечная или легочная недостаточность,
- недавно перенесенный инфаркт миокарда,
- шок,
- нарушение функции печени,
- острое алкогольное отравление, алкоголизм,
- период грудного вскармливания.
Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR у пациентов, проходящих рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Специальные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛИЗА XR не проводились, хотя аналогичные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.
Изучались взаимодействия лекарственных средств в отношении эффективности сахароснижающего действия:
- Одновременное применение саксаглиптина с метформином с пролонгированным высвобождением у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптина к метформину.
- Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином с пролонгированным высвобождением и глипизидом.
- Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевиной.
- Комбинированная терапия саксаглиптином с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него).
- Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2.
In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами
В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не ингибировали CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, применяемых одновременно и метаболизирующихся с участием этих ферментов. Саксаглиптин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не является значимым ингибитором или индуктором Р-гликопротеина.
Оценка взаимодействия с лекарственными средствами in vivo
Таблица 1
Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина)
| Одновременно применяемый препарат |
Дозировка одновременно применяемого препарата* |
Дозировка саксаглиптина* |
Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного применения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| Коррекция дозировки не требуется |
|||||
| Метформин |
1000 мг |
100 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
0,98 0,99 |
0,79 0,88 |
| Глибурид |
5 мг |
10 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
0,98 НД |
1,08 НД |
| Пиоглитазон‡ |
45 мг однократно в сутки в течение 10 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 5 дней |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
1,11 НД |
1,11 НД |
| Дигоксин |
0,25 мг каждые 6 часов в первый день, затем каждые 12 часов во второй день, затем однократно в сутки в течение 5 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 7 дней |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
1,05 1,06 |
0,99 1,02 |
| Дапаглифлозин |
10 мг однократно |
5 мг однократно |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
↓1% ↑9% |
↓7% ↑6% |
| Симвастатин |
40 мг однократно в сутки в течение 8 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 4 дней |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
1,12 1,02 |
1,21 1,08 |
| Дилтиазем |
360 мг LA однократно в сутки в течение 9 дней |
10 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
2,09 0,66 |
1,63 0,57 |
| Рифампицин§ |
600 мг однократно в сутки в течение 6 дней |
5 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
0,24 1,03 |
0,47 1,39 |
| Омепразол |
40 мг однократно в сутки в течение 5 дней |
10 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
1,13 НД |
0,98 НД |
| Гидроксид алюминия + гидроксид магния + симетикон |
гидроксид алюминия – 2400 мг гидроксид магния – 2400 мг симетикон – 240 мг |
10 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
0,97 НД |
0,74 НД |
| Фамотидин |
40 мг |
10 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
1,03 НД |
1,14 НД |
| Следует ограничить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки, если он применяется одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и раздел «Способ применения и дозы»): |
|||||
| Кетоконазол |
200 мг дважды в сутки в течение 9 дней |
100 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
2,45 0,12 |
1,62 0,05 |
| Кетоконазол |
200 мг дважды в сутки в течение 7 дней |
20 мг |
Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин |
3,67 НД |
2,44 НД |
* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.
† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, применявшихся однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, применявшихся многократно.
‡ В результаты не включены данные одного пациента.
§ Рифампицин не влиял на ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования.
НВ – не определяли; QD – один раз в сутки; BID – дважды в сутки; LA – длительного действия.
Таблица 2
Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств
| Одновременно применяемый препарат |
Дозировка одновременно применяемого препарата* |
Дозировка саксаглиптина* |
Отношение средних геометрических значений (отношение при наличии/отсутствии одновременного применения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| Коррекция дозировки не требуется |
|||||
| Метформин |
1000 мг |
100 мг |
Метформин |
1,20 |
1,09 |
| Глибенкламид |
5 мг |
10 мг |
Глибенкламид |
1,06 |
1,16 |
| Пиоглитазон‡ |
45 мг однократно в сутки в течение 10 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 5 дней |
Пиоглитазон Гидроксипиоглитазон |
1,08 НД |
1,14 НД |
| Дигоксин |
0,25 мг каждые 6 ч в первый день, каждые 12 ч на второй день, затем однократно в сутки в течение 5 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 7 дней |
Дигоксин |
1,06 |
1,09 |
| Симвастатин |
40 мг однократно в сутки в течение 8 дней |
10 мг однократно в сутки в течение 4 дней |
Симвастатин Симвастатиновая кислота |
1,04 1,16 |
0,88 1,00 |
| Дилтиазем |
360 мг с пролонгированным высвобождением однократно в сутки в течение 9 дней |
10 мг |
Дилтиазем |
1,10 |
1,16 |
| Кетоконазол |
200 мг дважды в сутки в течение 9 дней |
100 мг |
Кетоконазол |
0,87 |
0,84 |
| Этинилэстрадиол и норгестимат |
этинилэстрадиол – 0,035 мг и норгестимат – 0,250 мг в течение 21 дня |
5 мг однократно в сутки в течение 21 дня |
Этинилэстрадиол Норэлгестромин Норгестрел |
1,07 1,10 1,13 |
0,98 1,09 1,17 |
* Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.
† AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, применявшихся однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, применявшихся многократно.
‡ В результаты включены данные всех пациентов.
НВ – не определяли; QD – один раз в сутки; BID – дважды в сутки; LA – длительного действия.
Таблица 3
Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на системную плазменную экспозицию метформина
| Одновременно введенный препарат |
Дозировка одновременно введенного препарата* |
Дозировка саксаглиптина* |
Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| Коррекция дозировки не требуется |
|||||||
| Глибенкламид |
5 мг |
850 мг |
Метформин |
0,91‡ |
0,93‡ |
||
| Фуросемид |
40 мг |
850 мг |
Метформин |
1,09‡ |
1,22‡ |
||
| Нифедипин |
10 мг |
850 мг |
Метформин |
1,16 |
1,21 |
||
| Пропранолол |
40 мг |
850 мг |
Метформин |
0,90 |
0,94 |
||
| Ибупрофен |
400 мг |
850 мг |
Метформин |
1,05‡ |
1,07‡ |
||
| Лекарственные средства, выделяющиеся путем почечной канальцевой секреции, могут увеличивать накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). |
|||||||
| Циметидин |
400 мг |
850 мг |
Метформин |
1,40 |
1,61 |
||
* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.
† AUC = AUC(INF)
‡ Отношение средних арифметических значений
Таблица 4
Влияние метформина на системную экспозицию одновременно вводимых лекарственных средств
| Одновременно введенный препарат |
Дозировка одновременно введенного препарата* |
Дозировка саксаглиптина* |
Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения метформина) Отсутствие эффекта – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| Коррекция дозировки не требуется |
|||||||
| Глибенкламид |
5 мг |
850 мг |
Глибенкламид |
0,78‡ |
0,63‡ |
||
| Фуросемид |
40 мг |
850 мг |
Фуросемид |
0,87‡ |
0,69‡ |
||
| Нифедипин |
10 мг |
850 мг |
Нифедипин |
1,10§ |
1,08 |
||
| Пропранолол |
40 мг |
850 мг |
Пропранолол |
1,01§ |
1,02 |
||
| Ибупрофен |
400 мг |
850 мг |
Ибупрофен |
0,97¶ |
1,01¶ |
||
| Циметидин |
400 мг |
850 мг |
Циметидин |
0,95§ |
1,01 |
||
* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.
† AUC = AUC(INF), если не указано иное.
‡ Отношение арифметических средних значений, значение р-различия <0,05.
§ Сообщается AUC(0–24 ч).
¶ Отношение арифметических средних значений.
Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4/5
Кетоконазол значительно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобное значительное увеличение плазменных концентраций саксаглиптина ожидается при применении других мощных ингибиторов CYP3A4/5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы карбоангидразы
Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дикулофенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната сыворотки и индуцируют метаболический ацидоз с неанионным интервалом и гипохлоремией. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может повышать риск развития лактоацидоза.
Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина
Одновременное применение лекарственных средств, выделяющихся с помощью канальцевой секреции почек, участвующей в выведении метформина (например, транспортера органических катионов-2 [ТОК-2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может приводить к увеличению системной экспозиции метформина и повышению риска развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует тщательно оценить соотношение пользы и рисков при одновременном применении этих препаратов.
Алкоголь
Повышение риска лактоацидоза при алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связано с наличием метформина в составе препарата КОМБОГЛИЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.
Применение йодсодержащих контрастных препаратов
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 часов после процедуры, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.
Стимуляторы секреции инсулина или инсулин
В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевина, чаще наблюдались гипогликемии по сравнению с плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться снижение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии.
Применение других лекарственных средств
Некоторые лекарственные средства могут способствовать развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля над уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенилтоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, принимающему препарат КОМБОГЛИЗА XR, необходимо тщательно наблюдать за признаками потери контроля над гликемией. Если такие лекарственные средства отменяются у пациента, принимающего препарат КОМБОГЛИЗА XR, пациенту требуется тщательное наблюдение на предмет развития симптомов гипогликемии.
Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и на протяжении применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.
Особенности применения.
Лактоацидоз
Лактоацидоз — это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, либо при сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек, что увеличивает риск развития лактоацидоза.
При дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.
В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи лактоацидоза, ассоциированного с метформином, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и устойчивая брадиаритмия наблюдались только при тяжелом ацидозе.
Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВС), следует начинать принимать с осторожностью у пациентов, получающих метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза — чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз.
Лактоацидоз, ассоциированный с метформином, характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформина в плазме крови, обычно > 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, в результате чего повышаются уровни лактата в крови, увеличивая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов из групп риска.
При подозрении на лактоацидоз, ассоциированный с метформином, следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR.
Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа со скоростью клиренса до 170 мл/мин при удовлетворительной гемодинамике). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.
Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.
Пациенты и/или опекуны должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (< 7,35), повышение плазменной концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват.
Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечению лактоацидоза, ассоциированного с метформином, для каждого из известных и возможных факторов риска.
Нарушение функции почек. В пострегистрационный период случаи лактоацидоза, ассоциированного с метформином, наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза, ассоциированного с метформином, возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).
- Перед началом лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ).
- Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м².
Начинать применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² не рекомендуется.
- У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рСКФ следует оценивать не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек (например, у пожилых пациентов) функцию почек следует оценивать чаще.
- Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, у которых показатели рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может привести к повышению риска лактоацидоза, ассоциированного с метформином; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывающих значительные изменения кровообращения, влияющих на кислотно-щелочной баланс или усиливающих накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следовательно, такие пациенты требуют более частого мониторинга.
Возраст старше 65 лет. Риск лактоацидоза, ассоциированного с метформином, возрастает с увеличением возраста пациента, поскольку у пожилых пациентов нарушения функции печени, почек или сердца более вероятны, чем у более молодых пациентов. Функцию почек у пожилых пациентов следует оценивать чаще.
Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ могут привести к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодсодержащего контрастного средства пациентам с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м², заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодсодержащий контрастный агент вводится интраартериально. Прием препарата возобновляется только после повторной оценки функции почек через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения стабильности функции почек.
Хирургические вмешательства и другие процедуры. Отказ от приема пищи и жидкости во время хирургического вмешательства или других процедур может привести к повышению риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.
Гипоксические состояния. В пострегистрационный период было несколько случаев лактоацидоза, ассоциированного с метформином, на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Кардиогенный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR.
Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития лактоацидоза, ассоциированного с метформином. Пациентов следует предупредить, что нельзя злоупотреблять алкоголем при приеме препарата КОМБОГЛИЗА XR.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были зарегистрированы случаи лактоацидоза, ассоциированного с метформином. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, приведшее к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.
Острый панкреатит
В период постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности о стойкой сильной боли в животе. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять применение препарата не следует. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в пострегистрационный период были спонтанные сообщения о таком побочном явлении, как острый панкреатит. После начала лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов панкреатита.
Сердечная недостаточность
В исследовании SAVOR частота госпитализаций из-за сердечной недостаточности у пациентов, принимавших саксаглиптин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.
Следует обязательно взвесить риски и пользу от лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности требуется обследование и лечение в соответствии с современными стандартами; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛИЗА XR.
Концентрации витамина В12
У приблизительно 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, ранее соответствовавшей норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Такое снижение, возможно, вследствие влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, рекомендуется ежегодно проводить общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. раздел «Побочные реакции»).
Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В12 или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, более склонны к развитию субнормальных уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровней витамина В12 в сыворотке с интервалом 2–3 года.
Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа
Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема препарата КОМБОГЛИЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование на предмет выявления признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно включать определение уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR и начать другие соответствующие корректирующие мероприятия.
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина
Саксаглиптин
При применении саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (препаратами, способными вызывать гипогликемию) частота подтвержденной гипогликемии была выше по сравнению с приемом плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому при применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может возникнуть необходимость в снижении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Метформина гидрохлорид
Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при недостаточном потреблении калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому эффекту являются пожилые и ослабленные пациенты, плохо питающиеся, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть трудно распознать.
Расстройства со стороны кожи
В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические поражения кожи. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описаны пострегистрационные сообщения о сыпи на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Сыпь указана также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или сыпи.
Реакции гиперчувствительности
В пострегистрационный период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. К этим реакциям относились анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. При подозрении на серьезную реакцию гиперчувствительности следует прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отеком на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), поскольку неизвестно, подвержены ли такие пациенты развитию ангионевротического отека при применении препарата КОМБОГЛИЗА XR.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
В пострегистрационный период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение лекарственного средства.
Пациенты с нарушением функции иммунной системы
Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты с диагнозом синдром иммунодефицита, не участвовали в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профиль эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлен.
Буллезный пемфигоид
В пострегистрационный период сообщалось о случаях буллезного пемфигоида, вызвавших необходимость госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В описанных случаях пациенты выздоравливали после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. При подозрении на буллезный пемфигоид лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.
Макросудистые последствия
Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска макросудистых осложнений при применении препарата КОМБОГЛИЗА XR, не проводились.
Применение пациентам пожилого возраста
КОМБОГЛИЗА XR
У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценку функции почек у пожилых пациентов следует проводить чаще (см. раздел «Фармакокинетика»).
Саксаглиптин
Клинических различий по реакции на препарат между пожилыми и более молодыми пациентами выявлено не было, однако нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста.
Метформина гидрохлорид
Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы установить, реагируют ли они на лечение иначе, чем более молодые пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии различий по ответу на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозировки, с учетом более высокой частоты снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии, а также более высокого риска развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пожилых пациентов следует чаще (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Саксаглиптин
Частота нежелательных явлений, включая серьезные нежелательные явления, и прекращение исследования препарата была приблизительно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составляла 20 % у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22 % у пациентов, принимавших плацебо. У четырех пациентов группы саксаглиптина (4,7 %) и у трех пациентов группы плацебо (3,5 %) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.
Метформина гидрохлорид
Оценивайте функцию почек пациента до начала лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR и периодически в дальнейшем.
Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимающего препарат КОМБОГЛИЗА XR, наблюдается дальнейшее снижение показателя рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м², следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и снизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг один раз в сутки. Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
Применение метформина пациентам с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактоацидоза. Препарат КОМБОГЛИЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.
Применение в период беременности или лактации.
Нет достаточных данных о применении препарата беременными женщинами.
Препарат не следует применять во время беременности.
В случае необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проводилось никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения препаратом следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей в результате применения препарата КОМБОГЛИЗА XR в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая дозировка
Дозировку препарата КОМБОГЛИЗА XR назначают индивидуально в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛИЗА XR следует принимать один раз в сутки вечером во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приёмом метформина.
Доступны следующие лекарственные формы:
- КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/500 мг,
- КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг,
- КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.
Рекомендуемая начальная доза препарата КОМБОГЛИЗА XR для пациентов, которым требуется 5 мг саксаглиптина и которые в настоящее время не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина/500 мг метформина с пролонгированным высвобождением один раз в сутки с постепенным увеличением дозы и не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу саксаглиптина 5 мг и метформина с пролонгированным высвобождением 2000 мг.
Пациентам, которые уже принимают метформин, дозировку препарата КОМБОГЛИЗА XR следует подбирать так, чтобы обеспечить приём метформина в той же дозе, которую пациент уже принимает, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.
После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин с пролонгированным высвобождением необходим тщательный контроль гликемии и соответствующая коррекция дозировки.
Пациенты с суточной потребностью в 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью в 2,5 мг саксаглиптина, которые ранее не принимали метформин или которым требуется доза метформина более 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.
Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа следует вводить осторожно, обеспечивая постоянный контроль уровня гликемии.
Как правило, таблетки КОМБОГЛИЗА XR следует глотать целиком; их нельзя делить, нельзя разрезать и нельзя разжёвывать. Иногда неактивные компоненты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может внешне напоминать исходную таблетку.
Коррекция дозировки при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4/5
Максимальная рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки при одновременном применении сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В таких случаях дозу препарата КОМБОГЛИЗА XR следует ограничить дозировкой 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции печени
Применение этого лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Поскольку метформин и саксаглиптин выводятся почками, препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Необходим мониторинг функции почек для профилактики связанного с метформином лактоацидоза, особенно у пожилых пациентов.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛИЗА XR у детей не установлены.
Передозировка.
Саксаглиптин
В контролируемых клинических исследованиях при пероральном приёме саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.
При передозировке следует начать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся при помощи гемодиализа (23 % дозы за 4 часа).
Метформина гидрохлорид
Наблюдались случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая приём доз, превышающих 50 г. Примерно в 10 % случаев сообщалось о гипогликемии, однако причинно-следственная связь с метформином гидрохлоридом не была установлена. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут привести к лактоацидозу. Примерно в 32 % случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидозе (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится при помощи диализа со скоростью клиренса до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Таким образом, гемодиализ может быть полезен для выведения накопившегося препарата у пациентов с подозрением на передозировку.
Побочные реакции
Описаны следующие серьезные побочные реакции:
- панкреатит (см. раздел «Особенности применения»);
- сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»);
- гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»);
- реакции повышенной чувствительности (см. раздел «Особенности применения»);
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»);
- буллезный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»).
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, которые значительно различаются, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, что будет наблюдаться на практике.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях эффективности
Метформина гидрохлорид
В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином с пролонгированным высвобождением диарея и тошнота/рвота наблюдались у >5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6,5% и 1,5% для тошноты/рвоты соответственно). Диарея привела к необходимости отмены исследуемого препарата лишь у 0,6% пациентов, принимавших метформин с пролонгированным высвобождением.
Саксаглиптин
Данные, представленные в таблице 5, получены по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациента, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составляла 21 неделю. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужчины. 67,5% обследованных составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% — пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% — пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 лет и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный расчетный показатель функции почек соответствовал нормальной или легкой степени нарушения (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) у 91% пациентов.
В таблице 5 показаны частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, которые ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем у 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.
Таблица 5
Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях,* наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо
Побочные реакции |
Количество (%) пациентов |
|
| Саксаглиптин 5 мг N=882 |
Плацебо N=799 |
|
| Инфекция верхних дыхательных путей |
7,7 |
7,6 |
| Инфекция мочевыводящих путей |
6,8 |
6,1 |
| Головная боль |
6,5 |
5,9 |
* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно — исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из таких препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 приведены данные за 24-недельный период независимо от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы в крови.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.
В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндионом) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составляла 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не привели к необходимости отмены исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6% и 2% по сравнению с 3% при монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% при дополнительной терапии к метформину и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% при дополнительной терапии к глибуриду.
Частота переломов составляла 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединённых данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является утверждённой дозой. Рост частоты переломов со временем у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдался. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата не установлена; неблагоприятное влияние саксаглиптина на костную ткань не было доказано в доклинических исследованиях.
Данные о связи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.
Исследуемое лечение было отменено из-за побочных реакций у 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшимися по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с преждевременной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5% по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина в крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (0,1% и 0,2% по сравнению с 0%).
Побочные реакции при одновременном применении инсулина
В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, включая серьёзные побочные реакции и отмену исследуемого лечения из-за побочных явлений, была приблизительно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.
Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, принимавшимся одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечение
В таблице 6 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором ранее не леченые пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.
Таблица 6
Одновременный приём саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, ранее не получавшими лечение: побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин с немедленным высвобождением)
Побочные реакции |
Количество (%) пациентов |
|
| Саксаглиптин 5 мг + метформин*, N=320 |
Плацебо + метформин*, N=328 |
|
| Головная боль |
24 (7,5) |
17 (5,2) |
| Назофарингит |
22 (6,9) |
13 (4,0) |
* Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг в сутки и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг в сутки.
При применении комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением, либо в виде добавления саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением, либо в виде одновременного приема, у пациентов, ранее не получавших лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдавшимся с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавления саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением частота диареи составляла 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. При одновременном приеме саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составляла 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.
Гипогликемия
В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основании всех сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось или у некоторых пациентов уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, отражают ли все эти сообщения истинную гипогликемию.
Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составляла 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.
В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 случаев у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) при применении глипизида. Подтвержденная гипогликемия с клиническими проявлениями (с подтверждением результата измерения глюкозы в капле крови, взятой из пальца, с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8,1%) (p<0,0001).
В исследовании саксаглиптина как дополнения к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составляла 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с подтверждением результата измерения глюкозы в капле крови, взятой из пальца, с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3,3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составляла 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.
В исследовании саксаглиптина как дополнения к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтвержденная гипогликемия наблюдалась у 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин
Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, не привело к необходимости госпитализации и не расценивалось как угрожающее жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включенный в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом из-за генерализованной крапивницы и отека лица.
Нарушения функции почек
В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая изменения лабораторных показателей (т.е. удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки >6 мг/дл), наблюдались у 5,8% (483 из 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и у 5,1% (422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение СКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м² у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м² у пациентов, принимавших плацебо. Снижение СКФ с >50 мл/мин/1,73 м² (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤50 мл/мин/1,73 м² (что соответствует умеренной или тяжелой степени нарушения функции почек) наблюдалось у большего количества пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (421 из 5227, 8,1%), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек увеличивалась с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.
Инфекции
Саксаглиптин
Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.
Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.
Основные жизненные показатели
Саксаглиптин
Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.
Лабораторные анализы
Абсолютное количество лимфоцитов
Саксаглиптин
Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозой.
Клиническое значение снижения количества лимфоцитов по сравнению с плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительная инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например, вирус иммунодефицита человека) неизвестно.
Концентрации витамина В12
Метформина гидрохлорид
Метформин может вызывать снижение концентраций витамина В12 в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Опыт применения препарата в пострегистрационный период
В пострегистрационный период были выявлены дополнительные побочные реакции. Поскольку о них известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
О реакциях повышенной чувствительности сообщалось как о редких побочных реакциях.
Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, гастроэнтерите, синусите, назофарингите (только при начальном комбинированном лечении).
О панкреатите сообщалось как о редкой побочной реакции.
Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота – часто, рвота – часто, панкреатит – редко, запор – неизвестно.
Саксаглиптин
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»)
- Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»)
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»)
- Буллезный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»)
Метформина гидрохлорид
- Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
О лактоацидозе сообщалось как о очень редкой побочной реакции.
О нарушениях функции печени, гепатите сообщалось как о очень редких побочных реакциях.
О желудочно-кишечных расстройствах (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как о очень частых побочных реакциях.
О дефиците витамина В12 сообщалось как о очень редкой побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, к мегалобластной анемии)).
Срок годности.
36 месяцев.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
Упаковка. По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
4601 Хайуей 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.