Combogliza XR
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Combogliza XR™
Composizione:
Principi attivi: sitagliptin, cloridrato di metformina;
1 compressa rivestita con film contiene 2,79 mg di cloridrato di sitagliptin anidro corrispondente a 2,5 mg di sitagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina;
oppure 5,58 mg di cloridrato di sitagliptin anidro corrispondente a 5 mg di sitagliptin e 500 mg di cloridrato di metformina;
oppure 5,58 mg di cloridrato di sitagliptin anidro corrispondente a 5 mg di sitagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina;
Eccipienti: carmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina (per 5 mg/500 mg);
Coloranti per 2,5 mg/1000 mg: Opadry II bianco, Opadry II giallo, Opacode blu (per la stampa);
Coloranti per 5 mg/500 mg: Opadry II bianco, Opadry II marrone chiaro, Opacode blu (per la stampa);
Coloranti per 5 mg/1000 mg: Opadry II bianco, Opadry II rosa, Opacode blu (per la stampa).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
Compresse da 2,5 mg/1000 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film; di colore da pallido giallo a giallo chiaro, con le indicazioni "2,5/1000" su un lato e "4222" sull'altro, stampate con inchiostro blu;
Compresse da 5 mg/500 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film; di colore da marrone chiaro a marrone, con le indicazioni "5/500" su un lato e "4221" sull'altro, stampate con inchiostro blu;
Compresse da 5 mg/1000 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film; di colore rosa, con le indicazioni "5/1000" su un lato e "4223" sull'altro, stampate con inchiostro blu.
Categoria farmacoterapeutica. Farmaci ipoglicemizzanti orali combinati. Metformina e sitagliptin. Codice ATC A10BD10.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Saxagliptin
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l’assunzione di saxagliptin inibisce l’attività dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) per 24 ore. Dopo un carico orale di glucosio o l’assunzione di cibo, l’inibizione della DPP-4 determina un aumento dei livelli circolanti di glucagono-simile peptide-1 (GLP-1) attivo e di GIP da 2 a 3 volte, una riduzione della concentrazione di glucagone e un incremento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio dalle cellule beta del pancreas. L’aumento dei livelli di insulina e la riduzione di quelli di glucagone sono correlati a una minore concentrazione di glucosio a digiuno e a una ridotta concentrazione di glucosio dopo carico orale di glucosio o assunzione di cibo.
Il trattamento con saxagliptin alla dose di 5 mg e metformina a rilascio prolungato, assunti una volta al giorno la sera con il pasto, per 4 settimane ha significativamente ridotto la concentrazione totale di glucosio nell’intervallo tra le assunzioni di dose di 24 ore, rispetto al valore corrispondente ottenuto con placebo più metformina a rilascio prolungato.
È stata osservata una significativa riduzione della concentrazione di glucosio a 2 ore dal pasto e del valore medio di glucosio a digiuno su 2 giorni.
Elettrofisiologia cardiaca
Saxagliptin
L’assunzione di saxagliptin non è stata associata ad un allungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc né ad un aumento della frequenza cardiaca, con dosi giornaliere fino a 40 mg (8 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo).
Farmacocinetica.
Il medicinale COMBOGLIZA XR è bioequivalente all’assunzione concomitante delle corrispondenti dosi di saxagliptin (Ongliza) e cloridrato di metformina somministrati come compresse singole.
Saxagliptin
La farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo, il 5-idrossi saxagliptin, è risultata simile in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Con l’assunzione ripetuta di qualsiasi dose una volta al giorno, non è stata osservata alcuna accumulazione misurabile né di saxagliptin né del suo metabolita attivo. La clearance di saxagliptin e del suo metabolita attivo non dipende dalla dose né dal tempo di assunzione, durante 14 giorni di trattamento con saxagliptin una volta al giorno in dosi da 2,5 a 400 mg.
Cloridrato di metformina
La mediana del tempo per raggiungere la Cmax di metformina a rilascio prolungato è di 7 ore. Il grado di assorbimento della metformina aumenta di circa il 50% quando la metformina a rilascio prolungato in forma di compresse viene assunta con il cibo.
Dopo l’assunzione ripetuta di metformina a rilascio prolungato, la metformina non si accumula nel plasma. La metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico.
Assorbimento
Saxagliptin
La mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) dopo l’assunzione di una dose da 5 mg una volta al giorno è di 2 ore per saxagliptin e di 4 ore per il suo metabolita attivo. Saxagliptin può essere assunto con o senza cibo.
Cloridrato di metformina
Dopo una singola assunzione orale di metformina a rilascio prolungato, la mediana del tempo per raggiungere la Cmax è di 7 ore, con un intervallo da 4 a 8 ore.
Il grado di assorbimento della metformina (misurato come AUC) aumenta di circa il 50% quando la metformina a rilascio prolungato in forma di compresse viene assunta con il cibo. Non è stato osservato alcun effetto del cibo sulla Cmax e sul Tmax della metformina. Sia cibi ad alto contenuto di grassi che a basso contenuto di grassi hanno lo stesso effetto sulla farmacocinetica della metformina a rilascio prolungato.
Distribuzione
Saxagliptin
Il legame di saxagliptin e del suo metabolita attivo alle proteine del plasma in vitro è trascurabile; pertanto, variazioni del livello proteico nel sangue in diverse condizioni patologiche (ad esempio alterazione della funzionalità renale o epatica) non dovrebbero influenzare la distribuzione di saxagliptin.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sulla distribuzione con metformina a rilascio prolungato. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine del plasma, a differenza delle sulfoniluree, il cui legame proteico supera il 90%. La metformina penetra negli eritrociti e molto probabilmente questo processo aumenta nel tempo.
Metabolismo
Saxagliptin
Il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il principale metabolita di saxagliptin è anch’esso un inibitore della DPP-4, con un’attività pari a circa la metà di quella di saxagliptin. Pertanto, potenti inibitori e induttori del CYP3A4/5 influenzeranno la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sul metabolismo con metformina a rilascio prolungato in forma di compresse.
Eliminazione
Saxagliptin
Saxagliptin viene eliminato sia attraverso i reni che attraverso il fegato. Dopo una singola assunzione orale di saxagliptin alla dose di 5 mg in volontari sani, la semivita media di eliminazione plasmatica (t1/2) di saxagliptin e del suo metabolita attivo è stata rispettivamente di 2,5 e 3,1 ore.
Cloridrato di metformina
Il principale meccanismo di eliminazione della metformina è la secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene escreto dai reni entro le prime 24 ore, con una semivita plasmatica di circa 6,2 ore. La semivita nel sangue è di circa 17,6 ore.
Gruppi di pazienti specifici
Alterazione della funzionalità renale
Il medicinale COMBOGLIZA XR non deve essere utilizzato nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica nei pazienti con lieve compromissione renale.
Cloridrato di metformina
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (basata sul clearance della creatinina misurato), la semivita plasmatica e nel sangue della metformina si prolunga e il clearance renale diminuisce proporzionalmente alla riduzione del clearance della creatinina.
Alterazione della funzionalità epatica
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica della metformina in pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
Poiché l’alterazione della funzionalità epatica è stata associata a diversi casi di acidosi lattica, si deve evitare la prescrizione di COMBOGLIZA XR a pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica.
Indice di massa corporea
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica in base all’indice di massa corporea.
Sesso
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica in base al sesso.
Cloridrato di metformina
Negli studi condotti su pazienti con diabete di tipo 2, l’effetto ipoglicemizzante della metformina è risultato comparabile tra donne e uomini.
Pazienti anziani
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica basata esclusivamente sull’età.
Cloridrato di metformina
COMBOGLIZA XR non deve essere somministrato a pazienti di età superiore a 80 anni, a meno che l’analisi del clearance della creatinina non abbia confermato l’assenza di riduzione della funzionalità renale.
Pazienti pediatrici
Saxagliptin
Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di saxagliptin in pazienti pediatrici.
Cloridrato di metformina
Dopo una singola assunzione orale di metformina alla dose di 500 mg (in forma di compresse) con il pasto, i valori geometrici medi di Cmax e AUC di metformina differivano di meno del 5% tra bambini (12–16 anni) con diabete di tipo 2 e adulti sani (20–45 anni), abbinati per sesso e peso corporeo. La funzionalità renale era normale in tutte le categorie di pazienti.
Appartenenza razziale ed etnica
Saxagliptin
Non è raccomandata alcuna correzione posologica in base all’appartenenza razziale.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica della metformina in relazione alla razza.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Combogliza XR è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all'attività fisica per il miglioramento del controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2, quando è indicato un trattamento con saxaglipitin e metformina.
Controindicazioni.
Combogliza XR è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (DFGe inferiore a 30 ml/min/1,73 m²).
Combogliza XR non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o del chetoacidosi diabetica, poiché non risulta efficace in queste condizioni.
L'uso di questo medicinale non è stato studiato in associazione con insulina.
Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con nota ipersensibilità al saxaglipitin, al cloridrato di metformina o a qualsiasi componente del prodotto. È controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità, quali anafilassi, shock anafilattico, reazione anafilattica, angioedema o malattie esfoliative della cute, ai inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).
Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa l'acidosi lattica, chetoacidosi diabetica con o senza coma.
Precoma diabetico.
In caso di chetoacidosi diabetica deve essere utilizzata l'insulina.
Condizioni acute che possono alterare la funzionalità renale, come:
- disidratazione,
- grave infezione,
- shock.
Malattie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come:
- insufficienza cardiaca o polmonare,
- recente infarto del miocardio,
- shock,
- compromissione della funzionalità epatica,
- intossicazione acuta da alcol, alcolismo,
- allattamento al seno.
È necessario interrompere temporaneamente il trattamento con Combogliza XR nei pazienti sottoposti ad esami radiologici che richiedono l’impiego di mezzi di contrasto iodati somministrati per via endovascolare, poiché l’uso di tali agenti può determinare un peggioramento acuto della funzionalità renale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni farmacocinetiche con Combogliza XR, tuttavia sono stati condotti studi separati con saxaglipitin e metformina singolarmente.
Sono state studiate le interazioni farmacologiche riguardo all'efficacia dell'attività ipoglicemizzante:
- Somministrazione concomitante di saxaglipitin con metformina a rilascio prolungato in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Aggiunta di saxaglipitin alla metformina.
- Terapia combinata con saxaglipitin, metformina a rilascio prolungato e glipizide.
- Terapia combinata con saxaglipitin, metformina e sulfonilurea.
- Terapia combinata con saxaglipitin, insulina (con o senza metformina a rilascio immediato).
- Saxaglipitin come terapia combinata con metformina e un inibitore del SGLT2.
Analisi in vitro delle interazioni tra farmaci
Negli studi in vitro, saxaglipitin e il suo metabolita attivo non inibiscono i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 e non inducono i CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Pertanto, non ci sono motivi per ritenere che saxaglipitin influenzi il clearance metabolico di altri farmaci somministrati in concomitanza e metabolizzati da questi enzimi. Saxaglipitin è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non è un inibitore né un induttore significativo della P-gp.
Valutazione delle interazioni farmacologiche in vivo
Tabella 1
Effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente sull'esposizione sistemica di saxaglipitin e del suo metabolita attivo (5-idrossisaxaglipitin)
| Medicinale somministrato contemporaneamente |
Dosaggio del medicinale somministrato contemporaneamente* |
Dosaggio di sitagliptin* |
Rapporto tra valori medi geometrici (rapporto con/senza somministrazione contemporanea del medicinale) Assenza di effetto – 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio |
|||||
| Metformina |
1000 mg |
100 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
0,98 0,99 |
0,79 0,88 |
| Gliburide |
5 mg |
10 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
0,98 NC |
1,08 NC |
| Pioglitazone‡ |
45 mg una volta al giorno per 10 giorni |
10 mg una volta al giorno per 5 giorni |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
1,11 NC |
1,11 NC |
| Digossina |
0,25 mg ogni 6 ore il primo giorno, poi ogni 12 ore il secondo giorno, poi una volta al giorno per 5 giorni |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
1,05 1,06 |
0,99 1,02 |
| Dapagliflozin |
10 mg singola dose |
5 mg singola dose |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
↓1% ↑9% |
↓7% ↑6% |
| Simvastatina |
40 mg una volta al giorno per 8 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
1,12 1,02 |
1,21 1,08 |
| Diltiazem |
360 mg a rilascio prolungato una volta al giorno per 9 giorni |
10 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
2,09 0,66 |
1,63 0,57 |
| Rifampicina§ |
600 mg una volta al giorno per 6 giorni |
5 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
0,24 1,03 |
0,47 1,39 |
| Omeprazolo |
40 mg una volta al giorno per 5 giorni |
10 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
1,13 NC |
0,98 NC |
| Idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + simeticona |
idrossido di alluminio – 2400 mg idrossido di magnesio – 2400 mg simeticona – 240 mg |
10 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
0,97 NC |
0,74 NC |
| Famotidina |
40 mg |
10 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
1,03 NC |
1,14 NC |
| Si raccomanda di limitare l'assunzione di Combogliza XR alla dose di 2,5 mg/1000 mg una volta al giorno, quando somministrato contemporaneamente a inibitori potenti di CYP3A4/5 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): |
|||||
| Chetocanazolo |
200 mg due volte al giorno per 9 giorni |
100 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
2,45 0,12 |
1,62 0,05 |
| Chetocanazolo |
200 mg due volte al giorno per 7 giorni |
20 mg |
Sitagliptin 5-idrossisitagliptin |
3,67 NC |
2,44 NC |
* Assunzione singola, salvo diversamente indicato. Il dosaggio di 10 mg di saxaglipitin non è una posologia approvata.
† AUC = AUC(INF) per farmaci somministrati in dose singola e AUC = AUC(TAU) per farmaci somministrati in dosi ripetute.
‡ I dati di un paziente non sono stati inclusi nell'analisi.
§ La rifampicina non ha influenzato l'inibizione dell'attività della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) plasmatica durante l'intervallo di somministrazione di 24 ore.
NV – non valutato; QD – una volta al giorno; BID – due volte al giorno; LA – a rilascio prolungato.
Tabella 2
Effetto del saxaglipitin sull'esposizione sistemica di farmaci somministrati contemporaneamente
| Medicinale somministrato contemporaneamente |
Dosaggio del medicinale somministrato contemporaneamente* |
Dosaggio di saxagliptina* |
Rapporto tra valori geometrici medi (rapporto con/senza somministrazione contemporanea del medicinale) L'assenza di effetto corrisponde a 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio |
|||||
| Metformina |
1000 mg |
100 mg |
Metformina |
1,20 |
1,09 |
| Gliburide |
5 mg |
10 mg |
Gliburide |
1,06 |
1,16 |
| Pioglitazone‡ |
45 mg una volta al giorno per 10 giorni |
10 mg una volta al giorno per 5 giorni |
Pioglitazone Idrossipioglitazone |
1,08 NC |
1,14 NC |
| Digossina |
0,25 mg ogni 6 ore il primo giorno, ogni 12 ore il secondo giorno, poi una volta al giorno per 5 giorni |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
Digossina |
1,06 |
1,09 |
| Simvastatina |
40 mg una volta al giorno per 8 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Simvastatina Acido simvastatinico |
1,04 1,16 |
0,88 1,00 |
| Diltiazem |
360 mg a rilascio prolungato una volta al giorno per 9 giorni |
10 mg |
Diltiazem |
1,10 |
1,16 |
| Chetocanozolo |
200 mg due volte al giorno per 9 giorni |
100 mg |
Chetocanozolo |
0,87 |
0,84 |
| Ethinilestradiolo e norgestimato |
etinilestradiolo – 0,035 mg e norgestimato – 0,250 mg per 21 giorni |
5 mg una volta al giorno per 21 giorni |
Ethinilestradiolo Norelgestromina Norgestrel |
1,07 1,10 1,13 |
0,98 1,09 1,17 |
* Assunzione singola, salvo diversamente indicato. La dose di sasaglittina di 10 mg non è una posologia approvata.
† AUC = AUC(INF) per farmaci somministrati in dose singola e AUC = AUC(TAU) per farmaci somministrati in dosi ripetute.
‡ I risultati comprendono i dati di tutti i pazienti.
NV – non valutato; QD – una volta al giorno; BID – due volte al giorno; LA – a rilascio prolungato.
Tabella 3
Influenza dei farmaci somministrati concomitantemente sull'esposizione sistemica plasmatica della metformina
| Medicinale somministrato contemporaneamente |
Dosaggio del medicinale somministrato contemporaneamente* |
Dosaggio di saxagliptina* |
Rapporto tra le medie geometriche (rapporto con/senza somministrazione contemporanea del medicinale) Assenza di effetto – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio |
|||||||
| Gliburide |
5 mg |
850 mg |
Metformina |
0,91‡ |
0,93‡ |
||
| Furosemide |
40 mg |
850 mg |
Metformina |
1,09‡ |
1,22‡ |
||
| Nifedipina |
10 mg |
850 mg |
Metformina |
1,16 |
1,21 |
||
| Propranololo |
40 mg |
850 mg |
Metformina |
0,90 |
0,94 |
||
| Ibuprofene |
400 mg |
850 mg |
Metformina |
1,05‡ |
1,07‡ |
||
| I medicinali eliminati tramite secrezione tubulare renale possono aumentare l’accumulo di metformina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). |
|||||||
| Cimetidina |
400 mg |
850 mg |
Metformina |
1,40 |
1,61 |
||
* Metformina e farmaci medicinali somministrati contemporaneamente assunti in singola dose.
† AUC = AUC(INF)
‡ Rapporto tra le medie aritmetiche
Tabella 4
Influenza della metformina sull'esposizione sistemica dei farmaci medicinali somministrati contemporaneamente
| Medicinale somministrato contemporaneamente |
Dosaggio del medicinale somministrato contemporaneamente* |
Dosaggio di saxaglipptina* |
Rapporto tra le medie geometriche (rapporto con/senza metformina somministrata contemporaneamente) Assenza di effetto – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio |
|||||||
| Gliburide |
5 mg |
850 mg |
Gliburide |
0,78‡ |
0,63‡ |
||
| Furosemide |
40 mg |
850 mg |
Furosemide |
0,87‡ |
0,69‡ |
||
| Nifedipina |
10 mg |
850 mg |
Nifedipina |
1,10§ |
1,08 |
||
| Propranololo |
40 mg |
850 mg |
Propranololo |
1,01§ |
1,02 |
||
| Ibuprofene |
400 mg |
850 mg |
Ibuprofene |
0,97¶ |
1,01¶ |
||
| Cimetidina |
400 mg |
850 mg |
Cimetidina |
0,95§ |
1,01 |
||
* Metformina e farmaci concomitanti assunti una volta al giorno.
† AUC = AUC(INF), salvo diversamente specificato.
‡ Rapporto tra le medie aritmetiche, valore p della differenza <0,05.
§ Viene riportata l'AUC(0-24 ore).
¶ Rapporto tra le medie aritmetiche.
Inibitori potenti degli enzimi CYP3A4/5
Il ketoconazolo aumenta significativamente l'esposizione alla saxagliptina. Un aumento simile delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptina è atteso anche con l'uso di altri inibitori potenti del CYP3A4/5 (come atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). Quando si utilizza un inibitore potente del CYP3A4/5, la dose di saxagliptina non deve superare i 2,5 mg (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).
Inibitori dell'anidrasi carbonica
Topiramato o altri inibitori dell'anidrasi carbonica (ad esempio zonisamide, acetazolamide o diclorfenamide) spesso causano una riduzione dei livelli di bicarbonato nel siero e indurre un intervallo anionico negativo, acidosi metabolica ipocloremica. L'uso concomitante di questi farmaci con il medicinale COMBOGLIZA XR può aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica.
Farmaci che riducono la clearance della metformina
L'uso concomitante di farmaci che vengono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale coinvolta nell'eliminazione renale della metformina (ad esempio trasportatore di cationi organici-2 [OCT-2]/inibitori del trasportatore di efflusso multi-droga e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può portare ad un aumento dell'esposizione sistemica alla metformina e ad un maggiore rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere sezione «Farmacocinetica»). È necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio dell'uso concomitante di questi farmaci.
Alcol
L'aumento del rischio di acidosi lattica durante l'intossicazione alcolica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o compromissione della funzionalità epatica, è associato alla presenza di metformina nel medicinale COMBOGLIZA XR. Si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol e farmaci contenenti alcol.
Uso di agenti di contrasto contenenti iodio
L'amministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia indotta dal contrasto, portando all'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. L'assunzione del medicinale COMBOGLIZA XR deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo la procedura, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile.
Stimolatori della secrezione di insulina o insulina
Negli studi clinici con saxagliptina, quando si aggiungono stimolatori della secrezione di insulina come le sulfoniluree, si osservano più frequentemente episodi di ipoglicemia rispetto al placebo. Pertanto, quando si utilizzano stimolatori della secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) o insulina, potrebbe essere necessario ridurre la dose di tali farmaci per minimizzare il rischio di ipoglicemia.
Uso di altri farmaci
Alcuni farmaci possono indurre tendenza all'iperglicemia e possono contribuire alla perdita del controllo glicemico. Tra questi farmaci vi sono i tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, farmaci ormonali tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, bloccanti dei canali del calcio e isoniazide. Se questi farmaci vengono somministrati a un paziente che assume il medicinale COMBOGLIZA XR, è necessario monitorare attentamente i segni di perdita del controllo glicemico. Se questi farmaci vengono sospesi in un paziente che assume COMBOGLIZA XR, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi di ipoglicemia.
Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica, ad esempio FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa. È necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale all'inizio e durante il trattamento con questi farmaci in associazione alla metformina.
Caratteristiche particolari di impiego.
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido deterioramento della funzionalità renale o in presenza di malattie cardiorespiratorie o sepsi. L'accumulo di metformina si verifica in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, con conseguente aumento del rischio di sviluppare acidosi lattica.
In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre, sudorazione eccessiva, ridotto apporto di liquidi), il trattamento con questo medicinale deve essere temporaneamente interrotto e si raccomanda di rivolgersi al personale sanitario.
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Tali casi si sono manifestati in modo insidioso e sono stati accompagnati da sintomi aspecifici come malessere generale, mialgia, dolore addominale, distress respiratorio o sonnolenza aumentata; tuttavia, ipotermia, ipotensione arteriosa e bradiaritmia resistente sono stati osservati solo in caso di acidosi grave.
I medicinali che possono rapidamente peggiorare la funzionalità renale (come agenti antipertensivi, diuretici e FANS) devono essere iniziati con cautela nei pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono l'eccessivo consumo di alcol, l'insufficienza epatica, il diabete mal controllato, il chetosi, la digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica.
L'acidosi lattica associata alla metformina è caratterizzata da un aumento della concentrazione di lattato nel sangue (> 5 mmol/l), acidosi con intervallo anionico (senza segni di chetonuria o chetonemia), aumento del rapporto lattato/piruvato e livelli plasmatici di metformina generalmente > 5 μg/ml. La metformina riduce l'assorbimento del lattato da parte del fegato, determinando un aumento dei livelli ematici di lattato e un conseguente aumento del rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
In caso di sospetto di acidosi lattica associata alla metformina, si devono immediatamente adottare misure di supporto generale in un ambiente ospedaliero e il medicinale COMBOGLIZA XR deve essere immediatamente sospeso.
Ai pazienti in trattamento con COMBOGLIZA XR nei quali sia diagnosticata o fortemente sospettata acidosi lattica, si raccomanda di effettuare immediatamente emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (il cloridrato di metformina viene eliminato mediante dialisi con un clearance fino a 170 ml/min in condizioni emodinamiche adeguate). L'emodialisi spesso determina la risoluzione dei sintomi e la guarigione.
I pazienti e i membri delle loro famiglie devono essere informati sui sintomi di acidosi lattica e sulla necessità di interrompere l'assunzione di COMBOGLIZA XR e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.
I pazienti e/o i loro caregiver devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. L'acidosi lattica si manifesta con dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia, con successivo sviluppo di coma. In caso di sospetto di comparsa di tali sintomi, l'uso del medicinale COMBOGLIZA XR deve essere interrotto e si deve ricorrere immediatamente all'assistenza medica. Gli esami di laboratorio mostrano: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato superiore a 5 mmol/l, aumento dell'intervallo anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Di seguito sono riportate raccomandazioni per ridurre il rischio e trattare l'acidosi lattica associata alla metformina in relazione a ciascuno dei fattori di rischio noti o potenziali.
Alterazione della funzionalità renale. Nel periodo post-commercializzazione, i casi di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati principalmente in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il rischio di accumulo di metformina e di sviluppo di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con il peggioramento della compromissione renale, poiché la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni. Di seguito sono riportate raccomandazioni cliniche in base alla funzionalità renale del paziente (vedi sezione «Farmacocinetica»).
- Prima di iniziare il trattamento con COMBOGLIZA XR, determinare la velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR).
- COMBOGLIZA XR è controindicato nei pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m².
Non si raccomanda di iniziare il trattamento con COMBOGLIZA XR nei pazienti con eGFR compresa tra 30 e 45 ml/min/1,73 m².
- In tutti i pazienti in trattamento con COMBOGLIZA XR, l'eGFR deve essere valutata almeno una volta all'anno. Nei pazienti a rischio aumentato di compromissione renale (ad esempio pazienti anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
- Nei pazienti in trattamento con COMBOGLIZA XR con valori di eGFR inferiori a 45 ml/min/1,73 m², è necessario valutare attentamente i benefici e i rischi del proseguimento della terapia.
Interazioni con altri medicinali. L'uso concomitante di COMBOGLIZA XR con alcuni altri medicinali può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina; ciò include farmaci che peggiorano la funzionalità renale, causano significativi cambiamenti nella circolazione, alterano l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, tali pazienti richiedono un monitoraggio più frequente.
Età superiore a 65 anni. Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente, poiché nei pazienti anziani è più probabile riscontrare compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. La funzionalità renale nei pazienti anziani deve essere valutata più frequentemente.
Procedure di imaging con mezzo di contrasto. Le procedure di imaging con mezzo di contrasto iodato possono causare un rapido deterioramento della funzionalità renale ed essere associate ad acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina. COMBOGLIZA XR deve essere temporaneamente sospeso durante o prima di una procedura di imaging con mezzo di contrasto iodato nei pazienti con eGFR compresa tra 30 e 60 ml/min/1,73 m², malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca anamnestica, nonché nei pazienti ai quali il mezzo di contrasto iodato viene somministrato per via intraarteriosa. Il trattamento può essere ripreso solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale effettuata 48 ore dopo la procedura e la conferma della stabilità della funzionalità renale.
Interventi chirurgici e altre procedure. L'astensione dall'assunzione di cibo e liquidi durante interventi chirurgici o altre procedure può aumentare il rischio di disidratazione, ipotensione arteriosa e compromissione renale. L'assunzione di COMBOGLIZA XR deve essere temporaneamente sospesa durante il periodo di digiuno.
Stati ipossici. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di acidosi lattica associata alla metformina in pazienti con scompenso cardiaco acuto (associato, tra l'altro, a ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altri stati associati a ipossiemia possono causare acidosi lattica e possono anche indurre azotemia prerenale. In tali casi, il trattamento con COMBOGLIZA XR deve essere interrotto.
Abuso di alcol. L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato, aumentando il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. I pazienti devono essere avvertiti di evitare l'abuso di alcol durante il trattamento con COMBOGLIZA XR.
Alterazione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica sono stati riportati casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò potrebbe essere dovuto a un alterato clearance del lattato, con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, l'uso di COMBOGLIZA XR deve essere evitato nei pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica.
Pancreatite acuta
Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta, in particolare dolore addominale persistente e intenso. In caso di sospetto di pancreatite, l'uso di questo medicinale deve essere interrotto; se la diagnosi di pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con COMBOGLIZA XR non deve essere ripreso. È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di pancreatite. Dopo l'introduzione di COMBOGLIZA XR, il paziente deve essere monitorato per segni e sintomi di pancreatite.
Insufficienza cardiaca
Nello studio SAVOR, l'incidenza di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin è risultata maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca e quelli con compromissione renale avevano un rischio maggiore di ricovero per insufficienza cardiaca indipendentemente dal trattamento assegnato.
È necessario valutare attentamente i rischi e i benefici del trattamento con COMBOGLIZA XR nei pazienti a rischio aumentato di insufficienza cardiaca. Durante il trattamento, il paziente deve essere monitorato per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di insufficienza cardiaca e devono essere avvertiti di segnalare immediatamente tali sintomi. In caso di sviluppo di insufficienza cardiaca, è necessario effettuare una valutazione e un trattamento secondo le linee guida attuali; si deve considerare la possibilità di interrompere COMBOGLIZA XR.
Livelli di vitamina B12
In circa il 7% dei pazienti, i livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali sono diminuiti a livelli subnormali senza manifestazioni cliniche. Tale riduzione, probabilmente dovuta a un effetto sull'assorbimento della vitamina B12 dal complesso fattore intrinseco-B12, è raramente associata ad anemia e regredisce rapidamente dopo la sospensione della metformina o la somministrazione di integratori contenenti vitamina B12. Si raccomanda ai pazienti in trattamento con COMBOGLIZA XR di effettuare annualmente un emocromo completo e di indagare e trattare adeguatamente qualsiasi alterazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Alcune persone (coloro che assumono quantità inadeguate di vitamina B12 o calcio, o coloro in cui queste sostanze sono mal assorbite) sembrano essere più suscettibili allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. Per tali pazienti, può essere utile determinare regolarmente i livelli sierici di vitamina B12 ogni 2 o 3 anni.
Modificazione dello stato clinico di pazienti precedentemente ben controllati con diabete mellito di tipo 2
Se in un paziente precedentemente ben controllato con COMBOGLIZA XR per diabete mellito di tipo 2 si verificano alterazioni dei parametri di laboratorio o compaiono malattie con manifestazioni cliniche (soprattutto di natura indefinita o insufficientemente definita), è necessario effettuare immediatamente un'indagine per escludere segni di acidosi chetoacida o acidosi lattica. L'indagine deve comprendere la determinazione degli elettroliti e dei corpi chetonici nel siero, del livello glicemico e, se indicato, del pH e dei livelli di lattato, piruvato e metformina nel sangue. Se si sviluppa qualsiasi forma di acidosi, è necessario interrompere immediatamente COMBOGLIZA XR e iniziare opportune misure correttive.
Ipopoglicemia con l'uso concomitante di sulfoniluree o insulina
Saxagliptin
Quando il saxagliptin viene utilizzato in combinazione con sulfoniluree o insulina (farmaci in grado di indurre ipoglicemia), la frequenza di episodi di ipoglicemia confermata è aumentata rispetto al placebo in combinazione con sulfoniluree o insulina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, quando si utilizzano stimolatori della secrezione di insulina o insulina in combinazione con COMBOGLIZA XR, potrebbe essere necessario ridurre la dose dello stimolatore della secrezione di insulina o dell'insulina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Cloridrato di metformina
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti in trattamento con metformina in monoterapia nelle normali condizioni di uso, ma può verificarsi con un apporto calorico insufficiente, quando un'intensa attività fisica non è compensata da un adeguato apporto calorico, o in caso di uso concomitante di altri farmaci ipoglicemizzanti (come sulfoniluree e insulina) o etanolo. I pazienti particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti sono quelli anziani e debilitati, quelli con alimentazione inadeguata, insufficienza surrenale o ipofisaria, o intossicazione da alcol. Nei pazienti anziani e in quelli in trattamento con beta-bloccanti, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere.
Disturbi cutanei
Negli studi tossicologici preclinici con saxagliptin, sono state osservate lesioni cutanee ulcerative e necrotiche agli arti delle scimmie. La frequenza di lesioni cutanee negli studi clinici non è risultata aumentata. Sono stati riportati casi post-commercializzazione di rash cutaneo con l'uso della classe degli inibitori della DPP-4. Il rash è stato segnalato anche come effetto indesiderato (EI) del saxagliptin. Pertanto, durante il trattamento routinale dei pazienti diabetici, si raccomanda di monitorare lesioni cutanee come formazione di vesciche, ulcere o rash.
Reazioni di ipersensibilità
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con saxagliptin. Tali reazioni comprendevano anafilassi, angioedema ed eritema esfoliativo. Tali reazioni si sono verificate entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con saxagliptin; in alcuni casi, le reazioni si sono manifestate dopo la prima dose. In caso di sospetto di grave reazione di ipersensibilità, l'assunzione di COMBOGLIZA XR deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete mellito (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di angioedema in seguito all'uso di altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), poiché non è noto se tali pazienti siano predisposti allo sviluppo di angioedema con l'uso di COMBOGLIZA XR.
Artralgia grave e invalidante
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di artralgia grave e invalidante in pazienti trattati con inibitori della DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia variava da un giorno a diversi anni. Dopo la sospensione di questi farmaci, si è osservato un miglioramento dei sintomi. In alcuni pazienti si è verificata una recidiva dei sintomi dopo la ripresa del trattamento con lo stesso farmaco o con un altro inibitore della DPP-4. Gli inibitori della DPP-4 devono essere considerati una possibile causa di dolore articolare intenso e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.
Pazienti con alterazione della funzionalità del sistema immunitario
Pazienti con alterazione della funzionalità del sistema immunitario, come pazienti sottoposti a trapianto d'organo o con diagnosi di sindrome da immunodeficienza, non sono stati inclusi negli studi clinici del programma di sviluppo clinico del saxagliptin. Pertanto, il profilo di efficacia e sicurezza del saxagliptin in tali pazienti non è stato stabilito.
Pemfigoide bolloso
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso che hanno richiesto il ricovero ospedaliero in seguito all'uso di inibitori della DPP-4. Nei casi riportati, i pazienti sono guariti dopo il trattamento immunosoppressivo locale o sistemico e la sospensione dell'inibitore della DPP-4. In caso di sospetto di pemfigoide bolloso, il trattamento con COMBOGLIZA XR deve essere interrotto e il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo per diagnosi e trattamento.
Conseguenze macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che forniscano prove convincenti di una riduzione del rischio di complicanze macrovascolari con l'uso di COMBOGLIZA XR.
Uso nei pazienti anziani
COMBOGLIZA XR
Nei pazienti anziani è più probabile un ridotto funzionamento renale. La funzionalità renale nei pazienti anziani deve essere valutata più frequentemente (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Saxagliptin
Non sono state osservate differenze cliniche nella risposta al farmaco tra pazienti anziani e più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.
Cloridrato di metformina
Gli studi controllati sulla metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per stabilire se rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altre segnalazioni sull'esperienza clinica suggeriscano l'assenza di differenze nella risposta al trattamento tra anziani e pazienti più giovani. È noto che la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni. La scelta della dose nei pazienti anziani richiede cautela, iniziando dal limite inferiore del range posologico, a causa della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di terapie farmacologiche aggiuntive, nonché del maggiore rischio di sviluppare acidosi lattica. La funzionalità renale nei pazienti anziani deve essere valutata più frequentemente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).
Alterazione della funzionalità renale
Saxagliptin
La frequenza di eventi avversi, compresi quelli gravi, e le interruzioni del trattamento sperimentale sono state approssimativamente simili nei gruppi trattati con saxagliptin e con placebo. La frequenza complessiva di segnalazioni di ipoglicemia è stata del 20% nei pazienti trattati con saxagliptin 2,5 mg e del 22% nei pazienti trattati con placebo. Quattro pazienti nel gruppo saxagliptin (4,7%) e tre nel gruppo placebo (3,5%) hanno avuto almeno un episodio di ipoglicemia confermata con manifestazioni cliniche.
Cloridrato di metformina
Valutare la funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento con COMBOGLIZA XR e periodicamente successivamente.
La metformina viene principalmente eliminata dai reni; pertanto, il rischio di accumulo di metformina e di sviluppo di acidosi lattica aumenta in caso di compromissione renale. Se nei pazienti in trattamento con COMBOGLIZA XR si verifica un ulteriore calo dell'eGFR al di sotto di 45 ml/min/1,73 m², è necessario valutare i vantaggi e i rischi del proseguimento della terapia e ridurre la dose di saxagliptin a 2,5 mg una volta al giorno. COMBOGLIZA XR è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti con velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).
Alterazione della funzionalità epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica è stato associato a diversi casi di acidosi lattica. COMBOGLIZA XR non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza.
Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza.
Se necessario un trattamento, deve essere interrotto l'allattamento al seno.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Considerando la possibilità di capogiri come effetto indesiderato, durante il trattamento con questo medicinale si deve evitare la guida di veicoli e l'uso di macchinari. Inoltre, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia che può verificarsi con l'uso di COMBOGLIZA XR in combinazione con altri farmaci antidiabetici noti per causare ipoglicemia (come insulina e sulfoniluree).
Modalità e posologia di somministrazione.
Dose raccomandata
La dose del medicinale Combogliza XR deve essere stabilita individualmente, in base al regime terapeutico attuale del paziente, all'efficacia e alla tollerabilità. In generale, Combogliza XR deve essere assunto una volta al giorno, alla sera, durante i pasti, aumentando gradualmente la dose per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati all'assunzione di metformina.
Sono disponibili le seguenti formulazioni:
- Combogliza XR, compresse rivestite con film, 5 mg/500 mg,
- Combogliza XR, compresse rivestite con film, 5 mg/1000 mg,
- Combogliza XR, compresse rivestite con film, 2,5 mg/1000 mg.
La dose iniziale raccomandata di Combogliza XR per i pazienti che necessitano di 5 mg di saxagliptina e che al momento non assumono metformina è di 5 mg di saxagliptina/500 mg di metformina a rilascio prolungato, una volta al giorno, aumentando gradualmente la dose. La dose non deve superare la dose massima raccomandata di saxagliptina (5 mg) e di metformina a rilascio prolungato (2000 mg).
Nei pazienti che assumono già metformina, la dose di Combogliza XR deve corrispondere alla stessa dose di metformina già in uso o alla dose terapeutica più vicina e appropriata.
Dopo il passaggio dalla metformina a rilascio immediato alla metformina a rilascio prolungato, è necessario un attento monitoraggio della glicemia e un adeguato aggiustamento della dose.
I pazienti con un fabbisogno giornaliero di 2,5 mg di saxagliptina in associazione con metformina a rilascio prolungato possono assumere Combogliza XR 2,5 mg/1000 mg. I pazienti con un fabbisogno giornaliero di 2,5 mg di saxagliptina che non hanno mai assunto metformina o che necessitano di una dose di metformina superiore a 1000 mg devono assumere i singoli componenti separatamente.
Qualsiasi modifica del trattamento del diabete mellito di tipo 2 deve essere effettuata con cautela e con un costante monitoraggio della glicemia.
In generale, le compresse di Combogliza XR devono essere ingerite intere; non devono essere spezzate, tagliate né masticate. Talvolta gli eccipienti inattivi di Combogliza XR vengono espulsi nelle feci sotto forma di una massa morbida idratata, che può apparire simile alla compressa originale.
Aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4/5
La dose massima raccomandata di saxagliptina è di 2,5 mg una volta al giorno quando somministrata contemporaneamente a inibitori potenti del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (ad esempio chetoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). In questi casi, la dose di Combogliza XR deve essere limitata a 2,5 mg/1000 mg una volta al giorno (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica
Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Poiché metformina e saxagliptina sono eliminate attraverso i reni, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. È necessario monitorare la funzionalità renale per prevenire il rischio di acidosi lattica associata alla metformina, specialmente nei pazienti anziani.
Bambini
La sicurezza ed efficacia di Combogliza XR nei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
Saxagliptina
Negli studi clinici controllati con somministrazione orale di saxagliptina a volontari sani, una volta al giorno fino a dosi di 400 mg per 2 settimane (80 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo) non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative né effetti dose-dipendenti sull'intervallo QTc o sulla frequenza cardiaca.
In caso di sovradosaggio, si deve iniziare un trattamento di supporto appropriato in base alle condizioni cliniche del paziente. La saxagliptina e i suoi metaboliti attivi possono essere rimossi mediante emodialisi (23% della dose in 4 ore).
Cloridrato di metformina
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di cloridrato di metformina, inclusa l'assunzione di dosi superiori a 50 g. Circa nel 10% dei casi è stata segnalata ipoglicemia, ma non è stato dimostrato un nesso causale con il cloridrato di metformina. Un sovradosaggio significativo o fattori di rischio concomitanti legati all'uso di metformina possono causare acidosi lattica. Circa nel 32% dei casi di sovradosaggio con metformina è stata riportata acidosi lattica (vedere il paragrafo «Proprietà particolari di impiego»). L'acidosi lattica richiede un trattamento medico urgente e il ricovero in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina è l'emodialisi. La metformina viene eliminata mediante dialisi con un chiarimento fino a 170 ml/min in presenza di buoni parametri emodinamici. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per rimuovere il farmaco accumulato in pazienti con sospetto sovradosaggio.
Effetti indesiderati
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse gravi:
- pancreatite (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
- insufficienza cardiaca (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
- ipoglicemia in seguito a trattamento concomitante con sulfoniluree o insulina (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
- reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
- artralgia grave e invalidante (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
- pemfigoide bolloso (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Esperienza dagli studi clinici
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni ampiamente variabili, non è possibile confrontare direttamente la frequenza degli eventi avversi osservati con un medicinale in studi clinici con quella osservata in studi clinici con un altro medicinale, né tale frequenza potrebbe corrispondere a quella osservata nella pratica clinica.
Reazioni avverse osservate negli studi di efficacia
Cloridrato di metformina
Negli studi in doppio cieco controllati con placebo sulla monoterapia con metformina a rilascio prolungato, diarrea e nausea/vomito sono stati osservati in >5% dei pazienti trattati con metformina, con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (9,6% e 2,6% per la diarrea, e 6,5% e 1,5% per nausea/vomito). La diarrea ha causato l’interruzione del trattamento nello studio solo nello 0,6% dei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato.
Saxagliptin
I dati riportati nella Tabella 5 derivano da 5 studi clinici controllati con placebo, nei quali 882 pazienti hanno ricevuto saxagliptin, con una durata media del trattamento con saxagliptin di 21 settimane. L’età media dei pazienti era di 55 anni, l’1,4% aveva un’età ≥75 anni, il 48,4% era di sesso maschile. Il 67,5% dei pazienti era di razza caucasica, il 4,6% di razza africana (inclusi afroamericani), il 17,4% di razza asiatica, mentre il 10,5% e il 9,8% avevano origine ispanica o latinoamericana. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano in media una diagnosi di diabete mellito da 5,2 anni e un valore medio di emoglobina glicata (HbA1c) pari all’8,2%. Il valore medio iniziale della funzionalità renale calcolata corrispondeva a normale o a lieve compromissione (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) nel 91% dei pazienti.
La Tabella 5 riporta le reazioni avverse comuni, esclusa l’ipoglicemia, associate all’uso di saxagliptin. Tali reazioni avverse si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin rispetto al gruppo placebo e sono state osservate in almeno il 5% dei pazienti trattati con saxagliptin.
Tabella 5
Reazioni avverse negli studi clinici controllati con placebo, osservate in ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo
Effetti indesiderati |
Numero (%) di pazienti |
|
| Saxagliptin 5 mg N=882 |
Placebo N=799 |
|
| Infezione delle vie respiratorie superiori |
7,7 |
7,6 |
| Infezione del tratto urinario |
6,8 |
6,1 |
| Cefalea |
6,5 |
5,9 |
* Tra i 5 studi controllati con placebo, due erano studi di monoterapia e uno era uno studio di terapia aggiuntiva combinata con uno dei seguenti farmaci: metformina, tiazolidinedione o gliburide. Nella Tabella 5 sono riportati i dati relativi al periodo di 24 settimane, indipendentemente dai farmaci utilizzati in caso di emergenze correlate a variazioni della glicemia.
Nei pazienti che assumevano saxaglittipina alla dose di 2,5 mg, il mal di testa (6,5%) è stata l'unica reazione avversa osservata con una frequenza ≥5% e più spesso rispetto ai pazienti che assumevano placebo.
Nello studio di terapia aggiuntiva con TZD (tiazolidinedione), la frequenza di edemi periferici è risultata più elevata nel gruppo saxaglittipina 5 mg rispetto al placebo (8,1% contro 4,3%, rispettivamente). La frequenza di edemi periferici nel gruppo trattato con saxaglittipina 2,5 mg è stata del 3,1%. In nessun paziente gli edemi periferici hanno determinato la necessità di interrompere il farmaco in studio. La frequenza di edemi periferici nei gruppi saxaglittipina 2,5 mg e saxaglittipina 5 mg rispetto al placebo è stata del 3,6% e 2% rispetto al 3% nella monoterapia, del 2,1% e 2,1% rispetto al 2,2% nella terapia aggiuntiva alla metformina e del 2,4% e 1,2% rispetto al 2,2% nella terapia aggiuntiva alla gliburide.
La frequenza di fratture è stata di 1,0 e 0,6 per 100 pazienti-anno, rispettivamente per saxaglittipina (analisi dei dati aggregati per le dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. La dose di saxaglittipina da 10 mg non è una dose approvata. Non è stata osservata un'incremento nel tempo della frequenza di fratture nei pazienti trattati con saxaglittipina. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra le fratture e l'uso del farmaco; non è stato dimostrato un effetto avverso della saxaglittipina sul tessuto osseo negli studi preclinici.
Non sono disponibili dati sul rapporto tra purpura trombocitopenica idiopatica e saxaglittipina.
Il trattamento in studio è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 2,2%, 3,3% e 1,8% dei pazienti che assumevano rispettivamente saxaglittipina 2,5 mg, saxaglittipina 5 mg e placebo. Le reazioni avverse più comuni (osservate in almeno 2 pazienti trattati con saxaglittipina 2,5 mg o in almeno 2 pazienti trattati con saxaglittipina 5 mg) associate all'interruzione precoce del trattamento sono state: linfopenia (0,1% e 0,5% rispetto a 0% rispettivamente), eruzioni cutanee (0,2% e 0,3% rispetto a 0,3%), aumento della creatinina ematica (0,3% e 0% rispetto a 0%) e aumento della creatinfosfochinasi ematica (0,1% e 0,2% rispetto a 0%).
Reazioni avverse con l'uso concomitante di insulina
Nello studio di terapia aggiuntiva all'insulina, la frequenza di eventi avversi, compresi gli eventi avversi gravi e l'interruzione del trattamento in studio a causa di eventi avversi, è stata approssimativamente uguale nei gruppi saxaglittipina e placebo.
Reazioni avverse associate all'assunzione concomitante di saxaglittipina e metformina a rilascio immediato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente non trattati
Nella Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse osservate (indipendentemente dalla valutazione del ricercatore sul rapporto di causalità) in almeno il 5% dei pazienti arruolati in uno studio aggiuntivo attivamente controllato della durata di 24 settimane, in cui pazienti precedentemente non trattati assumevano concomitantemente saxaglittipina e metformina.
Tabella 6
Assunzione concomitante di saxaglittipina e metformina a rilascio immediato in pazienti precedentemente non trattati: reazioni avverse osservate in almeno il 5% dei pazienti trattati con terapia combinata saxaglittipina 5 mg e metformina a rilascio immediato (e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati solo con metformina a rilascio immediato)
Effetti indesiderati |
Numero (%) di pazienti |
|
| Saxagliptin 5 mg + metformina*, N=320 |
Placebo + metformina*, N=328 |
|
| Cefalea |
24 (7,5) |
17 (5,2) |
| Nasofaringite |
22 (6,9) |
13 (4,0) |
* Il trattamento con metformina a rilascio immediato è stato iniziato con una dose di 500 mg al giorno e la dose è stata aumentata gradualmente fino a 2000 mg al giorno.
Quando la combinazione di saxagliptin e metformina a rilascio immediato è stata utilizzata, sia come aggiunta di saxagliptin alla metformina a rilascio immediato, sia come terapia concomitante, o come trattamento iniziale in pazienti precedentemente non trattati, la diarrea è stata l'unico effetto indesiderato gastrointestinale osservato con una frequenza ≥5% in tutti i gruppi di trattamento nei due studi. Nello studio di aggiunta di saxagliptin alla metformina a rilascio immediato, la frequenza di diarrea è stata del 9,9%, 5,8% e 11,2% nei gruppi di saxagliptin 2,5 mg, 5 mg e placebo, rispettivamente. Nello studio di terapia concomitante di saxagliptin e metformina a rilascio immediato in pazienti precedentemente non trattati, la frequenza di diarrea è stata del 6,9% nel gruppo saxagliptin 5 mg + metformina a rilascio immediato e del 7,3% nel gruppo placebo + metformina a rilascio immediato.
Ipotensione
Negli studi clinici con saxagliptin, la frequenza delle reazioni avverse ipoglicemiche è stata determinata sulla base di tutti i rapporti di episodi di ipoglicemia. La misurazione contemporanea della glicemia non era richiesta o, in alcuni pazienti, i livelli di glucosio erano normali. Pertanto, non è possibile stabilire con certezza se tutti questi rapporti riflettano un'ipoglicemia vera e propria.
La frequenza dei rapporti di ipoglicemia con saxagliptin 2,5 mg e 5 mg rispetto al placebo nel trattamento monoterapico è stata del 4% e 5,6% rispetto al 4,1%, rispettivamente. Nello studio di aggiunta alla metformina a rilascio immediato, la frequenza dei rapporti di ipoglicemia è stata del 7,8% con saxagliptin 2,5 mg, del 5,8% con saxagliptin 5 mg e del 5% con placebo. Nella terapia concomitante di saxagliptin e metformina a rilascio immediato in pazienti precedentemente non trattati, la frequenza dei rapporti di ipoglicemia è stata del 3,4% nel gruppo saxagliptin 5 mg + metformina a rilascio immediato e del 4% nel gruppo placebo + metformina a rilascio immediato.
In uno studio controllato attivamente, in cui la terapia aggiuntiva con saxagliptin 5 mg è stata confrontata con la gliburide in pazienti con controllo glicemico inadeguato solo con metformina, la frequenza dei rapporti di ipoglicemia è stata del 3% (19 eventi in 13 pazienti) con saxagliptin 5 mg rispetto al 36,3% (750 eventi in 156 pazienti) con gliburide. L'ipoglicemia confermata con manifestazioni cliniche (con misurazione della glicemia nel sangue capillare ≤50 mg/dl) non è stata osservata in nessun paziente trattato con saxagliptin e si è verificata in 35 pazienti trattati con gliburide (8,1%) (p<0,0001).
Nello studio di saxagliptin come terapia aggiuntiva all'insulina, la frequenza generale dei rapporti di ipoglicemia è stata del 18,4% per saxagliptin 5 mg e del 19,9% per placebo. Tuttavia, la frequenza di ipoglicemia confermata con manifestazioni cliniche (con misurazione della glicemia nel sangue capillare ≤50 mg/dl) è stata più alta con saxagliptin 5 mg (5,3%) rispetto al placebo (3,3%). Nei pazienti che assumevano insulina in combinazione con metformina, la frequenza di ipoglicemia confermata con manifestazioni cliniche è stata del 4,8% con saxagliptin rispetto all'1,9% con placebo.
Nello studio di saxagliptin come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina e sulfonilurea, la frequenza generale dei rapporti di ipoglicemia è stata del 10,1% con saxagliptin 5 mg e del 6,3% con placebo. L'ipoglicemia confermata si è verificata nell'1,6% dei pazienti trattati con saxagliptin e in nessun paziente del gruppo placebo (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).
Reazioni di ipersensibilità
Saxagliptin
Eventi correlati a ipersensibilità individuale, come orticaria e gonfiore del viso, sono stati osservati rispettivamente nell'1,5%, 1,5% e 0,4% dei pazienti trattati con saxagliptin 2,5 mg, saxagliptin 5 mg e placebo. Nessuno di questi eventi nei pazienti trattati con saxagliptin ha richiesto ricovero ospedaliero o è stato considerato potenzialmente letale. Un paziente nel gruppo saxagliptin incluso nell'analisi combinata dei dati degli studi ha interrotto il trattamento sperimentale a causa di orticaria generalizzata e gonfiore del viso.
Alterazioni della funzionalità renale
Nello studio SAVOR, le reazioni avverse correlate a alterazioni della funzionalità renale, inclusi cambiamenti nei parametri di laboratorio (cioè raddoppiamento dei livelli di creatinina sierica rispetto al valore basale e livelli di creatinina sierica >6 mg/dl), sono state osservate nel 5,8% (483 su 8280) dei pazienti trattati con saxagliptin e nel 5,1% (422 su 8212) dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni sono state alterazioni della funzionalità renale (2,1% rispetto a 1,9%), insufficienza renale acuta (1,4% rispetto a 1,2%) e insufficienza renale (0,8% rispetto a 0,9%) nei gruppi saxagliptin e placebo, rispettivamente. Durante il periodo dal basale alla fine del trattamento, si è osservata una riduzione media del filtrato glomerulare stimato (eGFR) di 2,5 ml/min/1,73 m² nei pazienti trattati con saxagliptin e di 2,4 ml/min/1,73 m² nei pazienti trattati con placebo. Una riduzione dell'eGFR da >50 ml/min/1,73 m² (corrispondente a normale o lieve compromissione renale) a ≤50 ml/min/1,73 m² (corrispondente a moderata o grave compromissione renale) è stata osservata in un numero maggiore di pazienti randomizzati al gruppo saxagliptin (421 su 5227, 8,1%) rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo placebo (344 su 5073, 6,8%). La proporzione di pazienti con reazioni avverse renali è aumentata con il peggioramento della funzionalità renale basale e con l'aumentare dell'età, indipendentemente dal trattamento assegnato.
Infezioni
Saxagliptin
Non sono stati riportati casi spontanei di tubercolosi associata all'uso di saxagliptin; non è stato stabilito un rapporto causale.
Non sono stati riportati casi spontanei di infezioni opportunistiche associate all'uso di saxagliptin.
Parametri vitali
Saxagliptin
Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei parametri vitali nei pazienti trattati con saxagliptin da solo o in combinazione con metformina.
Analisi di laboratorio
Numero assoluto di linfociti
Saxagliptin
La riduzione del numero di linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente significative. La dose di saxagliptin di 10 mg non è una dose approvata.
Il significato clinico della riduzione del numero di linfociti rispetto al placebo non è completamente chiaro. In presenza di indicazioni cliniche, come infezioni insolite o prolungate, è necessario determinare il numero di linfociti. L'effetto di saxagliptin sul numero di linfociti in pazienti con anomalie linfocitarie (ad esempio infezione da HIV) è sconosciuto.
Concentrazioni di vitamina B12
Cloridrato di metformina
La metformina può causare una riduzione delle concentrazioni sieriche di vitamina B12 (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).
Esperienza post-marketing
Durante il periodo post-marketing sono state identificate ulteriori reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da rapporti spontanei provenienti da una popolazione di dimensioni indefinite, di solito non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.
Le reazioni di ipersensibilità sono state segnalate come effetti indesiderati non comuni.
Sono state segnalate frequentemente infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario, gastroenterite, sinusite e nasofaringite (solo nel trattamento combinato iniziale).
Il pancreatite è stato segnalato come effetto indesiderato non comune.
Sono stati riportati disturbi gastrointestinali con la seguente frequenza: nausea – frequente, vomito – frequente, pancreatite – non comune, costipazione – frequenza sconosciuta.
Saxagliptin
- Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema e lesioni cutanee esfoliative (vedere sezione «Controindicazioni» e «Proprietà particolari di impiego»)
- Pancreatite (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»)
- Artralgie gravi e invalidanti (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»)
- Pemfigoide bolloso (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»)
Cloridrato di metformina
- Danno epatico colostatico, epatocellulare e misto epatocellulare.
L'acidosi lattica è stata segnalata come effetto indesiderato molto raro.
Alterazioni della funzionalità epatica e epatite sono state segnalate come effetti indesiderati molto rari.
I disturbi gastrointestinali (sintomi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito) sono stati segnalati come effetti indesiderati molto comuni.
La carenza di vitamina B12 è stata segnalata come effetto indesiderato molto raro (il trattamento prolungato con metformina è associato a una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12, che molto raramente può portare a una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad esempio anemia megaloblastica)).
Durata della conservazione.
36 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.
Confezionamento. 7 compresse in blister, 4 blister in una confezione di cartone.
Categoria di distribuzione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, Stati Uniti d'America.