Combogliza XR
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KOMBOGLIZA XR (KOMBOGLYZA XR™)
Composición:
Principios activos: saxagliptina, clorhidrato de metformina;
1 comprimido recubierto con película contiene 2,79 mg de clorhidrato de saxagliptina anhidro, equivalente a 2,5 mg de saxagliptina, y 1000 mg de clorhidrato de metformina;
o 5,58 mg de clorhidrato de saxagliptina anhidro, equivalente a 5 mg de saxagliptina, y 500 mg de clorhidrato de metformina;
o 5,58 mg de clorhidrato de saxagliptina anhidro, equivalente a 5 mg de saxagliptina, y 1000 mg de clorhidrato de metformina;
Excipientes: carmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina (para la presentación 5 mg/500 mg);
Colorantes para 2,5 mg/1000 mg: Opadry II blanco, Opadry II amarillo, Opacode azul (para la inscripción);
Colorantes para 5 mg/500 mg: Opadry II blanco, Opadry II marrón claro, Opacode azul (para la inscripción);
Colorantes para 5 mg/1000 mg: Opadry II blanco, Opadry II rosa, Opacode azul (para la inscripción).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos de 2,5 mg/1000 mg: comprimidos biconvexos en forma de cápsula, recubiertos con película; de color amarillo pálido a amarillo claro, con la inscripción "2,5/1000" en un lado y "4222" en el otro, impresa con tinta azul;
Comprimidos de 5 mg/500 mg: comprimidos biconvexos en forma de cápsula, recubiertos con película; de color marrón claro a marrón, con la inscripción "5/500" en un lado y "4221" en el otro, impresa con tinta azul;
Comprimidos de 5 mg/1000 mg: comprimidos biconvexos en forma de cápsula, recubiertos con película; de color rosa, con la inscripción "5/1000" en un lado y "4223" en el otro, impresa con tinta azul.
Grupo farmacoterapéutico. Fármacos hipoglucemiantes orales combinados. Metformina y saxagliptina. Código ATC A10BD10.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Saxagliptina
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de saxagliptina inhibe la actividad de la enzima dipéptido peptidasa-4 (DPP-4) durante 24 horas. Tras una carga oral de glucosa o la ingesta de alimentos, la inhibición de la DPP-4 provocó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) activo y del péptido inhibidor gástrico (GIP), una reducción en la concentración de glucagón y un aumento en la secreción de insulina dependiente de la glucosa desde las células beta del páncreas. El aumento en los niveles de insulina y la reducción de los niveles de glucagón se asociaron con una menor concentración de glucosa en ayunas y una concentración reducida de glucosa tras la carga oral de glucosa o la ingesta de alimentos.
El tratamiento con saxagliptina en dosis de 5 mg y metformina de liberación prolongada administrado una vez al día por la noche con alimentos durante 4 semanas redujo significativamente la concentración total de glucosa durante el intervalo entre dosis de 24 horas en comparación con el valor correspondiente con placebo más metformina de liberación prolongada.
Se observó una reducción significativa en la concentración de glucosa a las 2 horas tras la ingesta de alimentos y en el valor promedio de glucosa en ayunas durante dos días.
Electrofisiología cardíaca
Saxagliptina
La administración de saxagliptina no se asoció con un alargamiento clínicamente significativo del intervalo QTc ni con un aumento de la frecuencia cardíaca a dosis diarias de hasta 40 mg (8 veces más que la dosis máxima recomendada en humanos).
Farmacocinética.
El medicamento COMBOGLIZA XR es bioequivalente a la administración concomitante de dosis correspondientes de saxagliptina (Ongliza) y clorhidrato de metformina en forma de tabletas separadas.
Saxagliptina
La farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo, la 5-hidroxi saxagliptina, fue similar en voluntarios sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Tras la administración repetida de cualquier dosis una vez al día, no se observó acumulación detectable ni de saxagliptina ni de su metabolito activo. La depuración de la saxagliptina y su metabolito activo no dependió de la dosis ni del tiempo tras 14 días de administración diaria de saxagliptina en dosis de 2,5 a 400 mg.
Clorhidrato de metformina
La mediana del tiempo hasta alcanzar la Cmax de metformina de liberación prolongada es de 7 horas. El grado de absorción de metformina tras la administración de metformina de liberación prolongada en forma de tabletas aumenta aproximadamente en un 50 % cuando se toma con alimentos.
Tras la administración repetida de metformina de liberación prolongada, la metformina no se acumula en el plasma sanguíneo. La metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático.
Absorción
Saxagliptina
La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) tras la administración de una dosis única de 5 mg una vez al día fue de 2 horas para la saxagliptina y de 4 horas para su metabolito activo. La saxagliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Clorhidrato de metformina
Tras la administración oral única de metformina de liberación prolongada, la mediana del tiempo hasta alcanzar la Cmax es de 7 horas, con un rango de 4 a 8 horas.
El grado de absorción de metformina (medido mediante el AUC) tras la administración de metformina de liberación prolongada en forma de tabletas aumenta aproximadamente en un 50 % cuando se toma con alimentos. No se observó efecto de los alimentos sobre la Cmax ni sobre el Tmax de metformina. Tanto los alimentos ricos como pobres en grasas tienen el mismo efecto sobre la farmacocinética de la metformina de liberación prolongada.
Distribución
Saxagliptina
La unión de la saxagliptina y su metabolito activo a las proteínas del suero sanguíneo in vitro es insignificante; por lo tanto, los cambios en los niveles de proteínas en sangre en diversas enfermedades (por ejemplo, alteración de la función renal o hepática) no deberían afectar la distribución de la saxagliptina.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada. La metformina se une mínimamente a las proteínas del plasma sanguíneo, a diferencia de las sulfonilureas, cuyo grado de unión a proteínas supera el 90 %. La metformina penetra en los eritrocitos y es muy probable que este proceso aumente con el tiempo.
Metabolismo
Saxagliptina
El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina también es un inhibidor de la DPP-4, aunque con una potencia aproximadamente dos veces menor que la de la saxagliptina. Por lo tanto, los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4/5 afectarán la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios de metabolismo con metformina de liberación prolongada en forma de tabletas.
Eliminación
Saxagliptina
La saxagliptina se elimina tanto por riñón como por hígado. Tras la administración oral única de saxagliptina 5 mg en voluntarios sanos, la semivida media final en plasma (t1/2) de la saxagliptina y su metabolito activo fue de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente.
Clorhidrato de metformina
La vía principal de eliminación de la metformina es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90 % del fármaco absorbido se excreta por los riñones durante las primeras 24 horas, con una semivida media en plasma de aproximadamente 6,2 horas. La semivida media en sangre es de aproximadamente 17,6 horas.
Grupos de pacientes especiales
Alteración de la función renal
El medicamento COMBOGLIZA XR no debe administrarse a pacientes con alteración de la función renal.
Saxagliptina
No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve.
Clorhidrato de metformina
En pacientes con función renal reducida (basada en la depuración de creatinina medida), la semivida media de la metformina en plasma y sangre se prolonga y la depuración renal disminuye proporcionalmente a la reducción de la depuración de creatinina.
Alteración de la función hepática
Saxagliptina
No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios de farmacocinética de metformina en pacientes con alteración de la función hepática.
Dado que la alteración de la función hepática se ha asociado con varios casos de acidosis láctica, debe evitarse la administración del medicamento COMBOGLIZA XR en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática.
Índice de masa corporal
Saxagliptina
No se recomienda ajustar la dosis en función del índice de masa corporal.
Sexo
Saxagliptina
No se recomienda ajustar la dosis según el sexo.
Clorhidrato de metformina
En estudios con pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina fue comparable entre mujeres y hombres.
Pacientes de edad avanzada
Saxagliptina
No se recomienda ajustar la dosis únicamente en función de la edad.
Clorhidrato de metformina
El medicamento COMBOGLIZA XR no debe administrarse a pacientes mayores de 80 años, a menos que el análisis de la depuración de creatinina confirme la ausencia de disminución de la función renal.
Pacientes pediátricos
Saxagliptina
No se han realizado estudios de farmacocinética de saxagliptina en pacientes pediátricos.
Clorhidrato de metformina
Tras la administración oral única de metformina 500 mg (en forma de tabletas) con alimentos, el valor geométrico medio de la Cmax y el AUC de metformina difirió menos del 5 % entre niños (12–16 años) con diabetes tipo 2 y adultos sanos (20–45 años), emparejados por sexo y peso corporal. La función renal fue normal en todas las categorías de pacientes.
Pertenencia racial y étnica
Saxagliptina
No se recomienda ajustar la dosis según la raza.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios sobre parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento COMBOGLIZA XR está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando está indicado el tratamiento con saxagliptina y metformina.
Contraindicaciones.
COMBOGLIZA XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG inferior a 30 ml/min/1,73 m²).
COMBOGLIZA XR no debe administrarse para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 ni del cetoacidosis diabético debido a la falta de eficacia en estas condiciones.
No se ha estudiado el uso de este medicamento en combinación con insulina.
Este medicamento no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la saxagliptina o al clorhidrato de metformina. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, tales como anafilaxia, shock anafiláctico, reacción anafiláctica, angioedema o enfermedades cutáneas exfoliativas, a cualquier inhibidor de la dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4).
Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo acidosis láctica, cetoacidosis diabética con o sin coma.
Précoma diabético.
En el cetoacidosis diabético debe utilizarse insulina.
Estados agudos que puedan afectar la función renal, tales como:
- deshidratación,
- infección grave,
- choque.
Enfermedad aguda o crónica que pueda provocar hipoxia tisular, como por ejemplo:
- insuficiencia cardíaca o pulmonar,
- infarto de miocardio reciente,
- choque,
- alteración de la función hepática,
- intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo,
- periodo de lactancia.
Debe suspenderse temporalmente el uso de COMBOGLIZA XR en pacientes que se sometan a estudios de imagenología que impliquen la administración intravascular de agentes de contraste yodados, ya que el uso de estos agentes puede provocar un deterioro agudo de la función renal.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacocinéticas de medicamentos con COMBOGLIZA XR, aunque se han llevado a cabo estudios similares con saxagliptina y metformina por separado.
Se han estudiado interacciones de medicamentos respecto a la eficacia de la actividad hipoglucemiante:
- Administración concomitante de saxagliptina con metformina de liberación prolongada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Adición de saxagliptina a metformina.
- Terapia combinada con saxagliptina, metformina de liberación prolongada y glipizida.
- Terapia combinada con saxagliptina, metformina y una sulfonilurea.
- Terapia combinada con saxagliptina con combinación de insulina (con metformina de liberación inmediata o sin ella).
- Saxagliptina como terapia combinada con metformina e inhibidor del SGLT2.
Análisis in vitro de interacciones entre medicamentos
En estudios in vitro, la saxagliptina y su metabolito activo no inhibieron las CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni la 3A4, ni indujeron las CYP1A2, 2B6, 2C9 ni la 3A4. Por lo tanto, no se espera que la saxagliptina influya en el aclaramiento metabólico de medicamentos coadministrados que sean metabolizados por estas enzimas. La saxagliptina es sustrato de la glucoproteína P (P-gp), pero no es un inhibidor ni inductor significativo de la glucoproteína P.
Evaluación de la interacción con medicamentos in vivo
Tabla 1
Efecto de medicamentos coadministrados sobre la exposición sistémica de saxagliptina y su metabolito activo (5-hidroxysaxagliptina)
| Medicamento administrado concomitantemente |
Dosis del medicamento concomitante* |
Dosis de saxagliptina* |
Relación de medias geométricas (relación con/sin medicamento concomitante) Ausencia de efecto – 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| No se requiere ajuste de la dosis |
|||||
| Metformina |
1000 mg |
100 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
0,98 0,99 |
0,79 0,88 |
| Gliburida |
5 mg |
10 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
0,98 NS |
1,08 NS |
| Pioglitazona‡ |
45 mg una vez al día durante 10 días |
10 mg una vez al día durante 5 días |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
1,11 NS |
1,11 NS |
| Digoxina |
0,25 mg cada 6 horas el primer día, luego cada 12 horas el segundo día, luego una vez al día durante 5 días |
10 mg una vez al día durante 7 días |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
1,05 1,06 |
0,99 1,02 |
| Dapagliflozina |
10 mg en dosis única |
5 mg en dosis única |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
↓1% ↑9% |
↓7% ↑6% |
| Sinvastatina |
40 mg una vez al día durante 8 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
1,12 1,02 |
1,21 1,08 |
| Diltiazem |
360 mg de liberación prolongada una vez al día durante 9 días |
10 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
2,09 0,66 |
1,63 0,57 |
| Rifampicina§ |
600 mg una vez al día durante 6 días |
5 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
0,24 1,03 |
0,47 1,39 |
| Omeprazol |
40 mg una vez al día durante 5 días |
10 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
1,13 NS |
0,98 NS |
| Hidróxido de aluminio + hidróxido de magnesio + simeticona |
hidróxido de aluminio – 2400 mg hidróxido de magnesio – 2400 mg simeticona – 240 mg |
10 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
0,97 NS |
0,74 NS |
| Famotidina |
40 mg |
10 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
1,03 NS |
1,14 NS |
| Se debe limitar la dosis del medicamento COMBOGLIZA XR a 2,5 mg/1000 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y la sección «Vía de administración y dosis»): |
|||||
| Ketoconazol |
200 mg dos veces al día durante 9 días |
100 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
2,45 0,12 |
1,62 0,05 |
| Ketoconazol |
200 mg dos veces al día durante 7 días |
20 mg |
Saxagliptina 5-hidroxysaxagliptina |
3,67 NS |
2,44 NS |
* Dosis única, a menos que se indique lo contrario. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados en dosis única y AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados repetidamente.
‡ Los resultados no incluyen los datos de un paciente.
§ La rifampicina no afectó la inhibición de la actividad de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) plasmática durante el intervalo de dosificación de 24 horas.
NV – no valorado; QD – una vez al día; BID – dos veces al día; LA – de liberación prolongada.
Tabla 2
Efecto de la saxagliptina sobre la exposición sistémica de medicamentos coadministrados
| Medicamento administrado simultáneamente |
Dosificación del medicamento administrado simultáneamente* |
Dosificación de la saxagliptina* |
Relación de medias geométricas (relación con/sin administración simultánea del medicamento) Ausencia de efecto – 1,00 |
||
| AUC† |
Cmax |
||||
| No se requiere ajuste de la dosis |
|||||
| Metformina |
1000 mg |
100 mg |
Metformina |
1,20 |
1,09 |
| Gliburida |
5 mg |
10 mg |
Gliburida |
1,06 |
1,16 |
| Pioglitazona‡ |
45 mg una vez al día durante 10 días |
10 mg una vez al día durante 5 días |
Pioglitazona Hidroxipioglitazona |
1,08 NC |
1,14 NC |
| Digoxina |
0,25 mg cada 6 horas el primer día, cada 12 horas el segundo día, luego una vez al día durante 5 días |
10 mg una vez al día durante 7 días |
Digoxina |
1,06 |
1,09 |
| Simvastatina |
40 mg una vez al día durante 8 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
Simvastatina Ácido simvastatínico |
1,04 1,16 |
0,88 1,00 |
| Diltiazem |
360 mg de liberación prolongada una vez al día durante 9 días |
10 mg |
Diltiazem |
1,10 |
1,16 |
| Ketoconazol |
200 mg dos veces al día durante 9 días |
100 mg |
Ketoconazol |
0,87 |
0,84 |
| Ethinilestradiol y norgestimato |
etinilestradiol – 0,035 mg y norgestimato – 0,250 mg durante 21 días |
5 mg una vez al día durante 21 días |
Ethinilestradiol Norelgestromina Norgestrel |
1,07 1,10 1,13 |
0,98 1,09 1,17 |
* Administración única, salvo que se indique otra cosa. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosificación aprobada.
† AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados en dosis única y AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados repetidamente.
‡ Los resultados incluyen datos de todos los pacientes.
NV – no valorado; QD – una vez al día; BID – dos veces al día; LA – de liberación prolongada.
Tabla 3
Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la exposición sistémica plasmática de la metformina
| Medicamento administrado concomitantemente |
Dosis del medicamento administrado concomitantemente* |
Dosis de saxagliptina* |
Relación de los valores geométricos medios (relación con/sin administración concomitante del medicamento) Ausencia de efecto – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| No se requiere ajuste de la dosis |
|||||||
| Gliburida |
5 mg |
850 mg |
Metformina |
0,91‡ |
0,93‡ |
||
| Furosemida |
40 mg |
850 mg |
Metformina |
1,09‡ |
1,22‡ |
||
| Nifedipino |
10 mg |
850 mg |
Metformina |
1,16 |
1,21 |
||
| Propranolol |
40 mg |
850 mg |
Metformina |
0,90 |
0,94 |
||
| Antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno) |
400 mg |
850 mg |
Metformina |
1,05‡ |
1,07‡ |
||
| Los medicamentos eliminados por secreción tubular renal pueden aumentar la acumulación de metformina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). |
|||||||
| Cimetidina |
400 mg |
850 mg |
Metformina |
1,40 |
1,61 |
||
* La metformina y los medicamentos administrados simultáneamente se tomaron en una sola dosis.
† AUC = AUC(INF)
‡ Relación de las medias aritméticas
Tabla 4
Efecto de la metformina sobre la exposición sistémica de los medicamentos administrados simultáneamente
| Medicamento administrado concomitantemente |
Dosificación del medicamento administrado concomitantemente* |
Dosificación de la saxagliptina* |
Relación de los valores geométricos medios (relación con/sin administración concomitante de metformina) Ausencia de efecto – 1,00 |
||||
| AUC† |
Cmax |
||||||
| No se requiere ajuste de la dosis |
|||||||
| Gliburida |
5 mg |
850 mg |
Gliburida |
0,78‡ |
0,63‡ |
||
| Furosemida |
40 mg |
850 mg |
Furosemida |
0,87‡ |
0,69‡ |
||
| Nifedipino |
10 mg |
850 mg |
Nifedipino |
1,10§ |
1,08 |
||
| Propranolol |
40 mg |
850 mg |
Propranolol |
1,01§ |
1,02 |
||
| Ibuprofeno |
400 mg |
850 mg |
Ibuprofeno |
0,97¶ |
1,01¶ |
||
| Cimetidina |
400 mg |
850 mg |
Cimetidina |
0,95§ |
1,01 |
||
* La metformina y los medicamentos administrados simultáneamente se tomaron en una sola dosis.
† AUC = AUC(INF), salvo que se indique lo contrario.
‡ Relación de medias aritméticas, valor p de diferencia <0,05.
§ Se informa la AUC(0-24 h).
¶ Relación de medias aritméticas.
Inhibidores potentes de las enzimas CYP3A4/5
El ketoconazol aumentó significativamente la exposición a la saxagliptina. Se espera un aumento similar significativo en las concentraciones plasmáticas de saxagliptina con otros inhibidores potentes de CYP3A4/5 (tales como atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). En caso de administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4/5, la dosis de saxagliptina no debe exceder los 2,5 mg (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
La topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) suelen provocar disminución de los niveles séricos de bicarbonato e inducir una acidosis metabólica con intervalo aniónico normal. La administración concomitante de estos medicamentos con COMBOGLIZA XR puede aumentar el riesgo de desarrollar acidosis láctica.
Medicamentos que reducen el aclaramiento de la metformina
La administración concomitante de medicamentos que se eliminan mediante la secreción tubular renal implicada en la excreción renal de la metformina (por ejemplo, inhibidores del transportador de cationes orgánicos-2 [OCT-2] / inhibidores de la excreción múltiple de fármacos y toxinas [MATE], tales como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) puede provocar un aumento de la exposición sistémica a la metformina y elevar el riesgo de desarrollar acidosis láctica (ver sección «Farmacocinética»). Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo antes de administrar conjuntamente estos medicamentos.
Alcohol
El riesgo de acidosis láctica aumenta durante la intoxicación alcohólica, especialmente en ayunas, desnutrición o disfunción hepática, debido a la presencia de metformina en COMBOGLIZA XR. Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.
Uso de agentes de contraste yodados
La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que puede llevar a la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de COMBOGLIZA XR debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de una función renal estable.
Estimuladores de la secreción de insulina o insulina
En estudios con saxagliptina, cuando se añadieron estimuladores de la secreción de insulina como las sulfonilureas, se observaron hipoglucemias con mayor frecuencia en comparación con el placebo. Por lo tanto, cuando se administren estimuladores de la secreción de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina, puede ser necesario reducir la dosis del estimulador de la secreción de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia.
Uso de otros medicamentos
Algunos medicamentos pueden favorecer la hiperglucemia y contribuir a la pérdida de control de la glucemia. Entre estos medicamentos se incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, fármacos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Si se prescriben estos medicamentos a pacientes que toman COMBOGLIZA XR, debe vigilarse estrechamente la aparición de signos de pérdida de control glucémico. Si se interrumpen estos medicamentos en pacientes que toman COMBOGLIZA XR, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de síntomas de hipoglucemia.
Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Es necesario un seguimiento cuidadoso de la función renal al inicio y durante el tratamiento concomitante de estos medicamentos junto con metformina.
Características de uso.
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en caso de deterioro agudo de la función renal o enfermedades del sistema cardiorrespiratorio, o sepsis. La acumulación de metformina se produce con el deterioro agudo de la función renal, aumentando el riesgo de desarrollar acidosis láctica.
En caso de deshidratación (diarrea grave o vómitos, fiebre, calor, reducción en la ingesta de líquidos), se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con este medicamento y se recomienda consultar a personal médico.
Durante el período poscomercialización, se han registrado casos de acidosis láctica asociada a metformina, incluyendo casos fatales. Estos casos se caracterizaron por un inicio insidioso y síntomas inespecíficos como malestar general, mialgia, dolor abdominal, dificultad respiratoria o somnolencia aumentada; sin embargo, hipotermia, hipotensión arterial y bradiarritmia resistente solo se observaron en casos de acidosis grave.
Los medicamentos que pueden empeorar rápidamente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) deben iniciarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento con metformina. Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado que implique hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica.
La acidosis láctica asociada a metformina se caracteriza por un aumento en la concentración de lactato en sangre (> 5 mmol/l), acidosis con intervalo aniónico (sin signos de cetónuria o cetemia) y aumento en la relación lactato/piruvato, así como niveles plasmáticos elevados de metformina, generalmente > 5 μg/ml. La metformina disminuye la captación hepática de lactato, lo que incrementa los niveles de lactato en sangre y eleva el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes con factores de riesgo.
Ante la sospecha de acidosis láctica asociada a metformina, se deben adoptar inmediatamente medidas de soporte general en un entorno hospitalario y se debe suspender inmediatamente el medicamento COMBOGLIZA XR.
A los pacientes que toman COMBOGLIZA XR y que presentan acidosis láctica diagnosticada o sospechada, se recomienda iniciar hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina se elimina mediante diálisis con un aclaramiento de hasta 170 ml/min con hemodinámica adecuada). La hemodiálisis frecuentemente permite aliviar los síntomas y lograr la recuperación.
Se debe advertir a los pacientes y a sus familiares sobre los síntomas de acidosis láctica y la necesidad de suspender el medicamento COMBOGLIZA XR y consultar a un médico si aparecen estos síntomas.
Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguida posteriormente por coma. Ante la sospecha de estos síntomas, se debe suspender inmediatamente el uso de COMBOGLIZA XR y buscar atención médica de inmediato. Los hallazgos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración plasmática de lactato por encima de 5 mmol/l, así como aumento del intervalo aniónico y de la relación lactato/piruvato.
A continuación se detallan recomendaciones para reducir el riesgo y tratar la acidosis láctica asociada a metformina en función de cada factor de riesgo conocido o potencial.
Alteración de la función renal. Durante el período poscomercialización, la mayoría de los casos de acidosis láctica asociada a metformina se observaron en pacientes con alteración significativa de la función renal. El riesgo de acumulación de metformina y desarrollo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la alteración renal, ya que la metformina se elimina principalmente por los riñones. A continuación se indican recomendaciones clínicas según la función renal del paciente (ver sección «Farmacocinética»).
- Antes de iniciar el tratamiento con COMBOGLIZA XR, determine la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).
- COMBOGLIZA XR está contraindicado en pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m².
No se recomienda iniciar el tratamiento con COMBOGLIZA XR en pacientes con TFGe entre 30 y 45 ml/min/1,73 m².
- En todos los pacientes que toman COMBOGLIZA XR, la TFGe debe evaluarse al menos anualmente. En pacientes con mayor riesgo de deterioro de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
- En pacientes que toman COMBOGLIZA XR cuya TFGe sea inferior a 45 ml/min/1,73 m², se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de continuar el tratamiento.
Interacción con otros medicamentos. El uso concomitante de COMBOGLIZA XR con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina; esto incluye medicamentos que empeoran la función renal, causan cambios significativos en la circulación, afectan el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Por lo tanto, estos pacientes requieren un monitoreo más frecuente.
Edad superior a 65 años. El riesgo de acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la edad del paciente, ya que en pacientes mayores es más probable presentar alteraciones en la función hepática, renal o cardíaca que en pacientes más jóvenes. La función renal en pacientes mayores debe evaluarse con mayor frecuencia.
Estudios de imagen con contraste. Los procedimientos con administración intravascular de agentes de contraste yodados pueden provocar deterioro agudo de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. COMBOGLIZA XR debe suspenderse temporalmente durante o antes de realizar un procedimiento de imagen con contraste yodado en pacientes con TFGe entre 30 y 60 ml/min/1,73 m², enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca previa, así como en pacientes a quienes se administre contraste yodado por vía intraarterial. El tratamiento se reiniciará solo tras una reevaluación de la función renal 48 horas después del procedimiento y tras confirmar que la función renal es estable.
Intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos. La abstención de alimentos y líquidos durante una cirugía u otro procedimiento puede aumentar el riesgo de deshidratación, hipotensión arterial y alteración de la función renal. El uso de COMBOGLIZA XR debe suspenderse temporalmente durante el período de restricción de alimentos y líquidos.
Estados hipóxicos. Durante el período poscomercialización, se han reportado varios casos de acidosis láctica asociada a metformina en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (asociada, entre otros, a hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, sepsis y otros estados asociados a hipoxemia pueden provocar acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. En tales casos, se debe suspender el tratamiento con COMBOGLIZA XR.
Abuso de alcohol. El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina. Se debe advertir a los pacientes que no deben abusar del alcohol mientras toman COMBOGLIZA XR.
Alteración de la función hepática. Se han reportado casos de acidosis láctica asociada a metformina en pacientes con alteración de la función hepática. Esto podría deberse a una alteración en la depuración de lactato, lo que eleva los niveles de lactato en sangre. Por lo tanto, se debe evitar el uso de COMBOGLIZA XR en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática.
Pancreatitis aguda
Durante los estudios poscomercialización, se han recibido informes de pancreatitis aguda. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda, especialmente dolor abdominal persistente e intenso. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe suspender el uso de este medicamento; si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pancreatitis. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes espontáneos de pancreatitis aguda como reacción adversa con el uso de saxagliptina. Tras iniciar el tratamiento con COMBOGLIZA XR, se debe observar al paciente en busca de signos y síntomas de pancreatitis.
Insuficiencia cardíaca
En el estudio SAVOR, la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue mayor en pacientes que recibieron saxagliptina que en aquellos que recibieron placebo, aunque no se estableció una relación causal. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca y aquellos con alteración de la función renal tuvieron un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado.
Se debe evaluar cuidadosamente el balance de riesgos y beneficios del tratamiento con COMBOGLIZA XR en pacientes con riesgo elevado de insuficiencia cardíaca. Durante el tratamiento, se debe monitorear al paciente en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben conocer los síntomas típicos de insuficiencia cardíaca y se les debe aconsejar que informen inmediatamente si presentan tales síntomas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, se debe realizar una evaluación y tratamiento según estándares actuales; se debe considerar la posibilidad de suspender COMBOGLIZA XR.
Niveles de vitamina B12
Aproximadamente en el 7 % de los pacientes se observó una disminución de la concentración sérica de vitamina B12, previamente normal, a niveles subnormales, sin manifestaciones clínicas. Esta disminución, posiblemente debido al efecto sobre la absorción del complejo factor intrínseco-B12, rara vez se asocia con anemia y regresa rápidamente a la normalidad tras suspender la metformina o administrar suplementos de vitamina B12. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo anualmente en pacientes que toman COMBOGLIZA XR, y cualquier anomalía debe investigarse y tratarse adecuadamente (ver sección «Reacciones adversas»).
Algunas personas (aquellas que consumen insuficiente vitamina B12 o calcio, o que absorben mal estas sustancias) parecen ser más propensas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, puede ser útil determinar periódicamente los niveles séricos de vitamina B12 cada 2 o 3 años.
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Si un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con COMBOGLIZA XR presenta alteraciones en los parámetros de laboratorio o enfermedad con manifestaciones clínicas (especialmente de carácter indefinido o poco definido), se debe realizar inmediatamente una evaluación para detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir la determinación de electrolitos y cuerpos cetónicos en suero, glucosa en sangre y, si está indicado, pH, niveles de lactato, piruvato y metformina en sangre. Si se desarrolla cualquier forma de acidosis, se debe suspender inmediatamente COMBOGLIZA XR y comenzar otras medidas correctivas adecuadas.
Hipoglucemia con el uso concomitante de sulfonilureas o insulina
Saxagliptina
Cuando se usa saxagliptina en combinación con sulfonilureas o insulina (medicamentos capaces de causar hipoglucemia), la frecuencia de hipoglucemia confirmada fue mayor que con placebo en combinación con sulfonilureas o insulina (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, cuando se usan estimuladores de la secreción de insulina o insulina en combinación con COMBOGLIZA XR, puede ser necesario reducir la dosis del estimulador de la secreción de insulina o de la insulina (ver sección «Posología y forma de administración»).
Clorhidrato de metformina
La hipoglucemia no se desarrolla en pacientes que reciben monoterapia con metformina bajo condiciones normales de uso, pero puede ocurrir con una ingesta insuficiente de calorías, cuando el ejercicio físico intenso no se compensa con suplementos calóricos, o con el uso concomitante de otros medicamentos que reducen la glucosa (como sulfonilureas e insulina), o con etanol. Los pacientes más sensibles al efecto hipoglucemiante son los ancianos, los debilitados, los malnutridos, los con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, o con intoxicación alcohólica. En pacientes ancianos y en aquellos que toman betabloqueantes, puede ser difícil reconocer la hipoglucemia.
Alteraciones cutáneas
En estudios toxicológicos preclínicos con saxagliptina, se observaron lesiones cutáneas ulcerativas y necróticas en las extremidades de monos. La frecuencia de lesiones cutáneas en estudios clínicos no fue elevada. Se han descrito informes poscomercialización de erupciones cutáneas con el uso de inhibidores de la DPP-4. Las erupciones también se han señalado como reacción adversa (RA) de saxagliptina. Por lo tanto, durante el tratamiento rutinario de pacientes con diabetes, se recomienda monitorear lesiones cutáneas como ampollas, úlceras o erupciones.
Reacciones de hipersensibilidad
Durante el período poscomercialización, se han reportado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes que toman saxagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y dermatitis exfoliativa. Estas reacciones ocurrieron durante los primeros 3 meses tras iniciar el tratamiento con saxagliptina; en algunos casos, aparecieron tras la primera dosis. Si se sospecha una reacción grave de hipersensibilidad, se debe suspender el uso de COMBOGLIZA XR y se debe considerar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección «Reacciones adversas»).
Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de angioedema asociado a otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), ya que no se sabe si estos pacientes son más propensos a desarrollar angioedema con COMBOGLIZA XR.
Artralgia grave e incapacitante
Durante el período poscomercialización, se han reportado casos de artralgia grave e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de síntomas varió desde un día hasta varios años tras iniciar el tratamiento. Tras suspender estos medicamentos, se observó mejoría de los síntomas. En algunos pacientes, los síntomas recidivaron tras reiniciar el tratamiento con el mismo fármaco u otro inhibidor de la DPP-4. Los inhibidores de la DPP-4 deben considerarse una causa posible de dolor intenso en las articulaciones y, si es necesario, se debe suspender el medicamento.
Pacientes con alteración del sistema inmunitario
Pacientes con alteración del sistema inmunitario, como trasplantados o pacientes con síndrome de inmunodeficiencia, no participaron en los estudios clínicos del programa de desarrollo clínico de saxagliptina. Por lo tanto, el perfil de eficacia y seguridad de saxagliptina en estos pacientes no está establecido.
Pénfigo bulloso
Durante el período poscomercialización, se han reportado casos de pénfigo bulloso que requirieron hospitalización con el uso de inhibidores de la DPP-4. En los casos reportados, los pacientes se recuperaron tras tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y suspensión del inhibidor de la DPP-4. Ante la sospecha de pénfigo bulloso, se debe suspender el tratamiento con COMBOGLIZA XR y derivar al paciente a un dermatólogo para diagnóstico y tratamiento.
Consecuencias macrovasculares
No se han realizado estudios clínicos que proporcionen evidencia convincente de reducción del riesgo de complicaciones macrovasculares con el uso de COMBOGLIZA XR.
Uso en pacientes de edad avanzada
COMBOGLIZA XR
En pacientes de edad avanzada, es más probable una disminución de la función renal. La evaluación de la función renal en estos pacientes debe realizarse con mayor frecuencia (ver sección «Farmacocinética»).
Saxagliptina
No se han observado diferencias clínicas significativas en la respuesta al medicamento entre pacientes mayores y más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada.
Clorhidrato de metformina
Los estudios controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes ancianos para determinar si responden de manera diferente a los más jóvenes, aunque otros informes clínicos sugieren ausencia de diferencias en la respuesta al tratamiento. Se sabe que la metformina se elimina principalmente por los riñones. La elección de la dosis en pacientes ancianos debe hacerse con precaución, comenzando por el extremo inferior del rango posológico, debido a la mayor frecuencia de alteraciones en la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes o terapia medicamentosa adicional, así como al mayor riesgo de acidosis láctica. La función renal debe evaluarse con mayor frecuencia en pacientes ancianos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).
Alteración de la función renal
Saxagliptina
La frecuencia de eventos adversos, incluyendo eventos adversos graves, y la suspensión del tratamiento fue aproximadamente similar entre los grupos de saxagliptina y placebo. La frecuencia general de hipoglucemia fue del 20 % en pacientes que tomaron saxagliptina 2,5 mg y del 22 % en los que tomaron placebo. Cuatro pacientes del grupo de saxagliptina (4,7 %) y tres del grupo placebo (3,5 %) presentaron al menos un episodio de hipoglucemia confirmada con manifestaciones clínicas.
Clorhidrato de metformina
Evalúe la función renal del paciente antes de iniciar el tratamiento con COMBOGLIZA XR y periódicamente durante el tratamiento.
La metformina se elimina principalmente por los riñones, por lo que el riesgo de acumulación y desarrollo de acidosis láctica aumenta con la alteración de la función renal. Si un paciente que toma COMBOGLIZA XR presenta una disminución adicional de la TFGe por debajo de 45 ml/min/1,73 m², se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de continuar el tratamiento y se debe reducir la dosis de saxagliptina a 2,5 mg una vez al día. COMBOGLIZA XR está contraindicado en pacientes con alteración renal grave y en aquellos con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).
Alteración de la función hepática
El uso de metformina en pacientes con alteración hepática se ha asociado con varios casos de acidosis láctica. No se recomienda el uso de COMBOGLIZA XR en pacientes con alteración de la función hepática.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas.
El medicamento no debe usarse durante el embarazo.
Si es necesario tratar, se debe interrumpir la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posibilidad de vértigo como reacción adversa, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria durante el tratamiento. Además, los pacientes deben estar informados sobre el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de COMBOGLIZA XR en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que pueden provocar hipoglucemia (como insulina o sulfonilureas).
Vía de administración y dosis.
Dosis recomendada
La dosis del medicamento COMBOGLIZA XR debe ser individualizada según el régimen terapéutico actual del paciente, su eficacia y tolerancia. En general, el medicamento COMBOGLIZA XR debe administrarse una vez al día, por la noche, con alimentos, aumentando gradualmente la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales asociados con la administración de metformina.
Están disponibles las siguientes formas farmacéuticas:
- COMBOGLIZA XR, comprimidos recubiertos con película, 5 mg/500 mg,
- COMBOGLIZA XR, comprimidos recubiertos con película, 5 mg/1000 mg,
- COMBOGLIZA XR, comprimidos recubiertos con película, 2,5 mg/1000 mg.
La dosis inicial recomendada de COMBOGLIZA XR para pacientes que requieren 5 mg de saxagliptina y que actualmente no están tomando metformina es de 5 mg de saxagliptina/500 mg de metformina de liberación prolongada una vez al día, aumentando progresivamente la dosis, sin exceder la dosis máxima recomendada de 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada.
En pacientes que ya están tomando metformina, la dosificación de COMBOGLIZA XR debe proporcionar la misma dosis de metformina que el paciente ya está recibiendo o la dosis terapéutica más cercana y adecuada.
Después del cambio de metformina de liberación inmediata a metformina de liberación prolongada, es necesario un control cuidadoso de la glucemia y un ajuste correspondiente de la dosis.
Los pacientes con una necesidad diaria de 2,5 mg de saxagliptina en combinación con metformina de liberación prolongada pueden tomar el medicamento COMBOGLIZA XR 2,5 mg/1000 mg. Los pacientes con una necesidad diaria de 2,5 mg de saxagliptina que no han tomado previamente metformina o que requieren una dosis de metformina superior a 1000 mg deben tomar los componentes de la combinación como medicamentos individuales.
Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe introducirse con precaución, asegurando un monitoreo constante de los niveles de glucemia.
En general, los comprimidos de COMBOGLIZA XR deben tragarse enteros; no deben partirse, cortarse ni masticarse. En ocasiones, los excipientes inactivos del medicamento COMBOGLIZA XR se eliminan por las heces en forma de una masa hidratada blanda que puede parecerse visualmente al comprimido original.
Ajuste de la dosis en caso de administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/5
La dosis máxima recomendada de saxagliptina es de 2,5 mg una vez al día cuando se administra junto con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por ejemplo, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). En tales casos, la dosis de COMBOGLIZA XR debe limitarse a 2,5 mg/1000 mg una vez al día (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacocinética»).
Grupos de pacientes especiales
Alteración de la función hepática
Este medicamento no debe administrarse a pacientes con alteración de la función hepática.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Dado que tanto la metformina como la saxagliptina se eliminan por los riñones, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Es necesario monitorear la función renal para prevenir el riesgo de acidosis láctica asociada con la metformina, especialmente en pacientes mayores.
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del medicamento COMBOGLIZA XR en pacientes pediátricos no han sido establecidas.
Sobredosis.
Saxagliptina
En estudios clínicos controlados con administración oral de saxagliptina en voluntarios sanos, una vez al día en dosis de hasta 400 mg durante 2 semanas (80 veces más que la dosis máxima recomendada para humanos), no se observaron reacciones adversas clínicas dependientes de la dosis ni efectos clínicamente significativos sobre el intervalo QTc o la frecuencia cardíaca.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado según el estado clínico del paciente. La saxagliptina y sus metabolitos activos pueden eliminarse mediante hemodiálisis (23 % de la dosis en 4 horas).
Clorhidrato de metformina
Se han observado casos de sobredosis con clorhidrato de metformina, incluyendo ingestas superiores a 50 g. Aproximadamente en el 10 % de los casos se informó hipoglucemia, aunque no se ha establecido una relación causal con el clorhidrato de metformina. Una sobredosis significativa o factores de riesgo concomitantes en el uso de metformina pueden provocar acidosis láctica. Aproximadamente en el 32 % de los casos de sobredosis con metformina se informó acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»). La acidosis láctica requiere atención médica inmediata y tratamiento hospitalario. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. La metformina se elimina mediante diálisis con un aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes con sospecha de sobredosis.
Reacciones adversas
Se han descrito las siguientes reacciones adversas graves:
- pancreatitis (ver sección «Propiedades farmacológicas»);
- insuficiencia cardíaca (ver sección «Propiedades farmacológicas»);
- hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con sulfonilureas o insulina (ver sección «Propiedades farmacológ游戏副本
Reacciones adversas |
Número (%) de pacientes |
|
| Saxagliptina 5 mg N=882 |
Placebo N=799 |
|
| Infección del tracto respiratorio superior |
7,7 |
7,6 |
| Infección del tracto urinario |
6,8 |
6,1 |
| Dolor de cabeza |
6,5 |
5,9 |
* Entre los cinco estudios controlados con placebo, dos fueron estudios de monoterapia y uno fue un estudio de terapia combinada adyuvante con uno de los siguientes medicamentos: metformina, tiazolidinediona o gliburida. En la tabla 5 se muestran los datos durante el período de 24 semanas, independientemente de los medicamentos utilizados en casos de emergencia relacionados con cambios en los niveles de glucosa en sangre.
En los pacientes que recibieron saxagliflozina a una dosis de 2,5 mg, el dolor de cabeza (6,5%) fue la única reacción adversa observada con una frecuencia ≥5% y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo.
En el estudio de terapia adyuvante con TZD (tiazolidinediona), la frecuencia de edemas periféricos fue mayor en el grupo de saxagliflozina de 5 mg en comparación con placebo (8,1% y 4,3%, respectivamente). La frecuencia de edemas periféricos en el grupo tratado con saxagliflozina de 2,5 mg fue del 3,1%. En ningún paciente los edemas periféricos provocaron la necesidad de interrumpir el medicamento en estudio. La frecuencia de edemas periféricos en los grupos de saxagliflozina de 2,5 mg y de 5 mg en comparación con placebo fue del 3,6% y 2%, respectivamente, frente al 3% en monoterapia; del 2,1% y 2,1%, respectivamente, frente al 2,2% en terapia adyuvante con metformina; y del 2,4% y 1,2%, respectivamente, frente al 2,2% en terapia adyuvante con gliburida.
La tasa de fracturas fue de 1,0 y 0,6 por 100 pacientes-año, respectivamente, para saxagliflozina (análisis combinado de datos para las dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg) y placebo. La dosis de saxagliflozina de 10 mg no es una dosis aprobada. No se observó un aumento en la frecuencia de fracturas con el tiempo en los pacientes que recibieron saxagliflozina. No se ha establecido una relación causal entre las fracturas y el uso del medicamento; no se ha demostrado un efecto adverso de saxagliflozina sobre el tejido óseo en estudios preclínicos.
No existen datos sobre la relación entre la púrpura trombocitopénica idiopática y saxagliflozina.
El tratamiento en estudio fue interrumpido debido a reacciones adversas en el 2,2%, 3,3% y 1,8% de los pacientes que recibieron saxagliflozina 2,5 mg, saxagliflozina 5 mg y placebo, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en al menos 2 pacientes que recibieron saxagliflozina 2,5 mg o en al menos 2 pacientes que recibieron saxagliflozina 5 mg), asociadas con la interrupción prematura del tratamiento, fueron linfopenia (0,1% y 0,5% frente a 0%, respectivamente), erupción cutánea (0,2% y 0,3% frente a 0,3%), aumento de la creatinina en sangre (0,3% y 0% frente a 0%) y aumento de la creatinfosfocinasa en sangre (0,1% y 0,2% frente a 0%).
Reacciones adversas durante la administración concomitante de insulina
En el estudio de terapia adyuvante con insulina, la frecuencia de eventos adversos, incluyendo reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento en estudio debido a eventos adversos, fue aproximadamente similar en los grupos de saxagliflozina y placebo.
Reacciones adversas asociadas con saxagliflozina administrada concomitantemente con metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 previamente no tratados
En la tabla 6 se muestran las reacciones adversas observadas (independientemente de la evaluación del investigador sobre la relación causal) en ≥5% de los pacientes que participaron en un estudio adicional de 24 semanas con control activo, en el que pacientes previamente no tratados recibieron simultáneamente saxagliflozina y metformina.
Tabla 6
Administración concomitante de saxagliflozina y metformina de liberación inmediata en pacientes previamente no tratados: reacciones adversas observadas en ≥5% de los pacientes que recibieron terapia combinada con saxagliflozina 5 mg y metformina de liberación inmediata (y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron solo metformina de liberación inmediata)
Reacciones adversas |
Número (%) de pacientes |
|
| Saxagliptina 5 mg + metformina*, N=320 |
Placebo + metformina*, N=328 |
|
| Dolor de cabeza |
24 (7,5) |
17 (5,2) |
| Nasofaringitis |
22 (6,9) |
13 (4,0) |
* El tratamiento con metformina de liberación inmediata se inició con una dosis de 500 mg al día y la dosis se aumentó progresivamente hasta 2000 mg al día.
Cuando se utilizó la combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata, ya sea como adición de saxagliptina a metformina de liberación inmediata o como terapia concomitante, en pacientes previamente no tratados, la diarrea fue el único efecto adverso gastrointestinal observado con una frecuencia ≥5% en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios. En el estudio de adición de saxagliptina a metformina de liberación inmediata, la frecuencia de diarrea fue del 9,9%, 5,8% y 11,2% en los grupos de saxagliptina 2,5 mg, 5 mg y placebo, respectivamente. En el caso de la administración concomitante de saxagliptina y metformina de liberación inmediata en pacientes previamente no tratados, la frecuencia de diarrea fue del 6,9% en el grupo de saxagliptina 5 mg + metformina de liberación inmediata y del 7,3% en el grupo de placebo + metformina de liberación inmediata.
Hipoglucemia
En los estudios clínicos con saxagliptina, la frecuencia de reacciones adversas hipoglucémicas se determinó basándose en todos los informes de episodios de hipoglucemia. No se requería la medición simultánea de glucosa o, en algunos pacientes, los niveles de glucosa eran normales. Por lo tanto, no es posible determinar definitivamente si todos estos informes reflejan una hipoglucemia verdadera.
La frecuencia de informes de hipoglucemia con saxagliptina 2,5 mg y saxagliptina 5 mg en comparación con placebo en monoterapia fue del 4% y 5,6% frente al 4,1%, respectivamente. En el estudio de adición a metformina de liberación inmediata, la frecuencia de informes de hipoglucemia fue del 7,8% con saxagliptina 2,5 mg, 5,8% con saxagliptina 5 mg y 5% con placebo. En condiciones de terapia concomitante de saxagliptina y metformina de liberación inmediata en pacientes previamente no tratados, la frecuencia de informes de hipoglucemia fue del 3,4% en el grupo de saxagliptina 5 mg + metformina de liberación inmediata y del 4% en el grupo de placebo + metformina de liberación inmediata.
En un estudio controlado activamente, en el que se comparó la terapia adicional con saxagliptina 5 mg frente a glipizida en pacientes con control glucémico insuficiente bajo tratamiento únicamente con metformina, la frecuencia de informes de hipoglucemia fue del 3% (19 eventos en 13 pacientes) con saxagliptina 5 mg frente al 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. La hipoglucemia confirmada con manifestaciones clínicas (con medición de glucosa en sangre capilar ≤50 mg/dl mediante tira reactiva) no se observó en ningún paciente que tomaba saxagliptina y se observó en 35 pacientes que tomaban glipizida (8,1%) (p<0,0001).
En el estudio de saxagliptina como complemento a insulina, la frecuencia total de informes de hipoglucemia fue del 18,4% para saxagliptina 5 mg y del 19,9% para placebo. Sin embargo, la frecuencia de hipoglucemia confirmada con manifestaciones clínicas (con medición de glucosa en sangre capilar ≤50 mg/dl mediante tira reactiva) fue mayor con saxagliptina 5 mg (5,3%) que con placebo (3,3%). En pacientes que tomaban insulina en combinación con metformina, la frecuencia de hipoglucemia confirmada con manifestaciones clínicas fue del 4,8% con saxagliptina frente al 1,9% con placebo.
En el estudio de saxagliptina como complemento a la combinación de metformina y sulfonilurea, la frecuencia total de informes de hipoglucemia fue del 10,1% con saxagliptina 5 mg y del 6,3% con placebo. La hipoglucemia confirmada se observó en el 1,6% de los pacientes que tomaban saxagliptina y en ninguno de los pacientes del grupo placebo (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones de hipersensibilidad
Saxagliptina
Se observaron eventos relacionados con hipersensibilidad individual, tales como urticaria e hinchazón facial, en el 1,5%, 1,5% y 0,4% de los pacientes que tomaban saxagliptina 2,5 mg, saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos eventos en pacientes que tomaban saxagliptina provocó hospitalización ni se consideró potencialmente mortal. Un paciente en el grupo de saxagliptina, incluido en el análisis combinado de datos de estudios, interrumpió el tratamiento con el fármaco investigado debido a urticaria generalizada e hinchazón facial.
Alteraciones de la función renal
En el estudio SAVOR, las reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función renal, incluyendo cambios en parámetros de laboratorio (es decir, duplicación de los niveles de creatinina sérica respecto al valor basal y niveles de creatinina sérica >6 mg/dl), se observaron en el 5,8% (483 de 8280) de los pacientes que tomaban saxagliptina y en el 5,1% (422 de 8212) de los pacientes que tomaban placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron alteración de la función renal (2,1% frente a 1,9%), insuficiencia renal aguda (1,4% frente a 1,2%) e insuficiencia renal (0,8% frente a 0,9%) en los grupos de saxagliptina y placebo, respectivamente. Durante el período desde el valor basal hasta el final del tratamiento, se observó una disminución media del FGRe de 2,5 ml/min/1,73 m² en los pacientes que tomaban saxagliptina y una disminución media de 2,4 ml/min/1,73 m² en los pacientes que tomaban placebo. La disminución del FGRe desde >50 ml/min/1,73 m² (correspondiente a función renal normal o leve deterioro) hasta ≤50 ml/min/1,73 m² (correspondiente a deterioro moderado o grave de la función renal) se observó en un mayor número de pacientes asignados aleatoriamente al grupo de saxagliptina (421 de 5227, 8,1%) en comparación con los asignados al grupo de placebo (344 de 5073, 6,8%). La proporción de pacientes con reacciones adversas renales aumentó con el deterioro de la función renal basal y con el aumento de la edad, independientemente del tratamiento asignado.
Infecciones
Saxagliptina
No hubo informes espontáneos de casos de tuberculosis asociados con el uso de saxagliptina; no se ha establecido una relación causal.
No hubo informes espontáneos de casos de infecciones oportunistas asociadas con el uso de saxagliptina.
Signos vitales
Saxagliptina
No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales en pacientes que tomaban saxagliptina sola o en combinación con metformina.
Análisis de laboratorio
Recuento absoluto de linfocitos
Saxagliptina
La disminución del recuento de linfocitos no se asoció con reacciones adversas clínicamente significativas. La dosis de saxagliptina de 10 mg no es una dosis autorizada.
El significado clínico de la disminución del recuento de linfocitos en comparación con placebo no se ha establecido definitivamente. Cuando existan indicaciones clínicas, como infección inusual o prolongada, debe determinarse el recuento de linfocitos. El efecto de saxagliptina sobre el recuento de linfocitos en pacientes con anomalías linfocíticas (por ejemplo, VIH) es desconocido.
Concentraciones de vitamina B12
Clorhidrato de metformina
La metformina puede causar disminución de las concentraciones séricas de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).
Experiencia poscomercialización
Durante el período poscomercialización se han identificado reacciones adversas adicionales. Dado que los informes proceden de notificaciones espontáneas procedentes de una población de tamaño indefinido, generalmente no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como reacciones adversas infrecuentes.
Se han notificado frecuentemente infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, sinusitis y rinofaringitis (solo con tratamiento combinado inicial).
Se ha notificado pancreatitis como reacción adversa infrecuente.
Se han notificado alteraciones gastrointestinales con la frecuencia correspondiente: náuseas – frecuentes, vómitos – frecuentes, pancreatitis – infrecuente, estreñimiento – desconocido.
Saxagliptina
- Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema y lesiones exfoliativas de la piel (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»)
- Pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»)
- Artralgia grave e incapacitante (ver sección «Precauciones de uso»)
- Pénfigo bulloso (ver sección «Precauciones de uso»)
Clorhidrato de metformina
- Lesión hepática colestásica, hepatocelular y mixta hepatocelular.
Se ha notificado acidosis láctica como reacción adversa muy rara.
Se han notificado alteraciones de la función hepática y hepatitis como reacciones adversas muy raras.
Se han notificado trastornos gastrointestinales (síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito) como reacciones adversas muy frecuentes.
Se ha notificado deficiencia de vitamina B12 como reacción adversa muy rara (el tratamiento prolongado con metformina se asocia con una disminución en la absorción de vitamina B12, lo que muy raramente puede conducir a una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (por ejemplo, anemia megaloblástica)).
Período de validez.
36 meses.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, EE. UU.