Колистин зентива

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОЛИСТИН ЗЕНТИВА (COLISTIN ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: colistimethate;

1 флакон содержит стерильного колистиметата натрия 1 000 000 МЕ или 2 000 000 МЕ;

1 флакон препарата содержит натрия не менее 1 ммоль (23 мг).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Колистиметат натрия — циклический полипептидный антибиотик, получаемый из Bacillus polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Полимиксиновые антибиотики являются катионными агентами, действующими путем повреждения клеточных мембран. В результате их физиологическое воздействие является летальным для бактерий. Полимиксины избирательно действуют на грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную внешнюю мембрану.

Резистентность

Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой.

Возможна перекрестная резистентность между колистином (полимиксин Е) и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину по вышеуказанному механизму не предполагает резистентности к другим группам препаратов.

Соотношение фармакокинетики/фармакодинамики

Установлено, что бактерицидное действие полимиксинов на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Считается, что AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»)/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.

Таблица 1

Граничные концентрации EUCAST*

	Чувствительные (S)	Резистентные (R)**
Acinetobacter	S ≤ 2	R > 2 мг/л
Enterobacteriaceae	S ≤ 2	R > 2 мг/л
Pseudomonas spp.	S ≤ 4	R > 4 мг/л

* EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности).

** Граничные концентрации относятся к дозе 2–3 миллиона ЕД × 3. Может потребоваться нагрузочная доза (9 миллионов ЕД).

Чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов бактерий, поэтому желательно получать местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата при некоторых видах инфекций вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Обычно чувствительные виды

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблематичной

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (ранее известный как Alcaligenes xylosoxidans)

Естественно резистентные организмы

Burkholderia cepacia и родственные виды

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Фармакокинетика.

Абсорбция

Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Имеются признаки того, что фармакокинетика у тяжелобольных пациентов отличается от фармакокинетики у пациентов с менее тяжёлыми физиологическими нарушениями и у здоровых добровольцев.

После инфузии колистиметата натрия неактивные пролекарства превращаются в активный колистин. Пиковые концентрации колистина в плазме крови достигаются с задержкой до 7 часов после введения колистиметата натрия тяжелобольным пациентам.

Всасывание из желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев происходит лишь в незначительной степени.

При применении препарата путём ингаляции сообщалось о неравномерном всасывании, которое зависит от размера частиц аэрозоля, типа небулайзера и состояния лёгких. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с различными инфекциями сообщалось, что концентрация препарата в плазме крови варьировала от нуля до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и более. Поэтому всегда следует учитывать возможность системной абсорбции при применении путём ингаляций.

Распределение

Объём распределения колистина у здоровых добровольцев низкий и приблизительно соответствует внеклеточной жидкости. Объём распределения относительно увеличивается у тяжелобольных пациентов. Связывание с белками плазмы крови умеренное и снижается при более высоких концентрациях. При отсутствии менингеального воспаления проникновение в спинномозговую жидкость минимально, но повышается при наличии менингеального воспаления.

И колистиметат натрия, и колистин демонстрируют линейную фармакокинетику в клинически релевантном диапазоне дозирования.

Выведение

Приблизительно 30 % колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых добровольцев. Его клиренс зависит от клиренса креатинина; при снижении функции почек большая часть колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов со значительно сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) объём превращения может достигать 60–70 %. Колистиметат натрия выводится почками путём клубочковой фильтрации. У здоровых добровольцев от 60 до 70 % колистиметата натрия выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 часов.

Выведение активного колистина изучено недостаточно. Колистин подвергается значительной почечной канальцевой реабсорбции и может выводиться внепочечным путём или проходить почечный метаболизм с возможностью накопления в почках. Клиренс колистина снижается при нарушении функции почек, вероятно, из-за повышенного превращения колистиметата натрия.

Период полувыведения колистина у здоровых добровольцев и пациентов с муковисцидозом составлял соответственно около 3 и 4 часов при общем клиренсе около 3 л/ч. У тяжелобольных пациентов период полувыведения увеличивался приблизительно до 9–18 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Внутривенное применение препарата показано взрослым и детям, включая новорождённых, для лечения тяжёлых инфекций, вызванных отдельными аэробными грамотрицательными патогенами, у пациентов с ограниченными вариантами терапии.

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия (колистину) или к полимиксину B.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, обладающими нейротоксическим и/или нефротоксическим эффектом, требует особой осторожности.

Следует с осторожностью назначать одновременно различные лекарственные формы колистиметата натрия из-за отсутствия опыта и возможного суммарного токсического действия.

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в действующее вещество — колистин — не изучен. Механизм клиренса колистина, в частности почечного метаболизма, также не описан. Колистиметат натрия или колистин не индуцировали активность ни одного из исследованных ферментов системы P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4/5) в in vitro исследованиях с гепатоцитами человека.

Следует учитывать потенциальную возможность взаимодействия лекарственных средств, когда препарат Колистин Зентива назначается вместе с препаратами, которые подавляют или индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарства, или с препаратами, являющимися субстратами для механизмов почечного транспорта.

С учётом влияния колистина на высвобождение ацетилхолина, следует с осторожностью назначать недеполяризующие миорелаксанты пациентам, получающим колистиметат натрия, поскольку их эффекты могут удлиняться (см. раздел «Особенности применения»).

Следует с осторожностью одновременно применять колистиметат натрия и макролидные антибиотики, такие как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолоны, такие как норфлоксацин и ципрофлоксацин, пациентам с myasthenia gravis.

Необходимо избегать одновременного применения колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, обладающими нейротоксическим и/или нефротоксическим потенциалом. К ним относятся антибиотики аминогликозидной группы, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При одновременном применении с антибиотиками группы цефалоспоринов может увеличиваться риск нефротоксичности.

Особенности применения.

Следует рассмотреть возможность одновременного применения внутривенного колистиметата натрия с другим антибактериальным препаратом, когда это возможно, с учетом чувствительности возбудителя(ей) к лечению. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному колистину, особенно при его применении в качестве монотерапии, следует рассмотреть возможность одновременного применения в сочетании с другим антибактериальным средством с целью профилактики возникновения резистентности.

Клинические данные об эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены. Рекомендуемые дозы во всех субпопуляциях основаны на ограниченных данных (клинических, а также фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, имеются ограниченные данные о безопасности применения высоких доз (> 6 000 000 МЕ/сут) и применения нагрузочной дозы, а также о применении у особых групп пациентов (пациенты с нарушениями функции почек и дети). Колистиметат натрия следует применять только в тех случаях, когда другие, более часто используемые антибиотики являются неэффективными или неприемлемыми.

У всех пациентов рекомендуется оценивать функцию почек в начале лечения и контролировать её в процессе терапии. Дозу колистиметата натрия следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Колистиметат натрия выводится почками и является нефротоксичным при достижении высоких концентраций в сыворотке крови. Пациенты с гиповолемией или получающие другие потенциально нефротоксичные препараты, имеют повышенный риск нефротоксического действия колистина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия», «Побочные реакции»). Сообщалось о нарушениях функции почек, как правило, после применения доз, превышающих рекомендованные, при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нормальной функцией почек, либо при отсутствии снижения дозы при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нарушениями функции почек, а также при одновременном применении других нефротоксичных антибиотиков. В ряде исследований нефротоксичность связывали с кумулятивной дозой и продолжительностью лечения. Пользу от продления терапии следует взвешивать с учётом потенциально повышенного риска нефротоксичности.

При внутривенном применении колистиметата натрия сообщалось о нескольких случаях псевдосиндрома Бартера у детей и взрослых. При подозрении на такие случаи следует начать мониторинг уровня электролитов в сыворотке крови и применить соответствующее лечение, однако без отмены колистиметата натрия нормализации электролитного дисбаланса может не быть достигнуто.

Сообщалось, что высокие концентрации колистиметата натрия в сыворотке крови, которые могут быть связаны с передозировкой или отсутствием снижения дозы у пациентов с нарушениями функции почек, приводят к развитию нейротоксических эффектов, таких как парестезия лица, мышечная слабость, вертиго, невнятная речь, васкулярная нестабильность, нарушение зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ. Снижение дозы колистиметата может уменьшить симптомы. Необходим мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, которые являются признаками передозировки.

Требуется особая осторожность при применении колистиметата натрия новорождённым (до 1 года), поскольку функция почек у этой возрастной группы ещё недостаточно сформирована. Кроме того, влияние незрелой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно.

При возникновении аллергической реакции лечение колистиметатом натрия необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

Известно, что колистиметат натрия уменьшает пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому его следует применять с особой осторожностью пациентам с myasthenia gravis (из-за возможного риска нервно-мышечной блокады) и только в случае острой необходимости.

После внутримышечного применения колистиметата натрия сообщалось о остановке дыхания. Нарушение функции почек повышает вероятность апноэ и нервно-мышечной блокады после применения колистиметата натрия.

Следует проявлять особую осторожность при применении препарата пациентам с порфирией.

При применении почти всех антибактериальных средств сообщалось об антибиотик-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, которые могут возникать и при применении колистиметата натрия. Степень их тяжести может варьировать от слабо выраженной до угрожающей жизни. Важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается диарея во время или после применения колистиметата натрия (см. раздел «Побочные реакции»). Может потребоваться прекращение терапии и применение специфических мер для лечения Clostridium difficile. Не следует применять лекарственные средства, угнетающие перистальтику.

При внутривенном введении колистиметат натрия не проходит через гематоэнцефалический барьер в клинически значимых количествах. Интратекальное или внутривентрикулярное применение колистиметата натрия для лечения менингита систематически в клинических исследованиях не изучалось, и поддержка такого применения основана лишь на отдельных сообщениях о случаях. Данные о дозировке крайне ограничены. Наиболее часто при применении колистиметата натрия наблюдался такой нежелательный эффект, как асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»).

Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, поскольку это может нанести вред здоровью.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Недостаточно данных о применении колистиметата натрия у беременных женщин. Исследования однократных доз у беременных женщин показали, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, поэтому при назначении беременным женщинам повторных доз может существовать риск фетотоксичности.

Данные о возможной генотоксичности препарата ограничены, а данные о канцерогенности колистиметата натрия отсутствуют. In vitro показано, что колистиметат натрия вызывает хромосомные отклонения в лимфоцитах человека. Этот эффект может быть связан со снижением митотического индекса, что также наблюдалось.

Колистиметат натрия можно применять в период беременности только в тех случаях, когда польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Колистиметат натрия в небольших концентрациях проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание во время лечения препаратом лучше прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения колистиметатом натрия возможны головокружение, спутанность сознания и нарушение зрения. Пациентам следует рекомендовать избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, поскольку это может нанести вред здоровью.

Способ применения и дозы.

Доза препарата и продолжительность лечения зависят от тяжести инфекции, а также от клинической реакции пациента. Следует соблюдать терапевтические рекомендации.

Доза препарата указывается в международных единицах (МЕ) колистиметата натрия. Ниже приведена таблица пересчёта МЕ колистиметата натрия в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в миллиграммы базовой активности колистина (БАК).

Таблица 2

Пересчёт единиц измерения дозы колистиметата натрия

Содержание действующего вещества		≈ масса колистиметата натрия (мг)*
МО	≈ мг БАЕ
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720

* Номинальное содержание вещества препарата – 12 500 МЕ/мг.

Доза

Нижеуказанные рекомендации по дозировке составлены на основе ограниченных популяционных фармакокинетических данных, полученных у тяжелобольных пациентов.

Взрослые и подростки

Поддерживающая доза – 9 миллионов МЕ в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Тяжелобольным пациентам следует применять нагрузочную дозу 9 миллионов МЕ. Наиболее целесообразный временной интервал до первой поддерживающей дозы не установлен.

Моделирование позволяет предположить, что пациентам с нормальной функцией почек в отдельных случаях могут потребоваться нагрузочные и поддерживающие дозы до 12 миллионов МЕ. Однако клинический опыт применения таких доз крайне ограничен, и безопасность их применения не установлена.

Нагрузочную дозу применяют пациентам с нормальной и сниженной функцией почек, включая тех, кто находится на гемодиализе.

Нарушения функции почек

При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу, однако фармакокинетические данные, имеющиеся у пациентов со сниженной функцией почек, весьма ограничены.

Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется следующая коррекция дозирования (см. таблицу 3).

Таблица 3

Коррекция дозирования в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина	Суточная доза
< 50–30	5,5–7,5 миллионов МЕ
< 30–10	4,5–5,5 миллионов МЕ
< 10	3,5 миллиона МЕ

Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется применять препарат 2 раза в сутки.

Гемодиализ и непрерывная гемо(диа)фильтрация

Колистин, вероятно, выводится при диализе с использованием общепринятого гемодиализа и непрерывной вено-венозной гемо(диа)фильтрации. Существуют крайне ограниченные данные популяционных фармакокинетических исследований с небольшим количеством пациентов, находящихся на гемодиализе. Невозможно дать четкие рекомендации по дозировке. Можно использовать нижеприведенные схемы.

Гемодиализ. Дни без гемодиализа: 2,25 миллиона МЕ в сутки (2,2–2,3 миллиона МЕ в сутки). Дни гемодиализа: 3 миллиона МЕ в сутки в дни гемодиализа, применять после сеанса гемодиализа. Рекомендуется применять 2 раза в сутки.

Непрерывная вено-венозная гемо(диа)фильтрация. Как у пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендуется применять 3 раза в сутки.

Печеночная недостаточность

Данных о пациентах с печеночной недостаточностью нет. Применять колистиметат натрия этим пациентам следует с осторожностью.

Корректировать дозу пожилым пациентам с нормальной функцией почек не требуется.

Дети

Данные о дозировке для детей крайне ограничены. При подборе дозы следует учитывать зрелость почек. Доза должна основываться на мышечной массе тела.

Дети ≤ 40 кг. 75 000–150 000 МЕ/кг/сут, разделенные на 3 введения.

Для детей с массой тела более 40 кг следует соблюдать рекомендации по дозировке для взрослых.

Сообщалось о применении доз > 150 000 МЕ/кг/сут детям с муковисцидозом.

Нет данных о применении или размере нагрузочной дозы у тяжелобольных детей.

Детям с пониженной функцией почек рекомендаций по дозировке нет.

Способ применения

Препарат применяют внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30–60 минут.

Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) могут получать болюсную инъекцию в дозе до 2 миллионов МЕ в 10 мл, вводимую в течение не менее 5 минут.

Колистиметат натрия подвергается гидролизу до действующего вещества — колистина — в водном растворе. Для приготовления дозы, особенно если требуется комбинация нескольких флаконов, восстановление необходимой дозы следует проводить с соблюдением строгой асептической техники.

Дозу колистиметата натрия назначают и применяют только в МЕ.

Приготовление раствора

Для болюсной инъекции

Восстановить содержимое флакона с использованием не более 10 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора хлорида натрия.

Для инфузии

Восстановленное содержимое флакона можно разводить, обычно разводят с использованием 50 мл 0,9 % раствора хлорида натрия.

Восстановленные растворы

Гидролиз колистиметата значительно усиливается при восстановлении и разведении ниже критической концентрации мицеллообразования примерно 80 000 МЕ/мл. Растворы с более низкой концентрацией необходимо использовать немедленно.

Для растворов для болюсной инъекции или ингаляции была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе оригинальной упаковки при концентрации ≥ 80 000 МЕ/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда метод вскрытия/восстановления/разведения исключает риск микробного загрязнения.

Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора лежит на пользователе.

Растворы для инфузии, разведенные с превышением объема оригинального флакона и/или с концентрацией < 80 000 МЕ/мл, необходимо использовать немедленно.

Дети.

Применяют детям с момента рождения.

Передозировка.

Передозировка препарата может привести к нейромышечной блокаде, которая, в свою очередь, может вызвать мышечную слабость, апноэ и остановку дыхания. Передозировка может привести к острой почечной недостаточности, характеризующейся снижением диуреза и повышением концентрации азота мочевины крови (АМК) и креатинина в плазме крови.

Специфического антидота нет. Рекомендуется поддерживающая терапия. Можно применить такие меры для увеличения скорости выведения колистина, как форсированный диурез с использованием маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, однако их эффективность неизвестна.

Побочные реакции.

Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, функцией почек и состоянием пациента.

Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, недостаточно сниженной дозой у пациентов с почечной недостаточностью, а также одновременным применением нейромышечных блокаторов или других препаратов с аналогичными неврологическими эффектами. Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы. Побочные реакции могут включать апноэ, транзиторные нарушения чувствительности (такие как парестезия лица и головокружение), зуд, крапивницу, атаксию, гипотензию и редко — вазомоторную нестабильность, невнятную речь, нарушения зрения, спутанность сознания или психоз.

Побочные реакции со стороны почек (включая нарушение функции почек) обычно возникали после приема доз, превышающих рекомендованные, у пациентов с нормальной функцией почек, либо в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, либо в результате одновременного применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно являются обратимыми после прекращения лечения.

После внутривенного введения колистиметата натрия сообщалось о псевдосиндроме Барттера с неизвестной частотой (см. раздел «Особенности применения»).

После внутривенного введения колистиметата натрия сообщалось о псевдосиндроме Барттера с частотой «неизвестно» (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с муковисцидозом, получавших рекомендованные дозы препарата, реакции нефротоксичности возникали редко (менее чем у 1 % больных). У тяжелобольных госпитализированных пациентов без муковисцидоза о признаках нефротоксичности сообщалось примерно в 20 % случаев.

У 27 % пациентов с муковисцидозом отмечалось развитие неврологических реакций. Обычно эти реакции были умеренными и проходили самостоятельно во время лечения или после его прекращения.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая кожные высыпания, лекарственную лихорадку или ангионевротический отек. При возникновении побочных реакций лечение препаратом следует прекратить.

В месте инъекции может возникнуть раздражение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Несовместимость.

Следует избегать смешанных инфузий и инъекций, содержащих колистиметат натрия.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор остается физически и химически стабильным в течение 24 часов при температуре 4 °С.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за сроки и условия его хранения. Обычно раствор хранят не более 24 часов при температуре 2–8 °С, за исключением восстановленных и разбавленных растворов, приготовленных в контролируемых и валидированных стерильных условиях.

Упаковка.

Порошок по 1 000 000 МЕ в флаконе объемом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа I с красной крышкой «флип-офф».

Порошок по 2 000 000 МЕ в флаконе объемом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа I со светло-лиловой крышкой «флип-офф».

По 1 или 10 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Кселия Фармасьютикалс АпС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Далслендсгаде 11, 2300 Копенгаген С, Дания.