Ко-ирбесан®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КО-ИРБЕСАН® (CO-IRBESAN)

Состав:

действующие вещества: irbesartan; hydrochlorothiazide;

1 покрытая оболочкой таблетка содержит ирбесартана 150 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или ирбесартана 300 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие *Opadry Pink OY – 34948.

*Состав покрытия Opadry Pink OY – 34948: гидроксипропилметилцеллюлоза (2910), полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 150 мг/12,5 мг: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые оболочкой, с риской деления с одной стороны;

таблетки 300 мг/12,5 мг: продолговатые таблетки розового цвета, покрытые оболочкой, с риской деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Код АТХ C09D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ко-Ирбесан® представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина-II ирбесартана и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Сочетание этих компонентов обеспечивает дополнительный антигипертензивный эффект, при котором артериальное давление снижается значительно больше, чем при применении любого из компонентов по отдельности.

Ирбесартан — это мощный, перорально активный селективный антагонист рецепторов ангиотензина-II (подтипа АТ1). Он способен блокировать все эффекты ангиотензина-II, опосредованные рецептором АТ1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина-II. Селективная блокада рецепторов ангиотензина-II (АТ1) приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина-II в плазме крови, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме. При применении ирбесартана в рекомендованных дозах у пациентов без риска развития электролитного дисбаланса отдельно взятый ирбесартан существенно не влияет на уровень калия в сыворотке крови. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, который превращает ангиотензин-I в ангиотензин-II, а также разлагает брадикинин до неактивных метаболитов. Ирбесартан не требует метаболической активации.

Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков в полном объеме до настоящего времени не выяснен. Тиазиды оказывают влияние на механизмы повторного всасывания электролитов в почечных канальцах, непосредственно усиливая выведение натрия и хлорида в примерно одинаковых количествах. В результате диуретического действия гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы крови, повышается активность ренина плазмы, секреция альдостерона, вследствие чего увеличивается потеря калия и бикарбоната с мочой и снижается концентрация калия в сыворотке крови. Вероятно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при одновременном применении ирбесартана наблюдается тенденция к компенсации потери калия. При применении гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 часа, пиковое действие наступает примерно на 4-й час, а продолжительность действия составляет около 6–12 часов.

Сочетание гидрохлоротиазида и ирбесартана обеспечивает дозозависимое дополнительное снижение артериального давления в пределах терапевтического диапазона доз. Добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к 300 мг ирбесартана 1 раз в сутки у пациентов, у которых не достигается адекватный контроль при применении 300 мг ирбесартана в монотерапии, приводило к корректированному по плацебо снижению диастолического артериального давления до минимального значения (через 24 часа после приема дозы) на 6,1 мм рт. ст. Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида приводила к общему снижению систолического/диастолического давления на 13,6/11,5 мм рт. ст. без учета данных, полученных при применении плацебо.

По ограниченным клиническим данным (7 пациентов из 22) предполагается, что пациенты, не контролирующиеся комбинацией 300 мг/12,5 мг, могут реагировать на титрование до 300 мг/25 мг. У таких пациентов наблюдалось постепенное снижение артериального давления как по систолическому (САД), так и по диастолическому (ДАД) артериальному давлению (соответственно на 13,3 и 8,3 мм рт. ст.).

При применении 1 раз в сутки 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида наблюдалось снижение среднего систолического/диастолического артериального давления с коррекцией данных по результатам приема плацебо на 12,9/6,9 мм рт. ст. (через 24 часа после приема) у пациентов с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести. Пиковое действие наблюдалось через 3–6 часов. При оценке артериального давления с помощью амбулаторного мониторирования одновременное применение 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки обеспечивало последовательное снижение артериального давления в течение 24 часов при среднем значении снижения систолического/диастолического артериального давления в течение 24 часов на 15,8/10 мм рт. ст. без учета данных, полученных при применении плацебо. По данным амбулаторного мониторирования артериального давления, переход эффекта препарата 150 мг/12,5 мг от минимального к максимальному значению составил 100 %. Эффекты от минимального до пикового значений, определяемые при измерении артериального давления во время визитов к врачу, составляли 68 % и 76 % соответственно. Эти эффекты в течение 24 часов наблюдаются без чрезмерного снижения артериального давления относительно максимального значения и обеспечивают безопасное и эффективное снижение артериального давления в течение времени действия одной суточной дозы.

У пациентов, состояние которых не контролируется адекватно при применении 25 мг гидрохлоротиазида в монотерапии, добавление ирбесартана обеспечивало дополнительное среднее снижение систолического/диастолического давления без учета данных, полученных при применении плацебо, на уровне 11,1/7,2 мм рт. ст.

Эффект снижения артериального давления ирбесартаном в сочетании с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы и сохраняется в течение 1–2 недель, при этом максимальный эффект достигается через 6–8 недель. В ходе длительных сопроводительных исследований эффект ирбесартана/гидрохлоротиазида сохранялся в течение периода, превышающего один год. Хотя это специально не отмечено в отношении препарата Ко-Ирбесан®, восстановление артериальной гипертензии при применении как ирбесартана, так и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

Влияние применения ирбесартана в сочетании с гидрохлоротиазидом на уровень заболеваемости и смертности не изучалось. Данные исследований показали, что при длительном лечении с применением гидрохлоротиазида снижается риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Различий в ответе на применение препарата Ко-Ирбесан® в зависимости от возраста или пола не выявлено. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов негроидной расы с гипертензией ответ на монотерапию ирбесартаном значительно меньше. При одновременном применении ирбесартана с малой дозой гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки) антигипертензивный ответ у таких пациентов приближается к ответу пациентов других рас.

Эффективность и безопасность препарата Ко-Ирбесан® как начальной терапии при тяжелой форме артериальной гипертензии (определяемой как ДАД ≥ 110 мм рт. ст.) оценивались в рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, активно контролируемого, 8-недельного исследования по нескольким направлениям.

47 % пациентов, принимавших комбинированный препарат, достигли минимального значения ДАД < 90 мм рт. ст. по сравнению с 33,2 % пациентов, принимавших ирбесартан (р=0,0005). Среднее исходное артериальное давление составляло приблизительно 172/113 мм рт. ст. в каждой группе участников, а снижение САД/ДАД на пятой неделе составило 30,8/24,0 мм рт. ст. и 21,1/19,3 мм рт. ст. соответственно для комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид и ирбесартана (Р < 0,0001).

По данным исследований, типы и частота побочных эффектов у пациентов, получавших комбинированный препарат, были схожи с профилем побочных эффектов у пациентов, получавших монотерапию. В ходе исследований не было сообщений о случаях потери сознания. У 0,6 % и 0 % пациентов наблюдалось снижение артериального давления, а у 2,8 % и 3,1 % пациентов — головокружение как побочные реакции, о которых сообщалось соответственно в группе, принимавшей комбинированный препарат, и в группе монотерапии.

Фармакокинетика.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияния на фармакокинетику любого из компонентов препарата.

Ирбесартан и гидрохлоротиазид — это перорально активные препараты, при активности которых не требуется биологическое превращение. После перорального применения препарата Ко-Ирбесан® абсолютная пероральная биодоступность составляет 60–80 % и 50–80 % соответственно для ирбесартана и гидрохлоротиазида. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата Ко-Ирбесан®. Пиковое значение концентрации в плазме крови достигается через 1,5–2 часа после перорального применения для ирбесартана и через 1–2,5 часа для гидрохлоротиазида.

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, при этом связывание с клеточными компонентами крови чрезвычайно низкое, настолько, что им можно пренебречь. Объем распределения ирбесартана составляет 53–93 л. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68 %, а его подтвержденный объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Ирбесартан демонстрирует линейную и пропорциональную дозировке фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось увеличение всасывания при дозах ниже 600 мг; механизм этого не выяснен. Общий клиренс из организма составляет соответственно 157–176 и 3–3,5 мл/мин. Конечный период полувыведения ирбесартана составляет 11–15 часов. Стабильные уровни концентрации в плазме крови достигаются в течение 3 дней после начала режима приема одной дозы в сутки. Ограниченное накопление ирбесартана (< 20 %) наблюдается в плазме крови после повторного приема суточной дозы. В ходе исследования несколько более высокие уровни концентрации ирбесартана в плазме крови наблюдались у пациентов женского пола с артериальной гипертензией. Однако различий в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана выявлено не было. Коррекция дозировки для пациентов женского пола не требуется. Значения площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации для ирбесартана также были несколько выше у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), чем у молодых пациентов (18–40 лет). Однако конечное значение периода полувыведения существенно не отличалось. Коррекция дозировки для пациентов пожилого возраста не требуется. Среднее значение периода полувыведения гидрохлоротиазида из плазмы крови по сообщенным данным составляет 5–15 часов.

После перорального или внутривенного применения 14С-ирбесартана 80–85 % радиоактивности плазмы крови, циркулирующей в организме, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуронидом и окисления. Основной метаболит, присутствующий в циркуляции, — глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6 %). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан в основном окисляется цитохромным ферментом Р450 CYP2C9; изофермент CYP3А4 оказывает незначительное влияние, которым можно пренебречь. Ирбесартан и его метаболиты выводятся как через печень, так и через почки. При пероральном или внутривенном введении 14С-ирбесартана приблизительно 20 % радиоактивности выводится с мочой, а остальная часть — с калом. Менее 2 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По крайней мере 61 % перорально применяемой дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в грудное молоко.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются.

Ирбесартан не выводится при гемодиализе. Сообщалось, что у пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивался до 21 часа.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются. Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Данная комбинация с фиксированной дозой показана взрослым пациентам, артериальное давление которых не удается адекватно контролировать только ирбесартаном или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным веществам или к любой из вспомогательных веществ, или к любым веществам, производным сульфонамидов (гидрохлоротиазид — вещество, производное сульфонамида).

Тяжелая форма почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Стойкая форма гипокалиемии, гиперкальциемия.

Тяжелая форма печеночной недостаточности, цирроз печени и холестаз.

Одновременное применение препарата Ко-Ирбесан® с препаратами, содержащими алискирен, пациентам, больным диабетом, и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²).

Одновременное применение препарата Ко-Ирбесан® с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) пациентам с диабетической нефропатией.

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия (подагра).

Анурия.

Период беременности и лактации.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные препараты. Антигипертензивный эффект препарата Ко-Ирбесан® может усиливаться при одновременном применении других антигипертензивных препаратов. Ирбесартан и гидрохлоротиазид (в дозах до 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида) безопасно применяли с другими антигипертензивными препаратами, включая блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы. Предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может привести к уменьшению объема крови и риску снижения артериального давления при начале применения ирбесартана с тиазидовыми диуретиками, если предварительно не была устранена гиповолемия.

Препараты, содержащие алискирен. Одновременное применение препарата Ко-Ирбесан® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам, больным сахарным диабетом, и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²), и не рекомендовано всем остальным пациентам.

Препараты лития. Сообщалось о временных повышениях концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. На сегодняшний день сообщалось о крайне редких случаях подобных эффектов при применении ирбесартана. Кроме того, тиазиды уменьшают выведение лития почками, поэтому при применении препарата Ко-Ирбесан® риск токсического действия лития может повышаться. Таким образом, сочетание лития и Ко-Ирбесан® не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Если такое сочетание окажется необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, выводящие калий. Эффект выведения калия за счет гидрохлоротиазида ослабляется эффектом сохранения калия за счет ирбесартана. Однако считается, что влияние гидрохлоротиазида на уровни калия в сыворотке крови может усиливаться другими лекарственными средствами, связанными с потерей калия и гипокалиемией (например, другими диуретиками, выводящими калий, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G). И наоборот, на основании опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, дополнительных средств, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови (например, натриевого гепарина), может привести к повышению уровней калия в сыворотке крови. Рекомендуется осуществлять надлежащий мониторинг уровней калия в сыворотке крови у пациентов с таким риском.

Лекарственные средства, подверженные влиянию нарушения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется осуществлять периодический мониторинг содержания калия в сыворотке крови, если Ко-Ирбесан® применяется одновременно с лекарственными средствами, токсичность которых повышается при нарушении содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки, антиаритмические средства).

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение препарата Ко-Ирбесан® с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендовано всем остальным пациентам.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При одновременном применении антагонистов ангиотензина-II с НПВС (т.е. селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными нестероидными противовоспалительными средствами) может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение антагонистов ангиотензина-II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с ранее существовавшим неблагоприятным состоянием функции почек. Сочетание следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, следует обращать внимание на мониторинг функции почек после начала такой комбинированной терапии, а также периодически в дальнейшем.

Дополнительная информация о взаимодействии ирбесартана. По данным исследований, фармакокинетика ирбесартана не нарушается гидрохлоротиазидом. Ирбесартан в основном выводится CYP2C9 и в меньшей степени за счет глюкуронидации. Существенной фармакокинетической или фармакодинамической взаимодействия не наблюдалось, когда ирбесартан применяли вместе с варфарином — лекарственным средством, метаболизирующимся CYP2C9. Влияние таких индукторов CYP2C9, как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не установлено. При параллельном применении ирбесартана фармакокинетика дигоксина не изменялась.

Калиевые пищевые добавки и калийсберегающие диуретики. На основании опыта применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, калиевых пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови (например, гепарина), может привести к повышению уровней калия в сыворотке крови и поэтому не рекомендуется.

Дополнительная информация о взаимодействии гидрохлоротиазида. При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможна взаимодействие с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Алкоголь. Может вызвать ортостатическую гипотензию.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные средства и инсулины). Может потребоваться коррекция дозировки противодиабетического лекарственного средства.

Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском лактатного ацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, обусловленной гидрохлоротиазидом.

Холестираминовые и холестиполовые смолы. В присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида. Препарат Ко-Ирбесан® следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4 часа после приема этих лекарственных средств.

Кортикостероиды, АКТГ. Уменьшение объема электролитов, особенно может усиливаться гипокалиемия.

Гликозиды наперстянки. Тиазидиндуцированная гипокалиемия или гипомагниемия способствует развитию сердечных аритмий, индуцированных гликозидами наперстянки.

Нестероидные противовоспалительные средства. Применение НПВС может у некоторых пациентов уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Прессорные амины (например, норадреналин). Действие прессорных аминов может ослабляться, но не настолько, чтобы исключать их применение.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): действие недеполяризующих миорелаксантов может усиливаться гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства от подагры. Может потребоваться коррекция дозировки лекарственных средств от подагры, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозировки пробенецида или сульфинпиразона. При совместном применении тиазидных диуретиков может увеличиваться количество случаев реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция в сыворотке крови за счет уменьшения выведения. Если необходимо назначать дополнительные средства, содержащие кальций, или лекарственные средства, не выводящие кальций (например, витамин D), следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозировку кальция.

Карбамазепин. Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида ассоциировано с риском развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении этих препаратов необходимо контролировать уровни электролитов. По возможности следует применять диуретики другого класса.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови:

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимают одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке (такими как гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и нижеперечисленных препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию пируэтного типа (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии:

• антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений в виде подагры.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

β-блокаторы и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с β-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидной железы.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Йодсодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлоротиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Другие формы взаимодействия. Гипергликемический эффект β-блокаторов и диазоксида может усиливаться тиазидами.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность диуретиков тиазидного типа за счет уменьшения тонуса желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Тиазиды могут повышать риск неблагоприятных эффектов, вызванных амантадином. Тиазиды могут уменьшать почечное выведение цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их эффекты подавления функции костного мозга.

Особенности применения.

Сниженное артериальное давление – пациенты с низким объемом крови. Ко-Ирбесан® редко ассоциируется с симптоматическим снижением артериального давления у пациентов с гипертензией без наличия других факторов риска развития гипотензии. Симптоматическое снижение артериального давления может возникать у пациентов, у которых в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты уменьшается объем крови и/или содержание натрия. Такие состояния необходимо корректировать до начала лечения препаратом Ко-Ирбесан®.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек. Влияние ирбесартана на почечную и сердечно-сосудистую функцию было неодинаковым во всех подгруппах, участвовавших в анализе, проводившемся в рамках исследования, в котором участвовали пациенты с хроническим заболеванием почек на поздних стадиях. В частности, его преимущества оказались менее выраженными у женщин и у лиц, не принадлежащих к европеоидной расе.

Стеноз почечных артерий – реноваскулярная гипертензия: существует повышенный риск развития тяжелой формы снижения артериального давления и почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки. При применении препарата Ко-Ирбесан® подобный эффект не исключается.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При применении Ко-Ирбесан® пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг содержания кальция, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Нет опыта применения препарата Ко-Ирбесан® пациентам, которым недавно была проведена трансплантация почки. Ко-Ирбесан® не следует применять пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, ассоциированная с тиазидными диуретиками. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с почечной недостаточностью, клиренс креатинина у которых ≥ 30 мл/мин. Однако комбинацию с фиксированной дозой следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но < 60 мл/мин).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Двойная блокада РААС при сочетании препарата Ко-Ирбесан® с алискиреном не рекомендуется из-за повышенного риска развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек. Одновременное применение препарата Ко-Ирбесан® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²).

Печеночная недостаточность. Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы. Нет клинического опыта применения препарата Ко-Ирбесан® пациентам с печеночной недостаточностью.

При печеночных расстройствах и прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других сосудорасширяющих средств, необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов, страдающих стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом, как правило, не наблюдается гипотензивного эффекта при применении средств, действующих путем подавления ренин-ангиотензиновой системы, поэтому применение препарата Ко-Ирбесан® не рекомендуется.

Влияние на обмен веществ и эндокринную систему. При терапии тиазидными диуретиками может нарушаться толерантность к глюкозе. Возникает необходимость в коррекции дозировки инсулина или перорально применяемых гипогликемических препаратов у пациентов, страдающих диабетом. В ходе терапии тиазидными диуретиками могут проявляться признаки сахарного диабета, находившегося в латентной стадии.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Ко-Ирбесан®, сообщалось о минимальном эффекте или об отсутствии какого-либо эффекта.

У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидными диуретиками, может развиваться гиперурикемия или проявляться признаки подагры.

Нарушения электролитного баланса. Как и у любых пациентов, принимающих диуретики, через соответствующие промежутки времени следует периодически проверять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водного или электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Характерные признаки нарушения водного или электролитного баланса, на которые следует обратить внимание, — сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль или судороги в мышцах, мышечная слабость, снижение артериального давления, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота или рвота.

Хотя гипокалиемия может развиваться при применении тиазидных диуретиков, параллельная терапия ирбесартаном может ослаблять гипокалиемию, возникающую при применении диуретиков. Наибольший риск развития гипокалиемии у пациентов с циррозом печени, у пациентов с интенсивным диурезом, у пациентов, перорально принимающих недостаточное количество электролитов, и у пациентов, одновременно проходящих лечение кортикостероидами или АКТГ. И наоборот, гиперкалиемия может возникать из-за присутствия ирбесартана в составе препарата Ко-Ирбесан®, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, а также сахарного диабета. Рекомендуется надлежащий мониторинг содержания калия в сыворотке крови у пациентов, у которых существует такой риск. С препаратом Ко-Ирбесан® с осторожностью следует применять калийсберегающие диуретики, дополнительные препараты калия или заменители соли, содержащие калий.

Свидетельств о том, что ирбесартан может ослаблять или предотвращать развитие гипонатриемии в результате применения диуретиков, нет. Дефицит хлоридов, как правило, встречается в легкой форме и, как правило, не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать временное и незначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная форма гиперкальциемии может свидетельствовать о латентной стадии гиперпаратиреоза. Перед проведением анализов функции паращитовидной железы применение тиазидов следует прекратить.

Было показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии.

Препараты лития. Не рекомендуется одновременно применять препараты лития и Ко-Ирбесан®.

Антидопинговый контроль. Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может дать положительный аналитический результат при проведении антидопингового контроля.

Общие предупреждения. У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в основном зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности или первичным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий), лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, влияющими на эту систему, связано с острым артериальным снижением давления, азотемией, олигурией или редко — с острой почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов, у которых в анамнезе есть или отсутствует аллергия или бронхиальная астма, однако они с большей вероятностью могут возникать у пациентов с наличием такой патологии в анамнезе. Сообщалось о обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сообщалось о реакциях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение таких диуретиков считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от попадания солнечного света или искусственного излучения в спектре УФА.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Лекарственные средства, содержащие сульфаниламид или его производные, могут вызывать идиосинкразию, приводящую к транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Гидрохлоротиазид является производным сульфаниламида, однако до настоящего времени сообщалось лишь об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы на фоне применения гидрохлоротиазида. К симптомам этого заболевания относятся острое снижение остроты зрения или боль в глазах. Как правило, эти симптомы развиваются через несколько часов или несколько недель после начала терапии этим препаратом. Если оставить острое закрытоугольное глаукоматозное приступ без лечения, это может привести к необратимой потере зрения у пациента. При выявлении такого симптома в первую очередь следует как можно скорее отменить терапию этим препаратом. Если после этого внутриглазное давление остается неконтролируемым, можно рассмотреть целесообразность медикаментозного или хирургического лечения. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламид или пенициллин.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида сообщалось о крайне редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если подозревается ОРДС, применение гидрохлоротиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдалась боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение ирбесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Влияние гидрохлоротиазида на результаты лабораторных анализов:

• препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
• лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидной железы;
• препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Лактоза. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, нельзя принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Кормление грудью.

АРА II. Поскольку информация о применении препарата Ко-Ирбесан® женщинам в период кормления грудью отсутствует, его прием для таких пациенток противопоказан, и предпочтение следует отдавать альтернативным лекарственным средствам с более изученными профилями безопасности в период кормления грудью, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Тиазиды в больших дозах вызывают интенсивный диурез и поэтому могут подавлять выработку грудного молока, поэтому применение препарата Ко-Ирбесан® в период кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Исходя из фармакодинамических свойств препарата Ко-Ирбесан®, его влияние на эту способность маловероятно. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что во время лечения гипертензии может возникать сонливость, головокружение или повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Ко-Ирбесан® применяют 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Можно рекомендовать титрование дозы отдельными компонентами (то есть ирбесартаном и гидрохлоротиазидом).

При клинической целесообразности можно рассматривать возможность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированным комбинациям:

Ко-Ирбесан® 150 мг/12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом или ирбесартаном в дозе 150 мг;

Ко-Ирбесан® 300 мг/12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется ирбесартаном в дозе 300 мг или препаратом Ко-Ирбесан® 150 мг/12,5 мг.

Дозы выше 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки не рекомендуются.

При необходимости Ко-Ирбесан® можно применять вместе с другими антигипертензивными лекарственными средствами.

Почечная недостаточность. Из-за содержания в составе препарата Ко-Ирбесан® гидрохлоротиазида он не рекомендуется пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Таким пациентам предпочтительнее применение петлевых диуретиков, а не тиазидных. Пациентам с почечной недостаточностью, клиренс креатинина которых ≥ 30 мл/мин, коррекция дозирования не требуется.

Печеночная недостаточность. Ко-Ирбесан® не рекомендуется пациентам с тяжёлой формой печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью тиазиды следует применять с осторожностью. Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозирования препарата Ко-Ирбесан® не требуется.

Пациенты пожилого возраста: для пациентов пожилого возраста коррекция дозирования препарата не требуется.

Дети.

Препарат не применяют детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Отсутствует специальная информация о лечении передозировки препаратом Ко-Ирбесан®.

Пациент должен находиться под тщательным мониторингом, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приёма препарата, и тяжести симптомов. Предусмотренные меры включают: вызвать рвоту и/или промывание желудка. При лечении передозировки можно применять активированный уголь. Необходимо часто контролировать уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и быстро ввести солевые растворы и провести восполнение объёма жидкости.

Наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартана считаются артериальная гипотензия и тахикардия; также может возникать брадикардия.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, при гиперплазии предстательной железы), к тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности). Наиболее типичные симптомы передозировки — тошнота и сонливость. Также признаками передозировки являются спутанность сознания, шок, истощение, нарушения сознания, рвота, жажда.

Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или усугублять сердечную аритмию при одновременном применении наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа. Объём, в котором гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа, не установлен.

Побочные реакции.

В таблице 1 указаны нежелательные реакции, информация о которых получена из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000). Побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции по данным плацебо-контролируемых исследований и спонтанных сообщений
Результаты лабораторных исследований	Часто Нечасто	Повышение содержания азота мочевины крови (АМК), креатинина и креатинкиназы. Снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови.
Со стороны сердца	Нечасто	Потеря сознания, артериальная гипотензия, тахикардия, отеки. Изменения на ЭКГ.
Со стороны нервной системы	Часто Нечасто Частота неизвестна	Головокружение. Ортостатическое головокружение. Головная боль.
Со стороны органов слуха и лабиринта	Частота неизвестна	Ощущение шума/звон в ушах. Вертиго.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Частота неизвестна	Кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Нечасто Редко Частота неизвестна	Тошнота/рвота. Диарея. Изжога. Боли в животе. Ангионевротический отек кишечника. Диспепсия, дисгевзия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Часто Частота неизвестна	Нарушение мочеотделения. Нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов, у которых существует такой риск (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто Неизвестно	Отек конечностей. Артралгия, миалгия.
Со стороны обмена веществ и питания	Частота неизвестна	Гиперкалиемия.
Со стороны сосудов	Часто Нечасто	Ортостатическая гипотензия Гиперемия.
Общие расстройства	Часто Нечасто Частота неизвестна	Повышенная утомляемость. Сухость во рту. Астения.
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, сыпь, крапивницу.
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто Частота неизвестна	Желтуха. Гепатит, нарушение функции печени.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Нарушение половой функции, изменения либидо.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.	Часто Частота неизвестна	Зуд. Лейкоцитокластический васкулит.

Дополнительная информация об отдельных компонентах: помимо побочных реакций, перечисленных выше для комбинированного лекарственного средства, а также других побочных реакций, ранее сообщавшихся в отношении одного из отдельных компонентов, могут возникать потенциальные побочные реакции на ирбесартан и гидрохлортиазид. В приведенных ниже таблицах 2 и 3 указаны побочные реакции, о которых сообщалось в связи с отдельными компонентами препарата Ко-Ирбесан®.

Таблица 2. Побочные реакции, о которых сообщалось при применении только ирбесартана
Общие расстройства и состояние места введения	Нечасто	Боль в грудной клетке.

У 1,7 % пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией поздних стадий, получавших ирбесартан, наблюдалось снижение уровней гемоглобина*, которое не было клинически значимым.

Таблица 3: Побочные реакции, о которых сообщалось при применении только гидрохлоротиазида
Результаты клинических исследований	Частота неизвестна	Нарушения электролитного баланса (включая гипокалиемию и гипонатриемию (см. раздел «Особенности применения»)), гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания, глюкозурия, гипергликемия, повышение уровней холестерина и триглицеридов. Снижение толерантности к глюкозе, что может привести к манифестации скрытого сахарного диабета. Гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.
Со стороны сердца	Частота неизвестна	Сердечные аритмии. Ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Очень редко Частота неизвестна	Апластическая анемия. Подавление функции костного мозга, нейтропения/агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы	Частота неизвестна	Головокружение, парестезия, неуклюжие движения, тревожность, головная боль, судороги, спутанность сознания.
Со стороны органов зрения	Частота неизвестна	Временное помутнение зрения, ксантопсия, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень редко	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), включая пневмонит и отек легких (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна	Панкреатит, анорексия, диарея, запоры, раздражение слизистой оболочки желудка, сиалоаденит, потеря аппетита, сухость во рту, ощущение жажды, тошнота, рвота, холецистит.
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Частота неизвестна	Интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной ткани	Частота неизвестна	Анафилактические реакции, включая шок, токсический эпидермальный некролиз, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит); кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку; рецидив кожной красной волчанки, реакции фоточувствительности, сыпь, крапивница, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани	Частота неизвестна	Слабость, мышечные спазмы и боль.
Со стороны сосудов	Частота неизвестна	Постуральная гипотензия. Некротизирующий ангиит
Общие расстройства	Частота неизвестна	Озноб. Истощение. Сексуальные расстройства.
Со стороны гепатобилиарной системы	Частота неизвестна	Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).
Со стороны психики	Частота неизвестна	Депрессия, нарушения сна, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Дозозависимые побочные эффекты гидрохлоротиазида (в частности, нарушения электролитного баланса) могут усиливаться при титровании дозы гидрохлоротиазида.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По 15 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.