Co-Irbesan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO CO-IRBESAN® (CO-IRBESAN)

Composizione:

Principio attivo: irbesartan; hydrochlorothiazide;

Ogni compressa rivestita contiene irbesartan 150 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento *Opadry Pink OY – 34948.

*Composizione del rivestimento Opadry Pink OY – 34948: idrossipropilmetilcellulosa (2910), polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse 150 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse di colore rosa, rivestite, con linea di frattura su un lato;

compresse 300 mg/12,5 mg: compresse allungate di colore rosa, rivestite, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Codice ATC C09D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Co-Irbesan® è una combinazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina-II, l'irbesartan, e di un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. La combinazione di questi componenti ha un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a quella ottenuta con ciascun componente somministrato singolarmente.

L'irbesartan è un antagonista selettivo, potente e attivo per via orale dei recettori dell'angiotensina-II (sottotipo AT1). Può bloccare tutti gli effetti dell'angiotensina-II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte o dal meccanismo di sintesi dell'angiotensina-II. L'antagonismo selettivo dei recettori dell'angiotensina-II (AT1) determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e di angiotensina-II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. L'irbesartan, somministrato a dosi raccomandate, non influenza in modo significativo i livelli sierici di potassio nei pazienti senza rischio di squilibrio elettrolitico. L'irbesartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (chinasi-II), enzima responsabile della formazione dell'angiotensina-II e della degradazione della bradichinina in metaboliti inattivi. L'irbesartan non richiede attivazione metabolica.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro. Questi farmaci agiscono sui meccanismi del riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. A causa dell'effetto diuretico dell'idroclorotiazide, si riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e bicarbonato e riduzione della concentrazione sierica di potassio. Probabilmente, grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone da parte dell'irbesartan, quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente si osserva una tendenza alla compensazione della perdita di potassio. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide inizia entro 2 ore dalla somministrazione, raggiunge il picco circa alla 4ª ora e dura circa 6-12 ore.

La combinazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva e dipendente dalla dose della pressione arteriosa entro l'intervallo terapeutico. L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan una volta al giorno in pazienti non adeguatamente controllati con 300 mg di irbesartan da solo ha determinato una riduzione corretta rispetto al placebo della pressione diastolica fino a un valore minimo (24 ore dopo la somministrazione) di 6,1 mm Hg. La combinazione di 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha determinato una riduzione complessiva della pressione sistolica/diastolica pari a 13,6/11,5 mm Hg, senza considerare i dati ottenuti con il placebo.

Sulla base di dati clinici limitati (7 pazienti su 22), si ritiene che i pazienti non controllati con la combinazione 300 mg/12,5 mg possano rispondere a un aggiustamento della dose fino a 300 mg/25 mg. In questi pazienti si è osservata una riduzione progressiva della pressione arteriosa sia sistolica (SAT) che diastolica (DAT), pari rispettivamente a 13,3 e 8,3 mm Hg.

Con la somministrazione una volta al giorno di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, si è osservata una riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica corretta per il placebo di 12,9/6,9 mm Hg (24 ore dopo la somministrazione) in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. L'effetto massimo si è verificato tra 3 e 6 ore. Nella valutazione della pressione arteriosa mediante monitoraggio ambulatoriale, la somministrazione contemporanea di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno ha determinato una riduzione costante della pressione arteriosa nelle 24 ore, con una riduzione media della pressione sistolica/diastolica nelle 24 ore pari a 15,8/10 mm Hg, senza considerare i dati ottenuti con il placebo. Nella valutazione mediante monitoraggio ambulatoriale, il rapporto tra effetto minimo e massimo del farmaco 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Gli effetti dal minimo al massimo, misurati durante le visite mediche, sono stati rispettivamente del 68% e del 76%. Questi effetti, osservati nell'arco delle 24 ore, non comportano un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa rispetto al valore massimo e rappresentano una riduzione sicura ed efficace della pressione arteriosa durante l'intero periodo di assunzione di una singola dose giornaliera.

In pazienti il cui stato non era adeguatamente controllato con 25 mg di idroclorotiazide da sola, l'aggiunta di irbesartan ha determinato una riduzione media addizionale della pressione sistolica/diastolica, senza considerare i dati ottenuti con il placebo, pari a 11,1/7,2 mm Hg.

L'effetto ipotensivo dell'irbesartan in combinazione con l'idroclorotiazide si manifesta già dopo la prima dose e dura da 1 a 2 settimane, con l'effetto massimo raggiunto entro 6-8 settimane. Durante studi di follow-up a lungo termine, l'effetto di irbesartan/idroclorotiazide è durato per periodi superiori all'anno. Sebbene non specificamente indicato per Co-Irbesan®, non è stata osservata ricaduta dell'ipertensione arteriosa con l'uso sia di irbesartan che di idroclorotiazide.

L'effetto dell'associazione di irbesartan e idroclorotiazide sulla morbosità e mortalità non è stato studiato. I dati degli studi hanno mostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità per malattie cardiovascolari.

Non vi sono differenze nella risposta al trattamento con Co-Irbesan® in base all'età o al sesso. Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti ipertesi di razza non caucasica la risposta alla monoterapia con irbesartan è significativamente minore. Tuttavia, quando l'irbesartan è somministrato contemporaneamente a una bassa dose di idroclorotiazide (ad esempio 12,5 mg al giorno), la risposta ipotensiva in questi pazienti si avvicina a quella osservata nei pazienti di altre razze.

L'efficacia e la sicurezza di Co-Irbesan® come terapia iniziale nell'ipertensione grave (definita come PAD ≥ 110 mm Hg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, della durata di 8 settimane.

Il 47% dei pazienti trattati con il farmaco combinato ha raggiunto un valore minimo di PAD < 90 mm Hg, rispetto al 33,2% dei pazienti trattati con irbesartan (p=0,0005). La pressione arteriosa media iniziale era di circa 172/113 mm Hg in ciascun gruppo e la riduzione della PAS/PAD alla quinta settimana è stata rispettivamente di 30,8/24,0 mm Hg e 21,1/19,3 mm Hg per irbesartan/idroclorotiazide e irbesartan (P < 0,0001).

I dati degli studi indicano che il tipo e la frequenza degli eventi avversi riportati nei pazienti trattati con il farmaco combinato sono simili al profilo di sicurezza dei pazienti in monoterapia. Durante gli studi non sono stati riportati casi di perdita di coscienza. Una riduzione della pressione arteriosa è stata osservata rispettivamente nello 0,6% e 0% dei pazienti e vertigini nel 2,8% e 3,1% dei pazienti, come reazioni avverse riportate rispettivamente nel gruppo trattato con il farmaco combinato e nel gruppo in monoterapia.

Farmacocinetica.

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non influenza la farmacocinetica di nessuno dei due componenti.

L'irbesartan e l'idroclorotiazide sono entrambi farmaci attivi per via orale e non richiedono trasformazione biologica per esercitare il loro effetto. Dopo somministrazione orale di Co-Irbesan®, la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% per l'irbesartan e del 50-80% per l'idroclorotiazide. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di Co-Irbesan®. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1,5-2 ore dopo somministrazione orale per l'irbesartan e entro 1-2,5 ore per l'idroclorotiazide.

Il legame dell'irbesartan alle proteine plasmatiche è di circa il 96%, mentre il legame con i componenti cellulari del sangue è estremamente basso e trascurabile. Il volume di distribuzione dell'irbesartan è compreso tra 53 e 93 litri. L'idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume di distribuzione confermato è di 0,83-1,14 l/kg.

L'irbesartan mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo da 10 a 600 mg. È stato osservato un aumento dell'assorbimento a dosi inferiori a 600 mg; il meccanismo non è chiaro. La clearance renale totale è rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. L'emivita terminale dell'irbesartan è di 11-15 ore. I livelli stazionari nel plasma vengono raggiunti entro 3 giorni dall'inizio della somministrazione di una dose giornaliera. Si osserva un limitato accumulo (< 20%) dell'irbesartan nel plasma dopo somministrazione ripetuta. In uno studio, livelli plasmatici leggermente più elevati di irbesartan sono stati osservati in pazienti di sesso femminile con ipertensione arteriosa. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nell'emivita o nell'accumulo. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di sesso femminile. I valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo e della concentrazione massima per l'irbesartan sono risultati leggermente più elevati nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai pazienti giovani (18-40 anni). Tuttavia, l'emivita terminale non differisce significativamente. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Il valore medio dell'emivita plasmatica dell'idroclorotiazide, secondo i dati riportati, è di 5-15 ore.

Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, l'80-85% della radioattività plasmatica circolante appartiene all'irbesartan inalterato. L'irbesartan è metabolizzato dal fegato attraverso coniugazione con glucuronide e ossidazione. Il metabolita principale circolante è il glucuronide dell'irbesartan (circa il 6%). Studi in vitro indicano che l'irbesartan è principalmente ossidato dall'enzima citocromo P450 CYP2C9; l'isoenzima CYP3A4 ha un'influenza trascurabile. L'irbesartan e i suoi metaboliti sono eliminati sia attraverso il fegato che attraverso i reni. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa di irbesartan marcato con 14C, circa il 20% della radioattività viene escreto nelle urine e il resto nelle feci. Meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come irbesartan inalterato. L'idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma viene rapidamente eliminata dai reni. Almeno il 61% della dose orale viene escreto in forma inalterata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica ed entra nel latte materno.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale o in emodialisi, i parametri farmacocinetici dell'irbesartan non cambiano significativamente.

L'irbesartan non viene eliminato con l'emodialisi. È stato riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min l'emivita dell'idroclorotiazide aumenta fino a 21 ore.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, i parametri farmacocinetici dell'irbesartan non cambiano significativamente. Studi nei pazienti con grave insufficienza epatica non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Questa associazione a dose fissa è indicata negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con irbesartan o idroclorotiazide da soli.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente, o a qualsiasi sostanza derivata dai sulfonamidi (l'idroclorotiazide è una sostanza derivata dai sulfonamidi).

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Ipotiroidismo persistente, ipercalcemia.

Grave insufficienza epatica, cirrosi epatica e colestasi.

Somministrazione concomitante del medicinale Co-Irbesan® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti affetti da diabete e in pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m2).

Somministrazione concomitante del medicinale Co-Irbesan® con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) in pazienti con nefropatia diabetica.

Ipotiroidismo resistente al trattamento o ipercalcemia.

Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica (gotta).

Anuria.

Periodo di gravidanza e allattamento.

Età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Altri agenti antipertensivi. L'effetto antipertensivo di Co-Irbesan® può essere potenziato dall'uso concomitante di altri agenti antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (nelle dosi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati utilizzati in modo sicuro con altri agenti antipertensivi, inclusi i bloccanti dei canali del calcio e i β-bloccanti. Un trattamento precedente con diuretici ad alte dosi può causare una riduzione del volume ematico e un rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con irbesartan e diuretici tiazidici, a meno che non sia stato precedentemente corretto il deficit di volume.

Medicinali contenenti aliskiren. La somministrazione concomitante di Co-Irbesan® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete e nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m2) e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti.

Litio. Sono stati riportati casi temporanei di aumento delle concentrazioni sieriche di litio e di tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Attualmente sono stati riportati casi molto rari di effetti simili con l'uso di irbesartan. Inoltre, i tiazidici riducono l'escrezione renale del litio, pertanto l'uso concomitante di Co-Irbesan® può aumentare il rischio di effetti tossici del litio. Pertanto, non si raccomanda l'associazione di litio e Co-Irbesan® (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se tale associazione dovesse risultare necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Farmaci che determinano perdita di potassio. L'effetto di perdita di potassio indotto dall'idroclorotiazide è attenuato dall'effetto di risparmio del potassio dell'irbesartan. Tuttavia, si ritiene che l'effetto dell'idroclorotiazide sui livelli sierici di potassio possa essere accentuato da altri farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio, altri diuretici espellenti il potassio, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Al contrario, in base all'esperienza con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, la somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli sierici di potassio nei pazienti a rischio.

Farmaci influenzati da alterazioni dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio se Co-Irbesan® viene somministrato contemporaneamente a farmaci la cui tossicità aumenta in presenza di alterazioni dei livelli sierici di potassio (ad esempio, glicosidi digitalici, farmaci antiaritmici).

Inibitori dell'ACE. La somministrazione concomitante di Co-Irbesan® con inibitori dell'ACE è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi), può verificarsi un attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con l'uso di inibitori dell'ACE, la somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può portare a un aumento del rischio di deterioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con una preesistente compromissione renale. Questa associazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all'inizio di tale terapia combinata e successivamente in modo periodico.

Informazioni aggiuntive sull'interazione di irbesartan. Dati di studi indicano che la farmacocinetica di irbesartan non è alterata dall'idroclorotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in minor misura tramite glucuronidazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative quando irbesartan è stato somministrato con warfarin, un farmaco metabolizzato dal CYP2C9. L'effetto di induttori del CYP2C9 come la rifampicina sulla farmacocinetica di irbesartan non è stato determinato. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dall'uso concomitante di irbesartan.

Integratori alimentari di potassio e diuretici risparmiatori di potassio. In base all'esperienza con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, l'assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio e pertanto non è raccomandata.

Informazioni aggiuntive sull'interazione di idroclorotiazide. Quando somministrata contemporaneamente a diuretici tiazidici, è possibile un'interazione con i seguenti farmaci.

Alcol. Può causare ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (orali e insulina). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico.

Il metformino deve essere somministrato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a una possibile insufficienza renale funzionale indotta dall'idroclorotiazide.

Resine colestiramina e colestipolo. La presenza di resine a scambio anionico altera l'assorbimento di idroclorotiazide. Il medicinale Co-Irbesan® deve essere assunto almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Corticosteroidi, ACTH. La perdita di elettroliti, in particolare l'ipokaliemia, può essere accentuata.

Glicosidi cardiaci. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favorisce lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi cardiaci.

Farmaci antinfiammatori non steroidei. L'uso di FANS può ridurre, in alcuni pazienti, l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici tiazidici.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina). L'azione delle amine pressorie può essere attenuata, ma non al punto da escluderne l'uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina): l'azione dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziata dall'idroclorotiazide.

Farmaci per la gotta. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci per la gotta, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe rendersi necessario un aumento della dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Saline di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio riducendo l'escrezione. Se necessario somministrare supplementi di calcio o farmaci che non espellono calcio (ad esempio vitamina D), si deve monitorare il livello sierico di calcio e aggiustare la dose di calcio in modo appropriato.

Carbamazepina. L'uso concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stato associato al rischio di sviluppare iponatriemia sintomatica. In caso di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare i livelli di elettroliti. Se possibile, si dovrebbero utilizzare diuretici di un'altra classe.

Farmaci i cui effetti sono influenzati da variazioni dei livelli sierici di potassio:

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e un controllo ECG se idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a farmaci i cui effetti sono influenzati da variazioni dei livelli sierici di potassio (come i glicosidi cardiaci e i farmaci antiaritmici) e ai seguenti farmaci che possono causare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), poiché l'ipokaliemia è un fattore favorente per lo sviluppo di torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Salicilati. Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare il loro effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. Con l'uso concomitante di ciclosporina può verificarsi un aumento dell'iperuricemia e un aumento del rischio di complicanze tipo gotta.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

β-bloccanti e diazossido. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Effetto dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità paratiroidea.

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio. I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di agenti contenenti iodio.

Anfotericina B (per somministrazione parenterale), corticosteroidi, ACTH e lassativi stimolanti. L'idroclorotiazide accentua il disequilibrio elettrolitico, soprattutto l'ipokaliemia.

Altre forme di interazione. L'effetto iperglicemizzante dei β-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo il tono del tratto gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina. I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Caratteristiche d'uso.

Pressione arteriosa ridotta – pazienti con volume ematico basso. Co-Irbesan® raramente è associato a una riduzione sintomatica della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione senza altri fattori di rischio per ipotensione. Una riduzione sintomatica della pressione arteriosa può verificarsi in pazienti nei quali il volume ematico e/o il contenuto di sodio sono ridotti a causa di una terapia intensiva con diuretici, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Co-Irbesan®.

Pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica. L'effetto dell'irbesartan sulla funzione renale e cardiovascolare non è stato uniforme in tutti i sottogruppi analizzati nello studio che ha coinvolto pazienti con malattia renale cronica in stadi avanzati. In particolare, i benefici sono risultati meno evidenti nelle donne e nei soggetti non appartenenti alla razza caucasica.

Stenosi delle arterie renali – ipertensione renovascolare: esiste un aumentato rischio di sviluppare una grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Quando si utilizza Co-Irbesan®, si deve prevedere un effetto simile.

Insufficienza renale e trapianto renale. Se Co-Irbesan® viene somministrato a pazienti con compromissione della funzione renale, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di calcio, creatinina e acido urico nel siero. Non esiste esperienza sull'uso di Co-Irbesan® in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale. Co-Irbesan® non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzione renale può verificarsi azotemia associata ai diuretici tiazidici. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. Tuttavia, questa combinazione a dose fissa deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min ma < 60 ml/min).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il blocco doppio del RAAS mediante associazione di Co-Irbesan® con aliskiren non è raccomandato a causa del rischio aumentato di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale. L'uso concomitante di Co-Irbesan® con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete e nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²).

Insufficienza epatica. I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica in fase progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare l'insorgenza di coma epatico. Non esiste esperienza clinica sull'uso di Co-Irbesan® in pazienti con insufficienza epatica.

Nei disturbi epatici e nelle malattie epatiche in fase progressiva, i tiazidici devono essere usati con cautela poiché possono causare colangite intraepatica e anche minimi squilibri idroelettrolitici possono indurre lo sviluppo di coma epatico. L'idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come con altri agenti vasodilatatori, si devono adottare particolari precauzioni nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario. Nei pazienti con aldosteronismo primario, generalmente non si osserva un effetto antipertensivo con l'uso di agenti che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina, pertanto l'uso di Co-Irbesan® non è raccomandato.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino. La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può rendersi necessario un aggiustamento della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con diuretici tiazidici possono manifestarsi segni di diabete mellito precedentemente in forma latente.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta in Co-Irbesan®, si è osservato un effetto minimo o assente.

In alcuni pazienti sottoposti a terapia con diuretici tiazidici può svilupparsi iperuricemia o possono manifestarsi sintomi di gotta.

Squilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti che assumono diuretici, i livelli ematici degli elettroliti devono essere controllati periodicamente a intervalli appropriati.

I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni caratteristici di squilibrio idrico o elettrolitico da osservare includono secchezza della bocca, sete, debolezza, affaticamento, sonnolenza, irrequietezza, crampi muscolari, debolezza muscolare, riduzione della pressione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.

Sebbene l'ipokaliemia possa svilupparsi con l'uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con irbesartan può attenuare l'ipokaliemia indotta dai diuretici. Il rischio più elevato di ipokaliemia si verifica nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti sottoposti a diuresi intensiva, in quelli che assumono oralmente quantità inadeguate di elettroliti e in quelli in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH. Al contrario, l'iperkaliemia può verificarsi a causa della presenza di irbesartan in Co-Irbesan®, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o cardiaca e di diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio nel siero nei pazienti a rischio. Co-Irbesan® deve essere usato con cautela in concomitanza con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Non ci sono evidenze che irbesartan possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruro si verifica generalmente in forma lieve e di solito non richiede trattamento.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può indicare una forma latente di iperparatiroidismo. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test di funzionalità della paratiroide.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Farmaci a base di litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di farmaci a base di litio e Co-Irbesan®.

Controllo antidoping. L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare risultati analitici positivi nei controlli antidoping.

Avvertenze generali. Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale primitiva, inclusa la stenosi delle arterie renali), il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, che agiscono su questo sistema, è associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o raramente a insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus. Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con anamnesi positiva o negativa per allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili nei pazienti con anamnesi positiva per tali condizioni. È stato riportato il peggioramento o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.

Sono state riportate reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se durante il trattamento si verifica una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario un nuovo uso di questi diuretici, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione alla luce solare o a radiazioni artificiali nell'intervallo UV-A.

Miope acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. I medicinali contenenti sulfanilamide o suoi derivati possono causare una idiosincrasia che porta a miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. L'idroclorotiazide è un derivato della sulfanilamide, ma finora sono stati riportati solo casi isolati di glaucoma acuto ad angolo chiuso associato al suo uso. I sintomi di questa condizione includono riduzione acuta dell'acutezza visiva o dolore oculare. Questi sintomi si sviluppano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Se il glaucoma acuto ad angolo chiuso non viene trattato, può portare a perdita irreversibile della vista. Alla comparsa di tali sintomi, si deve interrompere immediatamente la terapia con questo medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si può considerare l'opportunità di un trattamento medico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfanilamide o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari e gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, inclusa l'irbesartan (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di irbesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Effetto dell'idroclorotiazide sui risultati degli esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il trattamento deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzione della paratiroide;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che intendono diventare gravide. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con questo medicinale, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento.

ARA II. Poiché non esistono dati sull'uso di Co-Irbesan® in donne che allattano, l'assunzione è controindicata in queste pazienti e si deve preferire un medicinale alternativo con un profilo di sicurezza meglio noto durante l'allattamento, specialmente se si allattano neonati o neonati prematuri.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide è escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano un'intensa diuresi e possono pertanto inibire la produzione di latte materno; pertanto, l'uso di Co-Irbesan® durante l'allattamento è controindicato.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. In base alle proprietà farmacodinamiche di Co-Irbesan®, è improbabile che il medicinale influisca su tale capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento dell'ipertensione possono verificarsi sonnolenza, capogiri o affaticamento aumentato.

Modalità e posologia di somministrazione.

Co-Irbesan® viene somministrato una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

È possibile raccomandare una titolazione della dose con i singoli componenti (cioè irbesartan e idroclorotiazide).

Quando clinicamente indicato, si può prendere in considerazione la possibilità di passare direttamente dalla monoterapia alle combinazioni fisse:

Co-Irbesan® 150 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con idroclorotiazide o irbesartan 150 mg da soli;

Co-Irbesan® 300 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è sufficientemente controllata con irbesartan 300 mg o con Co-Irbesan® 150 mg/12,5 mg.

Non sono raccomandate dosi superiori a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno.

Se necessario, Co-Irbesan® può essere somministrato in associazione con altri medicinali antipertensivi.

Insufficienza renale. A causa della presenza di idroclorotiazide in Co-Irbesan®, il medicinale non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti è preferibile l’uso di diuretici dell’ansa piuttosto che di tiazidici. Nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della posologia.

Insufficienza epatica. Co-Irbesan® non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della posologia di Co-Irbesan®.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della posologia.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Non esiste informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Co-Irbesan®.

Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia dipende dal tempo trascorso dall’assunzione del farmaco e dalla gravità dei sintomi. Le misure previste includono: induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere somministrata carbone attivo. È necessario controllare frequentemente i livelli sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e devono essere somministrati rapidamente soluzioni saline e ripristinato il volume ematico.

I segni più probabili di sovradosaggio con irbesartan sono ipotensione arteriosa e tachicardia; può inoltre verificarsi bradicardia.

Il sovradosaggio con idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta nei pazienti predisposti (ad esempio, in caso di iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale). I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. Altri segni di sovradosaggio includono confusione mentale, shock, prostrazione, alterazioni della coscienza, vomito e sete.

L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aggravare l’aritmia cardiaca in caso di trattamento concomitante con digitale o alcuni antiaritmici.

L’irbesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi non è noto.

Effetti indesiderati.

Nella tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati di cui è stata comunicata l'occorrenza attraverso segnalazioni spontanee e studi controllati con placebo.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è definita nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, ma < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ma < 1/100); raro (≥ 1/10000, ma < 1/1000); molto raro (< 1/10000). Gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse secondo i dati degli studi controllati con placebo e le segnalazioni spontanee
Risultati degli esami di laboratorio	Spesso Non spesso	Aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN), della creatinina e della creatinchinasi. Diminuzione del potassio e del sodio nel siero ematico.
Apparato cardiaco	Non spesso	Perdita di coscienza, ipotensione arteriosa, tachicardia, edemi. Alterazioni dell'ECG.
Sistema nervoso	Spesso Non spesso Frequenza sconosciuta	Vertigini. Vertigini ortostatiche. Cefalea.
Organi dell'udito e labirinto	Frequenza sconosciuta	Sensazione di rumore/fischio nelle orecchie. Vertigini.
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Frequenza sconosciuta	Tosse.
Apparato gastrointestinale	Spesso Non spesso Raro Frequenza sconosciuta	Nausea/vomito. Diarrhea. Pirosi. Dolore addominale. Edema angioneurotico intestinale. Dispepsia, disgeusia.
Renale e delle vie urinarie	Spesso Frequenza sconosciuta	Alterazioni della minzione. Alterazioni della funzione renale, compresi singoli casi di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Non spesso Sconosciuto	Edema agli arti. Artralgia, mialgia.
Metabolismo e nutrizione	Frequenza sconosciuta	Iperkaliemia.
Vasi sanguigni	Spesso Non spesso	Ipotensione ortostatica Iperemia.
Disturbi generali	Spesso Non spesso Frequenza sconosciuta	Aumento dell'affaticamento. Secchezza orale. Asthenia.
Sistema immunitario	Frequenza sconosciuta	Reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico, eruzioni cutanee, orticaria.
Sistema epatobiliare	Non spesso Frequenza sconosciuta	Ictericia. Epatite, alterazioni della funzione epatica.
Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non spesso	Alterazioni della funzione sessuale, variazioni del libido.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Spesso Frequenza sconosciuta	Prurito. Vasculite leucocitoclastica.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti: oltre alle reazioni avverse elencate sopra per il medicinale combinato e ad altre reazioni avverse precedentemente segnalate per uno dei singoli componenti, possono verificarsi potenziali reazioni avverse legate a irbesartan e idroclorotiazide. Nelle tabelle 2 e 3 riportate di seguito sono indicate le reazioni avverse che sono state segnalate in relazione ai singoli componenti del medicinale Co-Irbesan®.

Tabla 2. Reazioni avverse segnalate durante il trattamento con irbesartan da solo
Disturbi generali e condizioni inerenti il sito di somministrazione	Non frequente	Dolore al petto.

Nell'1,7 % dei pazienti con ipertensione arteriosa e nefropatia diabetica in stadi avanzati trattati con irbesartan, è stata osservata una riduzione dei livelli di emoglobina*, che non era clinicamente significativa.

Tabella 3: Reazioni avverse riportate con l’uso esclusivo di idroclorotiazide
Risultati degli studi clinici	Frequenza non nota	Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico (inclusa ipokaliemia e iponatriemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)), iperuricemia, che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica, glicosuria, iperglicemia, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Riduzione della tolleranza al glucosio, che può causare la manifestazione di diabete mellito latente. Alcalosi ipocloremica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico.
Patologie cardiache	Frequenza non nota	Aritmie cardiache. Ipotensione ortostatica
Patologie del sistema emolinfatico	Molto raro Frequenza non nota	Anemia aplastica. Inibizione della funzione del midollo osseo, neutropenia/agranulocitosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia.
Patologie del sistema nervoso	Frequenza non nota	Vertigini, parestesia, comportamento instabile, ansia, cefalea, crampi, confusione mentale.
Patologie dell’occhio	Frequenza non nota	Offuscamento temporaneo della vista, xantopsia, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario.
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto raro	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), inclusi pneumonite ed edema polmonare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Patologie gastrointestinali	Frequenza non nota	Pancreatite, anoressia, diarrea, stitichezza, irritazione della mucosa gastrica, sialoadenite, perdita di appetito, secchezza orale, sensazione di sete, nausea, vomito, colecistite.
Patologie renali e delle vie urinarie	Frequenza non nota	Nefrite interstiziale, alterazione della funzione renale, insufficienza renale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza non nota	Reazioni anafilattiche, incluso shock, necrolisi epidermica tossica, angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea); reazioni cutanee simili al lupus eritematoso; recidiva del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di fotosensibilità, eruzioni cutanee, orticaria, porpora, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequenza non nota	Debolezza, crampi muscolari e dolore muscolare.
Patologie vascolari	Frequenza non nota	Ipotensione posturale. Angite necrotizzante
Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Frequenza non nota	Malessere. Prostrazione. Disturbi sessuali.
Patologie epatobiliari	Frequenza non nota	Ictericia (ittero colestatico intraepatico).
Patologie del sistema nervoso psichiatriche	Frequenza non nota	Depressione, disturbi del sonno, disorientamento, sonnolenza, nervosismo, alterazioni dell’umore.

Gli effetti indesiderati dose-dipendenti dell'idroclorotiazide (in particolare alterazioni dell'equilibrio elettrolitico) possono essere potenziati durante la titolazione della dose di idroclorotiazide.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

15 compresse in un blister, 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAG SANAYI VE TICARET A.S.

Sede e indirizzo del produttore.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.