Ko-Irbesan®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Ko-Irbesan®

SkÅ ad:

substancje czynne: irbesartan; hydrochlorothiazid;

1 tabletka powÅ okaÅ owana zawiera irbesartanu 150 mg i hydrochlorothiazidu 12,5 mg lub irbesartanu 300 mg i hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, celuloza mikrokrysztaÅ owana, sodowa croscarmeloza, dwutlenek krzemu bezwodny, stearynian magnezu, powÅ oka *Opadry Pink OY – 34948.

*SkÅ ad powÅ oki Opadry Pink OY – 34948: hydroksypropylometyloceluloza (2910), polietylenoglikol 400, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek Å elaza czerwony (E 172).

PostaÄ leku. Tabletki powÅ okaÅ oowane.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

tabletki 150 mg/12,5 mg: owalne, dwuwypukÅ e tabletki w kolorze róÅ owym, powÅ okaÅ oowane, z ryÅ kÄ Å acia z jednej strony;

tabletki 300 mg/12,5 mg: wydÅ uÅ one tabletki w kolorze róÅ owym, powÅ okaÅ oowane, z ryÅ kÄ Å acia z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II. Kod ATC C09D A04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ko-Irbesan® to połączenie antagonisty receptorów angiotensyny-II irbesartanu i diuretyku tiazydowego hydrochlorotiazydu. Połączenie tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy, w wyniku którego ciśnienie tętnicze obniża się znacznie bardziej niż przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie.

Irbesartan jest silnie działającym, doustnie aktywnym, selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny-II (podtypu AT1). Może on blokować wszystkie działanie angiotensyny-II wywołane przez receptory AT1, niezależnie od źródła lub sposobu syntezy angiotensyny-II. Selektywny antagonizm receptorów angiotensyny-II (AT1) prowadzi do wzrostu stężenia reniny i angiotensyny-II we krwi, a także do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi. Sam irbesartan, stosowany w zalecanych dawkach u pacjentów bez ryzyka zaburzeń równowagi elektrolitowej, nie wpływa istotnie na stężenie potasu w osoczu krwi. Irbesartan nie hamuje ACE (kinazy-II), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny-I w angiotensynę-II oraz za rozkład bradykininy do nieaktywnych metabolitów. Irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej.

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został w pełni wyjaśniony. Tiazydy wpływają na mechanizmy ponownego wchłaniania elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach. W wyniku działania moczopędnego hydrochlorotiazydu zmniejsza się objętość osocza krwi, wzrasta aktywność reniny w osoczu, sekrecja aldosteronu, co prowadzi do zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz do obniżenia stężenia potasu w osoczu krwi. Prawdopodobnie dzięki blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron przy jednoczesnym stosowaniu irbesartanu występuje tendencja do kompensacji utraty potasu. Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a efekt szczytowy osiągany jest około 4. godziny, podczas gdy działanie trwa około 6-12 godzin.

Połączenie hydrochlorotiazydu i irbesartanu powoduje zależne od dawki dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych. Dodanie 12,5 mg hydrochlorotiazydu do 300 mg irbesartanu raz na dobę u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniego kontroli ciśnienia przy stosowaniu 300 mg irbesartanu monoterapeutycznie, prowadziło do skorygowanego placebo obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego do wartości minimalnej (24 godziny po podaniu dawki) o 6,1 mm Hg. Połączenie 300 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu prowadziło do ogólnego obniżenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 13,6/11,5 mm Hg bez uwzględnienia danych uzyskanych po podaniu placebo.

Na podstawie ograniczonych danych klinicznych (7 pacjentów spośród 22) przypuszcza się, że pacjenci, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli połączeniem 300 mg/12,5 mg, mogą reagować na dozowanie do 300 mg/25 mg. U takich pacjentów obserwowano stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w zakresie ciśnienia skurczowego (CST), jak i rozkurczowego (CRT) (odpowiednio o 13,3 i 8,3 mm Hg).

Po jednorazowym podaniu 150 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu obserwowano średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego skorygowane o efekt placebo o 12,9/6,9 mm Hg (24 godziny po podaniu) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Szczytowy efekt obserwowano po 3-6 godzinach. W ocenie ciśnienia tętniczego metodą ambulatoryjnego monitorowania jednoczesne stosowanie 150 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu raz na dobę prowadziło do ciągłego obniżenia ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, przy średnim zmniejszeniu ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w ciągu 24 godzin o 15,8/10 mm Hg bez uwzględnienia danych uzyskanych po podaniu placebo. W ocenie metodą ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego przejście efektu leku 150 mg/12,5 mg od wartości minimalnej do maksymalnej wynosiło 100%. Efekty od wartości minimalnej do szczytowej, określone podczas pomiarów ciśnienia tętniczego w trakcie wizyt u lekarza, wynosiły odpowiednio 68% i 76%. Te efekty przez 24 godziny obserwuje się bez nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości maksymalnej i stanowią bezpieczne oraz skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w czasie jednej dobowej dawki.

U pacjentów, których stan nie był odpowiednio kontrolowany po stosowaniu 25 mg hydrochlorotiazydu monoterapeutycznie, dodanie irbesartanu prowadziło do dodatkowego średniego obniżenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego bez uwzględnienia danych uzyskanych po podaniu placebo o 11,1/7,2 mm Hg.

Efekt obniżania ciśnienia tętniczego przez irbesartan w połączeniu z hydrochlorotiazydem pojawia się po podaniu pierwszej dawki i utrzymuje się przez 1-2 tygodnie, przy czym maksymalny efekt osiągany jest po 6-8 tygodniach. W trakcie długotrwałych badań kontrolnych efekt irbesartanu/hydrochlorotiazydu utrzymywał się przez okres dłuższy niż rok. Choć nie podano tego specjalnie w odniesieniu do leku Ko-Irbesan®, nie obserwowano odbicia nadciśnienia tętniczego po stosowaniu zarówno irbesartanu, jak i hydrochlorotiazydu.

Wpływ stosowania irbesartanu wraz z hydrochlorotiazydem na poziom zachorowań i śmiertelności nie był badany. Dane z badań wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na stosowanie leku Ko-Irbesan® w zależności od wieku lub płci. Jak również w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym odpowiedź na monoterapię irbesartanem jest istotnie mniejsza. Gdy irbesartan stosuje się jednocześnie z małą dawką hydrochlorotiazydu (np. 12,5 mg na dobę), przeciwciśnieniowa odpowiedź u tych pacjentów zbliża się do odpowiedzi pacjentów innych ras.

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Ko-Irbesan® jako terapii wstępnej w ciężkiej postaci nadciśnienia tętniczego (określonego jako CRT ≥ 110 mm Hg) oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, aktywnie kontrolowanego, 8-tygodniowego badania wielokierunkowego.

47% pacjentów przyjmujących lek skojarzony osiągnęło minimalną wartość CRT < 90 mm Hg w porównaniu do 33,2% pacjentów przyjmujących irbesartan (p=0,0005). Średnie początkowe ciśnienie tętnicze wynosiło około 172/113 mm Hg w każdej grupie uczestników, a zmniejszenie CST/CRT w piątym tygodniu wynosiło odpowiednio 30,8/24,0 mm Hg i 21,1/19,3 mm Hg dla irbesartanu/hydrochlorotiazydu i irbesartanu (P < 0,0001).

Na podstawie danych z badań typy i liczba przypadków działań niepożądanych u pacjentów leczonych lekiem skojarzonym były podobne do profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących monoterapię. W trakcie badań nie odnotowano żadnego przypadku utraty przytomności. U 0,6% i 0% pacjentów obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego, a u 2,8% i 3,1% pacjentów – zawroty głowy jako działania niepożądane zgłaszane odpowiednio w grupie przyjmującej lek skojarzony i w grupie stosującej monoterapię.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i irbesartanu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z komponentów leku.

Irbesartan i hydrochlorotiazyd to leki doustnie aktywne, które nie wymagają biologicznej transformacji. Po doustnym podaniu leku Ko-Irbesan® absolutna biodostępność doustna wynosi 60-80% dla irbesartanu i 50-80% dla hydrochlorotiazydu. Podanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku Ko-Irbesan®. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 1,5-2 godzinach po doustnym podaniu dla irbesartanu i po 1-2,5 godzinach dla hydrochlorotiazydu.

Wiązanie irbesartanu z białkami osocza krwi wynosi około 96%, przy czym wiązanie z elementami morfotycznymi krwi jest bardzo niskie, aż do tego stopnia, że można je zaniedbać. Objętość rozłożenia irbesartanu wynosi 53-93 l. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi w 68%, a jego potwierdzona objętość rozłożenia wynosi 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan wykazuje liniową i proporcjonalną dawkowaniu farmakokinetykę w zakresie dawek od 10 do 600 mg. Obserwowano zwiększenie wchłaniania przy dawkach poniżej 600 mg; mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Całkowite wydalanie z organizmu przez nerki wynosi odpowiednio 157-176 i 3-3,5 ml/min. Ostateczny okres półtrwania irbesartanu wynosi 11-15 godzin. Stabilne stężenia w osoczu krwi osiągane są w ciągu 3 dni od rozpoczęcia trybu podawania jednej dawki na dobę. Po wielokrotnym podawaniu dobowej dawki obserwuje się ograniczone nagromadzenie irbesartanu (< 20%) w osoczu krwi. W ramach badań nieco wyższe stężenia irbesartanu w osoczu krwi obserwowano u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym. Jednakże nie stwierdzono różnic w okresie półtrwania i nagromadzeniu irbesartanu. Korekta dawkowania nie jest wymagana u pacjentek. Wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” i maksymalne stężenie irbesartanu były również nieco wyższe u pacjentów starszych (≥ 65 lat) niż u młodszych pacjentów (18-40 lat). Jednak końcowe wartości okresu półtrwania istotnie się nie różniły. Korekta dawkowania nie jest wymagana u pacjentów starszych. Średnia wartość okresu półtrwania hydrochlorotiazydu w osoczu krwi według zgłoszonych danych wynosi 5-15 godzin.

Po doustnym lub dożylnej podaniu 14C irbesartanu 80-85% radioaktywności krążącego osocza krwi przypada na niezmieniony irbesartan. Irbesartan metabolizuje się w wątrobie poprzez sprzężenie z glukuronidami i utlenienie. Głównym metabolitem obecnym w krążeniu jest glukuronid irbesartanu (około 6%). Badania in vitro wykazują, że irbesartan jest przede wszystkim utleniany przez enzym cytochromowy P450 CYP2C9; izoenzym CYP3A4 ma niewielki wpływ, którym można zaniedbać. Irbesartan i jego metabolity wydalane są zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po doustnym lub dożylnej podaniu 14C irbesartanu około 20% radioaktywności wydala się z moczem, a reszta – z kałem. Mniej niż 2% dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi, ale szybko wydala się z moczem. Co najmniej 61% doustnie podanej dawki wydala się w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg i przechodzi do mleka matki.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne irbesartanu istotnie się nie zmieniają.

Irbesartan nie jest usuwany przez hemodializę. U pacjentów z klirem kreatyniny < 20 ml/min okres półtrwania hydrochlorotiazydu wydłużał się do 21 godzin.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego parametry farmakokinetyczne irbesartanu istotnie się nie zmieniają. Badania z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie były prowadzone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

To skojarzenie o stałej dawce jest wskazane u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie może być odpowiednio kontrolowane tylko irbesartanem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych lub na którejkolwiek substancje pochodne sulfonamidów (hydrochlorotiazyd – substancja pochodna sulfonamidów).

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Utrwalona hipokaliemia, hiperkalcemia.

Ciężka niewydolność wątroby, marskość wątroby i cholestaza.

Jednoczesne stosowanie leku Ko-Irbesan® z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²).

Jednoczesne stosowanie leku Ko-Irbesan® z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Oporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Refraktorna hiponatremia.

Przewlekła hiperurikemia (podagra).

Anuria.

Okres ciąży i karmienia piersią.

Wiek dziecięcy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Efekt przeciwnadciśnieniowy leku Ko-Irbesan® może być wzmocniony w wyniku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych. Irbesartan i hydrochlorotiazyd (w dawkach do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazydu) można bezpiecznie stosować razem z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym blokerami kanałów wapniowych i β-blokerami. Wcześniejsze leczenie diuretykami w wysokich dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi i ryzyka obniżenia ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu stosowania irbesartanu z tiazydowymi diuretykami, chyba że wcześniej nie usunięto zmniejszenia objętości krwi.

Leki zawierające aliskiren. Jednoczesne stosowanie leku Ko-Irbesan® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) i nie jest zalecane pozostałym pacjentom.

Leki litowe. Zgłaszano tymczasowe podwyższenie stężenia litu w osoczu i toksyczność podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Obecnie zgłaszano bardzo rzadkie przypadki podobnych efektów przy stosowaniu irbesartanu. Ponadto tiazydy zmniejszają wydalanie litu przez nerki, dlatego przy stosowaniu leku Ko-Irbesan® ryzyko działania toksycznego litu może wzrosnąć. W związku z tym nie zaleca się łączenia litu i Ko-Irbesan® (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli takie połączenie okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Leki wydzielające potas. Efekt wydzielania potasu przez hydrochlorotiazyd jest złagodzony przez działanie zatrzymujące potas irbesartanu. Jednak uważa się, że wpływ hydrochlorotiazydu na poziom potasu w osoczu może występować pod wpływem innych leków związanych z utratą potasu i hipokaliemią (np. innych diuretyków wydzielających potas, środków przeczyszczających, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G sodowej). Z drugiej strony, na podstawie doświadczeń z innych leków hamujących układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, dodatkowych środków zawierających potas, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić poziom potasu w osoczu (np. heparyny sodowej), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Zaleca się odpowiednie monitorowanie poziomu potasu w osoczu u pacjentów z takim ryzykiem.

Leki podatne na wpływ zaburzeń stężenia potasu w osoczu. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu, jeśli Ko-Irbesan® jest stosowany jednocześnie z lekami, których toksyczność wzrasta przy zaburzeniach stężenia potasu w osoczu (np. glikozydami naparstnicy, lekami przeciwwybuchowymi).

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie leku Ko-Irbesan® z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową i nie jest zalecane pozostałym pacjentom.

Nieprzeciwzapalne leki niesteroidowe (NLPZ). Jeśli antagonisty angiotensyny-II są stosowane jednocześnie z NLPZ (tj. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dobę) i nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwbólowymi), może obserwować się osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego wystąpienia ostrej niewydolności nerek i podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami funkcji nerek. Połączenie należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy zwrócić uwagę na monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu takiej terapii skojarzonej, a także okresowo i później.

Dodatkowe informacje o interakcji irbesartanu. Dane z badań farmakokinetycznych wskazują, że hydrochlorotiazyd nie zaburza farmakokinetyki irbesartanu. Irbesartan jest głównie wydalany przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez glukuronidację. Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych, gdy irbesartan był stosowany razem z warfaryną, lekiem metabolizowanym przez CYP2C9. Wpływ induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, na farmakokinetykę irbesartanu nie został określony. Farmakokinetyka digoksyny nie zmieniała się w wyniku równoległego stosowania irbesartanu.

Dodatkowe informacje o interakcji hydrochlorotiazydu. Podczas jednoczesnego stosowania z diuretykami tiazydowymi możliwe są interakcje z poniższymi lekami.

Alkohol. Może powodować ortostatyczną hipotensję.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina). Może być konieczna korekta dawkowania leku przeciwcukrzycowego.

Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek wywołaną przez hydrochlorotiazyd.

Smolocholeryna i smolocholestypol. W obecności żywic jonowymiennych zaburzane jest wchłanianie hydrochlorotiazydu. Lek Ko-Irbesan® należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 4 godziny po przyjęciu tych leków.

Kortykosteroidy, ACTH. Zmniejszenie objętości elektrolitów, szczególnie może nasilać się hipokaliemia.

Glikozydy naparstnicy. Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydy sprzyja rozwojowi arytmii serca wywołanych glikozydami naparstnicy.

Nieprzeciwzapalne leki niesteroidowe. Stosowanie NLPZ może u niektórych pacjentów zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych.

Aminy presorowe (np. noradrenalina). Działanie amin presorowych może być osłabione, ale nie na tyle, aby wykluczyć ich stosowanie.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie (np. tubokuraryna): działanie niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie może być wzmocnione przez hydrochlorotiazyd.

Leki na podagrę. Może być konieczna korekta dawkowania leków na podagrę, ponieważ hydrochlorotiazyd może podnosić poziom kwasu moczowego w osoczu. Może pojawić się potrzeba zwiększenia dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Wspólne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać liczbę przypadków reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą podnosić stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalania. Jeśli konieczne jest przepisanie dodatkowych środków zawierających wapń lub leków nie wydzielających wapnia (np. witaminy D), należy kontrolować poziom wapnia w osoczu i odpowiednio korygować dawkowanie wapnia.

Karbamazepina. Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i hydrochlorotiazydu wiązano z ryzykiem wystąpienia objawowej hiponatremii. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy kontrolować poziom elektrolitów. Jeśli to możliwe, należy stosować diuretyki innej klasy.

Leki, których działanie podlega wpływom zmian stężenia potasu w osoczu:

Zaleca się okresowe monitorowanie poziomu potasu w osoczu i badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd jest przyjmowany jednocześnie z lekami, których działanie podlega wpływom zmian stężenia potasu w osoczu (takimi jak glikozydy naparstnicy i leki przeciwwybuchowe), oraz poniższymi lekami, które powodują polimorficzną tachykardię typu torsade de pointes (komorową tachykardię), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

• leki przeciwwybuchowe klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydamiда);
• leki przeciwwybuchowe klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulprid, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winokamin do wstrzykiwań dożylnych).

Metildopa. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i wzrastać ryzyko powikłań typu podagra.

Alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdepresyjne. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

β-blokery i diaksozyd. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z β-blokerami może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczne działanie diaksozydu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji przytarczyc.

Specyficzna hiposensybilizacja. Ze względu na hamowanie ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idnych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Środki kontrastowe zawierające jod. W przypadku wywołanej przez diuretyki dehydratacji zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych zawierających jod. Pacjenci wymagają rehydratacji przed podaniem środków zawierających jod.

Amfoterycyna B (do wstrzykiwań dożylnych), kortykosteroidy, ACTH i stymulujące środki przeczyszczające. Hydrochlorotiazyd nasila zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Inne formy interakcji. Efekt hiperglikemiczny β-blokerów i diazoksydu może być nasilany tiazydami.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie napięcia przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka.

Tiazydy mogą nasilać ryzyko niepożądanych efektów wywołanych przez amantadynę. Tiazydy mogą zmniejszać nerkowe wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie hamujące funkcję szpiku kostnego.

Особливости stosowania.

Obniżone ciśnienie tętnicze – pacjenci z obniżoną objętością krwi. Ko-Irbesan® rzadko wiąże się z objawowym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez obecności innych czynników ryzyka wystąpienia obniżonego ciśnienia tętniczego. Objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić u pacjentów, u których w wyniku intensywnej terapii diuretykiem, ograniczonego spożycia soli w diecie, biegunki lub wymiotów zmniejszona jest objętość krwi i/lub zawartość sodu. Takie stany należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ko-Irbesan®.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek. Wpływ irbesartanu na funkcję nerek i układu sercowo-naczyniowego nie był taki sam we wszystkich podgrupach uczestniczących w analizie przeprowadzonej w ramach badania, w którym brali udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek w zaawansowanych stadiach. W szczególności jego korzyści okazały się mniej wyraźne u kobiet i u osób nie należących do rasy europejskiej.

Stenoza tętnic nerkowych – nadciśnienie naczyniowo-nerek: istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej postaci obniżenia ciśnienia tętniczego i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki leczonych inhibitorem ACE lub antagonistą receptorów angiotensyny II. Gdy stosuje się Ko-Irbesan®, należy oczekiwać podobnego efektu.

Niewydolność nerek i przeszczepienie nerki. Jeśli Ko-Irbesan® jest stosowany pacjentom z zaburzoną funkcją nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia wapnia, kreatyniny i kwasu moczowego w osoczu. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Ko-Irbesan® u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki. Ko-Irbesan® nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może wystąpić azotemia związana z tiazydami. Korekta dawkowania nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min. Jednakże tę kombinację o stałej dawce należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min).

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Podwójne blokowanie RAAS w połączeniu leku Ko-Irbesan® z aliskirenem nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i zmian w funkcji nerek. Jednoczesne stosowanie leku Ko-Irbesan® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²).

Niewydolność wątroby. Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany w równowadze płynów i elektrolitów mogą przyspieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Ko-Irbesan® u pacjentów z niewydolnością wątroby.

W przypadku zaburzeń wątrobowych i postępujących chorób wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobową obturację żółciową, a nawet minimalne zmiany w równowadze wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorothiazid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególne środki ostrożności u pacjentów cierpiących na stenozę zastawki aortalnej lub mitralnej lub na obturacyjną kardiomiopatię przerostową.

Pierwotny aldosteronizm. U pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie występuje efekt hipotensyjny podczas stosowania leków działających poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego stosowanie leku Ko-Irbesan® nie jest zalecane.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌owy. Podczas terapii tiazydowymi diuretykami może być zaburzona tolerancja glukozy. Może istnieć potrzeba skorygowania dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemicznych u pacjentów z cukrzycą. Podczas terapii tiazydowymi diuretykami mogą ujawnić się objawy cukrzycy, która była w stanie ukrytym.

Zwiększenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów wiąże się z terapią tiazydowymi diuretykami; jednak przy dawce 12,5 mg zawartej w leku Ko-Irbesan® raportowano minimalny efekt lub brak jakiegokolwiek efektu.

U niektórych pacjentów otrzymujących terapię tiazydowymi diuretykami może wystąpić hiperurykemia lub objawy podagry.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Tak jak u każdego pacjenta przyjmującego diuretyki, należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w osoczu w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymowa). Typowe objawy zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów, na które należy zwrócić uwagę, to suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, wiotkość, senność, niepokój, ból lub skurcze mięśni, osłabienie mięśni, obniżenie ciśnienia tętniczego, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności lub wymioty.

Chociaż hipokaliemia może się rozwijać podczas stosowania tiazydowych diuretyków, równoległa terapia z irbesartanem może osłabiać hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Najwyższe ryzyko rozwoju hipokaliemii występuje u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z intensywnym moczem, u pacjentów przyjmujących niewłaściwe ilości elektrolitów doustnie oraz u pacjentów leczonych równolegle kortykosteroidami lub ACTH. Z drugiej strony, hiperkaliemia może wystąpić ze względu na obecność irbesartanu w składzie leku Ko-Irbesan®, szczególnie przy obecności niewydolności nerek i/lub niewydolności serca, a także cukrzycy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stężenia potasu w osoczu u pacjentów, u których istnieje takie ryzyko. Z lekiem Ko-Irbesan® należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas, dodatkowe preparaty potasu lub zastępcze sole zawierające potas.

Nie ma dowodów, że irbesartan może osłabiać lub zapobiegać hiponatremii wywołanej przez diuretyki. Deficyt chlorków zazwyczaj występuje w lekkiej formie i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować tymczasowy i nieznaczny wzrost stężenia wapnia w osoczu przy braku znanych zaburzeń gospodarki wapniowej. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą fazę hiperparatyreoidyzmu. Przed przeprowadzeniem badań funkcji przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do wystąpienia hipomagnezemii.

Leki litu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków litu i Ko-Irbesan®.

Kontrola antydopingowa. Hydrochlorothiazid zawarty w tym leku może dać pozytywny wynik analityczny podczas kontroli antydopingowej.

Ogólne ostrzeżenia. U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką postacią niewydolności serca zastoinowej lub pierwotnym uszkodzeniem nerek, w tym stenozą tętnic nerkowych), leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II działającymi na ten układ wiąże się z ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub rzadko – z ostrą niewydolnością nerek. Tak jak przy stosowaniu każdego środka przeciwciśnieniowego, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą serca niedokrwiennego lub niedokrwienną chorobą sercowo-naczyniową może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów z wywiadem albo bez alergii lub astmy oskrzelowej, jednak częściej występują u pacjentów z taką patologią w wywiadzie. Opisywano zaostrzenie lub aktywację toczeńca układowego podczas stosowania tiazydowych diuretyków.

Opisywano reakcje fotouczulenia podczas stosowania tiazydowych diuretyków. Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie takich diuretyków uznaje się za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UV.

Ostra krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra kątowa. Leki zawierające sulfanilamid lub jego pochodne mogą powodować idiosyncrazję prowadzącą do przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry kątowej. Hydrochlorothiazid jest pochodną sulfanilamidu, jednak do tej pory opisywano jedynie pojedyncze przypadki wystąpienia ostrej jaskry kątowej na tle stosowania hydrochlorothiazidu. Objawy tej choroby obejmują ostre pogorszenie ostrości wzroku lub ból w oczach. Zazwyczaj objawy te rozwijają się w ciągu kilku godzin lub kilku tygodni od rozpoczęcia terapii tym lekiem. Jeśli nieleczone, ostra jaskra kątowa może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku u pacjenta. W przypadku wystąpienia takiego objawu należy przede wszystkim jak najszybciej odstawić terapię tym lekiem. Jeśli po tym ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, można rozważyć stosowność leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej mogą obejmować wywiad alergii na sulfanilamid lub penicylinę.

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu opisywano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ZONR. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ZONR, należy przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ZONR po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

Opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, w tym irbesartan (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk naczynioruchowy jelit, należy odstawić irbesartan i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Wpływ hydrochlorothiazidu na wyniki badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać poziom jodu związanego z białkami w osoczu;
• leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji przytarczyc;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w osoczu.

Laktoza. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie można podawać tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią.

ARA II. Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku Ko-Irbesan® u kobiet w okresie karmienia piersią, jego przyjmowanie dla takich pacjentek jest przeciwwskazane, a należy dawać preferencję alternatywnym lekom z lepiej zbadanym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub niemowląt przedwczesnych.

Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid wydostaje się w niewielkich ilościach do mleka matki. Tiazydy w dużych dawkach powodują intensywny efekt moczopędny i dlatego mogą hamować produkcję mleka, dlatego stosowanie leku Ko-Irbesan® w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń. Biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku Ko-Irbesan® wpływ na tę zdolność jest mało prawdopodobny. Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia nadciśnienia tętniczego może wystąpić senność, zawroty głowy lub zwiększona zmęczalność.

Sposób stosowania i dawki.

Ko-Irbesan® stosuje się 1 raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Można zalecać dobowe dawkowanie poszczególnych składników (czyli irbesartanu i hydrochlorotiazydu).

W razie klinicznej wskazaności można rozważyć bezpośredni przejście z monoterapii na stałe kombinacje:

Ko-Irbesan® 150 mg/12,5 mg można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane jedynie przez hydrochlorotiazyd lub irbesartan w dawce 150 mg;

Ko-Irbesan® 300 mg/12,5 mg można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przez irbesartan w dawce 300 mg lub lek Ko-Irbesan® 150 mg/12,5 mg.

Dawek przekraczających 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazydu 1 raz na dobę nie zaleca się.

W razie potrzeby Ko-Irbesan® można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi.

Niewydolność nerek. Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu w składzie leku Ko-Irbesan® nie zaleca się go pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). U takich pacjentów preferowane są moczopędne pętlowe zamiast tiazydowych. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥ 30 ml/min, nie jest konieczna korekta dawkowania.

Niewydolność wątroby. Ko-Irbesan® nie zaleca się pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna korekta dawkowania leku Ko-Irbesan®.

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna korekta dawkowania leku.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Nie ma specjalnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem Ko-Irbesan®.

Pacjent powinien być dokładnie monitorowany, a leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Leczenie zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia środka, oraz od nasilenia objawów. Przewidziane działania obejmują: wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania można stosować węgiel aktywny. Należy często kontrolować poziomy elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i szybko podać roztwory solne oraz uzupełnić objętość płynów.

Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania irbesartanu są hipotensja tętnicza i tachykardia; może również wystąpić bradykardia.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do ostrej retencji moczu u podatnych pacjentów (np. w przypadku przerostu prostaty), tachykardii, osłabienia, zawrotów głowy, skurczów mięśni, poliurii, oligurii, anurii, hipokaliemii, hipozatriemii, hipochloremii, alkalozy, podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek). Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Objawami przedawkowania mogą być również dezorientacja, wstręt, szok, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, wymioty, pragnienie.

Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilać zaburzenia rytmu serca w przypadku jednoczesnego stosowania glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Irbesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Objętość, w jakiej hydrochlorotiazyd jest usuwany przez hemodializę, nie jest ustalona.

Niepożądane działania.

W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane, o których wiadomość uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych oraz wyników badań kontrolowanych placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, ale < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, ale < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, ale < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000). Działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach: oprócz działań niepożądanych wymienionych na powyższej liście dla leku kombinowanego oraz innych działań niepożądanych wcześniej zgłaszanych w odniesieniu do jednego z poszczególnych składników, mogą wystąpić potencjalne działania niepożądane związane z irbesartanem i hydrochlorotiazydem. W poniższych tabelach 2 i 3 wymieniono działania niepożądane, o których wcześniej donoszono w związku z poszczególnymi składnikami leku Ko-Irbesan®.

U 1,7 % pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaawansowaną nefropatią cukrzycową leczonych irbesartanem zaobserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny*, które nie miało znaczenia klinicznego.

Dawkowe działania niepożądane hydrochlorotiazydu (w szczególności zaburzenia równowagi elektrolitowej) mogą nasilać się podczas dobowania dawki hydrochlorotiazydu.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze, 2 blistry w opakowaniu tekturowym.

15 tabletek w blisterze, 6 blistrów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.Ş.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Sankaklar Mahallesi, Eski Akçakoca Yolu Cad. Nr 299, 81100 miasto Düzce, Turcja.