ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОФРАНИЛ (CLOFRANIL)

Состав:

действующее вещество: clomipramine;

1 таблетка содержит кломипрамина гидрохлорида 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; тальк; стеарат магния; диоксид кремния коллоидный безводный; натрия крахмалгликолят; гипромеллоза; диоксид титана (Е 117); полиэтиленгликоль 6000; индиго кармин (Е 133).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с риской деления с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов.

Код АТХ N06A A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лечебное действие кломипрамина обусловлено его способностью ингибировать обратное нейрональное поглощение норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), при этом наиболее важным является подавление обратного поглощения серотонина.

Кломипрамину присущ также широкий спектр других фармакологических эффектов: альфа1-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое действие (блокада 5-НТ-рецепторов).

Кломипрамин оказывает влияние на депрессивный синдром в целом, включая, в первую очередь, такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект, как правило, отмечается через 2–3 недели лечения.

Кломипрамин также оказывает специфическое действие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.

Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредованной серотонином и норадреналином.

Фармакокинетика.

Всасывание. Кломипрамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность неизменённого препарата составляет приблизительно 50 %, что связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, приводящим к образованию активного метаболита — N-десметилкломипрамина.

После приёма постоянной дозы препарата внутрь равновесные концентрации кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов значительно варьируют. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается в диапазоне 20–175 нг/мл.

Значения равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Однако при приёме кломипрамина по 75 мг в сутки эти значения на 40–85 % выше, чем концентрация кломипрамина.

Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови достигает 97,6 %. Объём распределения составляет приблизительно 12–17 л/кг массы тела. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют приблизительно 2 % от его уровня в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где обнаруживается в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.

Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирование с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина. N-десметилкломипрамин может образовываться несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и
N-десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов in vivo не установлена. Кломипрамин также гидроксилируется по 2-му положению, а N-десметилкломипрамин может далее деметилироваться с образованием дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидроксиметаболиты выводятся в виде глюкуронидов с мочой. Выведение активных компонентов кломипрамина и *N-*десметилкломипрамина, образуя 2- и
8-гидроксикломипрамин, катализируется CYP2D6.

Выведение. После приёма препарата внутрь период полувыведения из плазмы крови кломипрамина составляет в среднем 21 час (диапазон колебаний — от 12 до 36 часов), а десметилкломипрамина — в среднем 36 часов.

Приблизительно 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и около 1/3 дозы — с калом. В неизменённом виде с мочой выводится приблизительно 2 % от принятой дозы кломипрамина и приблизительно 0,5 % — десметилкломипрамина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации его в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина до настоящего времени не изучено.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Депрессивные состояния различной этиологии, протекающие с различной симптоматикой:

эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии;
депрессия у больных шизофренией и психопатиями;
депрессивные синдромы, возникающие у пожилых лиц; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;
депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы.
- Фобии и панические расстройства (приступы).
- Обсессивно-компульсивные расстройства.
- Катаплексия, сопровождающая нарколепсию.
- Хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при онкологических заболеваниях, нейропатический и идиопатический болевые синдромы).

На данный момент отсутствуют достаточные доказательства безопасности и эффективности Клофрамила при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексией, сопровождающей нарколепсию, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофрамил не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет при этих показаниях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к кломипрамину или к любым другим компонентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам группы дибензазепина.
Противоаритмические препараты, например хинидин и пропафенон, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных обратимых ингибиторов МАО-А (таких как моклобемид) или неселективных обратимых ингибиторов МАО (таких как линезолид).
- Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
- Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
- Острая интоксикация депрессантами ЦНС (такими как снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем.
- Острая задержка мочи.
- Острый делирий;
- Необработанная закрытоугольная глаукома.
- Гипертрофия простаты с остаточной задержкой мочи.
- Пилоростеноз.
- Паралитическая кишечная непроходимость.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамическое взаимодействие

Ингибиторы МАО. Клофрамил не следует назначать в течение как минимум 2 недель после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний, как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, возбуждение, генерализованные судороги, делирий и кома). Этого же правила следует придерживаться, если ингибитор МАО назначается после предыдущего лечения Клофрамилом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофрамила или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует постепенно повышать под постоянным контролем эффектов препарата.

Существующий риск указывает на то, что Клофрамил можно применять не ранее чем через 24 часа после отмены обратимых ингибиторов МАО-А, таких как моклобемид. Однако, если подобный препарат назначается после отмены Клофрамила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели.

Поскольку антибиотик линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО, его не следует назначать пациентам, получающим кломипрамин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Применение Клофрамила в сочетании с этими средствами может привести к усилению действия на серотониновую систему.

Серотонергические средства. Серотониновый синдром может наблюдаться, когда кломипрамин применяется с серотонергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), трициклическими антидепрессантами или солями лития. До и после лечения флуоксетином рекомендуется не применять кломипрамин в течение 2–3 недель.

Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Клофрамил может ослаблять или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдофы. Поэтому в случаях, когда одновременно с приемом Клофрамила необходимо лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы).

Симпатомиметики. Клофрамил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).

Средства, угнетающие ЦНС. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС (например, опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или общих анестетиков).

Антихолинергические средства. Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда лекарственных средств (например, фенотиазинов, антипаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.

Диуретики. Совместное применение Клофрамила с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, увеличивает риск удлинения интервала QTc и двунаправленной желудочковой тахикардии. Гипокалиемию необходимо корригировать до назначения Клофрамила.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клофрамил (кломипрамин) выводится преимущественно путем метаболизма. Основной путь метаболизма — деметилирование с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и дальнейшей конъюгацией N-десметилкломипрамина и исходного лекарственного вещества. В деметилировании участвуют несколько изоферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования, и этот процесс катализируется CYP2D6.

Совместное применение ингибиторов CYP2D6 может привести к повышению концентрации обоих активных веществ у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма дебризохина/спартеина почти в три раза, превращая их фенотип в фенотип медленного метаболизма. Совместное назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 приводит к повышению концентрации кломипрамина и снижению концентрации N-десметилкломипрамина, поэтому такое назначение не обязательно влияет на общую фармакологию.

Ингибиторы МАО, которые также являются мощными ингибиторами CYP2D6 in vivo, такие как моклобемид, противопоказаны к совместному назначению с кломипрамином.
Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, не следует применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, являющиеся ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, и флувоксамин, который ингибирует другие CYP, включая CYP1F2 и CYP2C19, также увеличивают концентрацию кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Стационарный уровень кломипрамина в сыворотке крови увеличивается примерно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (уровень N-десметилкломипрамина снижается примерно в 2 раза).

Совместное лечение нейролептиками (например, фенотиазинами) может привести к увеличению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению судорожного порога и возникновению припадков. Комбинация с тиоридазином может приводить к тяжелым нарушениям сердечного ритма.

Совместное применение с тербинафином, являющимся сильным ингибитором CYP2D6, может увеличивать экспозицию и кумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. В результате при совместном применении препаратов необходимо корректировать дозу Клофрамила.
Совместное применение с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4), может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их дозу необходимо снизить.
Взаимодействие при постоянном приеме пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Клофрамила (25 мг ежедневно) не установлено. Нет данных о том, что эстрогены являются ингибиторами CYP2D6 — основного фермента, участвующего в клиренсе кломипрамина, поэтому взаимодействие не ожидается. Хотя в некоторых случаях при применении высоких доз эстрогена (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось усиление побочных реакций и терапевтического действия, однако нет доказательств такой зависимости в отношении кломипрамина и необходимости снижения доз эстрогенов при их одновременном применении. Рекомендуется контроль эффективности действия трициклических антидепрессантов.
Метилфенидат может способствовать увеличению концентрации трициклических антидепрессантов, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корректировать дозу Клофрамила.
Совместное применение вальпроата с кломипрамином может подавлять метаболизм CYP2C и/или фермента UGT и, таким образом, повышать уровни кломипрамина и десметилкломипрамина в плазме крови.
Совместное применение Клофрамила и грейпфрута, грейпфрутового и клюквенного сока может изменять концентрацию кломипрамина в плазме крови.
Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например, варфарина), возможно, путем ингибирования их метаболизма (CYP2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови. Совместное применение Клофрамила с препаратами-индукторами цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофрамила.
Индукторы CYP3A4 и CYP2C19, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например, барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
Известные индукторы CYP1A2 (например, никотин/другие компоненты табачного дыма) снижают концентрации трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у пациентов, которые курят, в 2 раза ниже по сравнению с концентрацией у некурящих пациентов (изменения концентрации N-десметилкломипрамина отсутствуют). Кломипрамин как in vivo, так и in vitro ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, может увеличивать концентрации одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся, в основном, с участием CYP2D6, у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма.
Совместное применение с ионообменными смолами, такими как холестирамин или колестипол, может приводить к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови. При необходимости одновременного применения кломипрамин рекомендуется назначать как минимум за 2 часа до или через 4–6 часов после применения смол.
Совместное применение Клофрамила и зверобоя (Hypericum perforatum) может снижать концентрацию кломипрамина в плазме крови.

Особенности применения.

Риск суицида.

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и самоубийства. У пациентов, получающих терапию антидепрессантами, может наблюдаться обострение суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Клофрамин не следует применять для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В исследованиях эффективности лечения депрессии у данной возрастной группы терапевтическая эффективность трициклических антидепрессантов не была продемонстрирована.

Опубликованные данные исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) и аналогичных лекарственных средств свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения при лечении депрессии у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 25 лет). Подобный эффект нельзя исключать и для других антидепрессантов (включая Клофрамин), по которым соответствующие данные отсутствуют.

Таким образом, пациентам, получающим антидепрессанты, необходим тщательный мониторинг признаков ухудшения депрессии, в частности суицидального поведения, и/или акатизии (внутреннее беспокойство, психомоторное возбуждение), особенно в начале терапии и при изменении дозы. Кроме того, пациенты требуют тщательного наблюдения при завершении лечения, поскольку подобная симптоматика может возникать при отмене терапии или в начальной фазе рецидива.

Помимо депрессивных состояний, психиатрические заболевания также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, поэтому следует соблюдать те же предостережения, что и при лечении антидепрессантами.

Родственникам пациента и лицам, осуществляющим уход за ним, следует сообщить, что они должны быть внимательны к развитию других симптомов психиатрических заболеваний (см. раздел «Побочные реакции») и суицидальному поведению, и немедленно сообщать о них лечащему врачу.

Антидепрессивная терапия не является полноценной заменой госпитализации, которая необходима, если пациент представляет угрозу для самого себя. Врачу следует назначать наименьшую из доступных доз лекарственного средства, особенно в начале терапии, с целью минимизации риска возникновения подобной ситуации.

Что касается риска передозировки со смертельным исходом, при лечении Клофрамином сообщалось о меньшем количестве летальных случаев по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами. Для снижения риска передозировки следует назначать наименьшую возможную дозу Клофрамина, достаточную для достижения оптимального терапевтического эффекта.

Психиатрические эффекты.

У многих пациентов с паническими атаками в начале лечения Клофрамином усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно проходит в течение 2 недель.

У пациентов с шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза. В результате активирующего действия трициклических антидепрессантов возможно усиление тревожности, внутреннего беспокойства и возбуждения у пациентов с ажитацией или сопутствующей шизофренической симптоматикой.

Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость снижения дозы Клофрамина или его отмены и назначения антипсихотического средства. После купирования указанных состояний, при наличии показаний, лечение Клофрамином в низких дозах можно возобновить.

У пациентов, склонных к психическим расстройствам, и у пожилых пациентов трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие фармакогенного психоза (делирия), преимущественно в ночное время. После отмены препарата указанные расстройства исчезают в течение нескольких дней.

Судороги.

Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Клофрамин следует назначать с особой осторожностью пациентам с эпилепсией, а также при наличии других факторов, способствующих возникновению судорожного синдрома, например при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например, бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог при приеме Клофрамина зависит от величины дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендованную суточную дозу Клофрамина.

Клофрамин, как и другие трициклические антидепрессанты, может применяться в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.

Антихолинергические эффекты.

Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует назначать с особой осторожностью пациентам, в анамнезе которых имеются повышенное внутриглазное давление, закрытоугольная глаукома или задержка мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы).

Вследствие антихолинергического действия, присущего трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

Серотониновый синдром.

Из-за риска серотонинергической токсичности необходимо соблюдать рекомендованные дозы и с осторожностью увеличивать дозу, если одновременно назначается другой серотонинергический препарат. Серотониновый синдром с такими признаками, как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, эпилептические судороги, делирий и кома, может развиваться при одновременном применении кломипрамина с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития, триптаны, L-триптофан, трамадол, фентанил или сибутрамин. Рекомендуется не применять кломипрамин в течение 2–3 недель до и после лечения флуоксетином.

Сердечно-сосудистые эффекты.

С особой осторожностью Клофрамин следует назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в первую очередь с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, с атриовентрикулярной блокадой I–III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пожилых, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.

Возможен риск удлинения интервала QT и развития атипичной желудочковой тахикардии при назначении более высоких терапевтических доз кломипрамина, а также при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Поэтому следует избегать одновременного назначения препаратов, которые могут вызывать накопление кломипрамина. Также необходимо избегать одновременного применения препаратов, способных удлинять интервал QT. Основой этих явлений является гипокалиемия. Поэтому перед назначением Клофрамина или Клофрамина в сочетании с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическими ингибиторами или диуретиками необходимо определить уровень калия в сыворотке крови, и при его снижении — скорректировать. Комбинированное применение Клофрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и диуретиками требует осторожности.

Перед началом терапии Клофрамином рекомендуется измерить артериальное давление, поскольку у пациентов с ортостатической гипотензией или с лабильностью сосудистой системы возможно резкое снижение артериального давления.

Особые группы пациентов.

Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например, с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае возможен риск развития гипертонического криза.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гипертиреозом и пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы, поскольку антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов могут усугублять нежелательные сердечные эффекты этих препаратов.

При необходимости у пациентов с заболеваниями почек и печени рекомендуется постоянное наблюдение как за уровнем ферментов печени и функцией почек, так и за концентрацией действующего вещества и его метаболитов в плазме крови.

Необходима осторожность при лечении Клофрамином пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пожилых пациентов или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Сообщалось о развитии кариеса при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому при длительной терапии Клофрамином рекомендуется регулярное обследование пациента у стоматолога.

Отсутствуют данные о дальнейшей безопасности для детей и подростков в отношении роста, полового созревания, а также когнитивного и поведенческого развития.

Реакции гиперчувствительности.

Имели место отдельные случаи анафилактического шока. Внутривенное введение Клофрамина требует осторожности.

Изменения показателей анализа крови.

Хотя сообщения об изменениях уровня лейкоцитов во время лечения Клофрамином поступали лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимание к таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата. При снижении количества нейтрофилов ниже нормы препарат следует отменить.

Анестезия.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупредить анестезиолога о том, что пациент принимает Клофрамин.

Другие эффекты.

Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома наблюдалась у нескольких пациентов, получавших одновременно с Клофрамином сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.

Отмена препарата.

Следует избегать резкой отмены Клофрамина, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций. Если необходимо прекратить терапию, дозу следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, но всегда следует помнить, что резкая отмена терапии может вызвать побочные реакции.

Содержание лактозы.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, острой лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Имеются очевидные подтверждения риска для плода человека, однако этот риск может быть перевешен терапевтической пользой для беременной. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофрамина в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект от лечения для беременной, безусловно, превышает потенциальный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали трициклические антидепрессанты до родов, наблюдались такие симптомы, как нарушения дыхания, вялость, колики, повышенная раздражительность, гипотония или гипертония, тремор, судороги и эпилептические припадки в первые часы или дни после рождения.

Чтобы избежать развития этого синдрома, Клофрамин следует постепенно отменять примерно за 7 недель до предполагаемых родов по клиническим показаниям.

Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо постепенно отменить Клофрамин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, принимающим Клофрамин, следует предупредить, что у них могут возникать нечеткость зрения, головокружение и другие нарушения со стороны ЦНС (см. раздел «Побочные реакции»), и что в таких случаях им следует воздержаться от управления автотранспортом, работы с другими механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, требующими повышенного внимания. Пациентам также следует предупредить, что эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме других лекарственных средств и алкоголя.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Гипокалиемию необходимо пролечить до назначения Клофранала.

Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом состояния пациента. Тактика лечения заключается в достижении оптимального эффекта на фоне применения минимальных доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и подростков, которые более чувствительны к Клофраналу, чем пациенты других возрастных групп.

После начала поддерживающей терапии следует придерживаться оптимальной дозы. Пациентам с рецидивами депрессии в анамнезе поддерживающая терапия может быть показана в течение более длительного периода времени в зависимости от индивидуального риска рецидива. Длительность и необходимость дальнейшего лечения следует периодически пересматривать.

Для предотвращения возможного удлинения интервала QT и развития серотонинергической токсичности не следует превышать рекомендованные дозы Клофранала. Любое увеличение дозы Клофранала требует осторожности при одновременном применении других серотонинергических лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.

Следует избегать резкой отмены терапии без медицинских на то показаний, поскольку это может привести к развитию побочных реакций. Если Клофранал необходимо отменить после длительного лечения, дозу следует постепенно снижать, а пациент должен находиться под тщательным контролем.

Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Лечение начинают с назначения 1 таблетки, покрытой оболочкой, содержащей 25 мг кломипрамина, 2–3 раза в сутки. Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например, на 25 мг каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной — 250 мг.

После достижения четко выраженного улучшения подбирают поддерживающую дозу препарата, составляющую 2–4 таблетки по 25 мг.

Панические расстройства, агорафобия. Лечение начинают с применения 10 мг кломипрамина в сутки. Затем, в зависимости от переносимости Клофранала, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Необходимая в этих случаях суточная доза Клофранала значительно варьирует у пациентов и находится в диапазоне 25–100 мг. При необходимости ее можно увеличить до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечение в течение 6 месяцев; поддерживающую дозу в течение этого периода следует медленно снижать.

Катаплексия, сопровождающая нарколепсию. Суточная доза Клофранала составляет 25–75 мг.

Хронические болевые синдромы. Дозу Клофранала следует подбирать индивидуально с учетом сопутствующего приема анальгетиков (а также с учетом возможности уменьшения их применения).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) в целом более чувствительны к Клофраналу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранала. Лечение начинают с назначения 10 мг в сутки. Затем постепенно, примерно в течение 10 суток, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня — 30–50 мг — и поддерживают на этом уровне до окончания лечения.

Обсессивно-компульсивные синдромы.

Подростки в целом более чувствительны к Клофраналу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранала. Клинические данные по краткосрочной терапии у подростков и детей в возрасте от 10 лет ограничены.

Начальная доза — 25 мг в сутки с постепенным индивидуальным увеличением до 3 мг/кг или 100 мг в течение первых 2 недель. Дозу можно увеличить в течение последующих нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг, в зависимости от того, какая доза меньше.

Дети.

Опыт применения Клофранала для лечения детей отсутствует.

Передозировка.

Симптомы, развивающиеся при передозировке Клофранала, принятого внутрь, схожи с описанными при передозировке других трициклических антидепрессантов. Основными осложнениями являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой деятельности и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь следует рассматривать как очень серьезный случай, который может иметь летальный исход независимо от принятой дозы.

Симптомы обычно возникают в течение 4 часов после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Из-за медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), длительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества период возможных проявлений передозировки может достигать 4–6 дней.

При передозировке таблеток гидрохлорида кломипрамина с замедленным высвобождением сообщалось о редких случаях фармакобезоаров (сгустков непереваренного или непоглощенного вещества) различной тяжести, включая случаи со смертельным исходом. Фармакобезоар может быть рентгеноконтрастным, что означает невозможность исключения этого диагноза на основании рентгенологического подтверждения (рентгенография или КТ-сканирование). Образование фармакобезоара может привести к медленному, но непрерывному высвобождению и абсорбции кломипрамина, что может вызвать осложнения при передозировке, вплоть до смерти, даже спустя часы после приема препарата и начального лечения с помощью промывания желудка и активированного угля. Поскольку промывание желудка может быть неэффективным и даже может спровоцировать дальнейшее повышение системных уровней препарата, у специально отобранных пациентов следует рассмотреть возможность физического удаления безоара эндоскопическими или хирургическими методами. Из-за редкости таких случаев клинические данные по оптимальному лечению, с учетом как симптомов и состояния пациента, так и уровня действующего вещества, размера и локализации фармакобезоара, недостаточны.

Симптомы передозировки:

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, ступор, кома, атаксия, тревожность, возбуждение, усиление рефлексов, мышечная ригидность, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например, гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко — остановка сердца.

Кроме того, возможны угнетение дыхания, депрессия, цианоз, рвота, брадипноэ, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение преимущественно симптоматическое и поддерживающее.

При подозрении на передозировку Клофранала, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и тщательно наблюдать в течение 72 часов.

В качестве лечения интоксикации высокими дозами таблеток трициклических антидепрессантов со стандартным высвобождением рекомендуется первичная деактивация активированным углем или промывание желудка в течение 1 часа после приема. В связи с повышенным риском судорог активированный уголь предпочтительнее промывания желудка. Пациентам с тяжелой интоксикацией или частичной утратой защитных рефлексов следует сначала провести интубацию трахеи с помощью трубки. Повторное пероральное применение активированного угля может быть эффективным для ускоренного выведения (вторичной деактивации) некоторых трициклических антидепрессантов. Гемодиализ не является эффективным методом вторичной деактивации.

Пациентам с гипотензией и/или желудочковой аритмией с расширением комплекса QRS на ЭКГ (> 100 мсек) показано применение раствора бикарбоната натрия (1 ммоль/кг) в виде болюсной инъекции или короткой инфузии (5 мин). Процедуру можно повторить до повышения артериального давления и нормализации ЭКГ, но только до максимального рН артериальной крови — 7,55. Может потребоваться внутривенное введение лидокаина. Пациентам с брадиаритмией показано временное введение электрокардиостимулятора. При двунаправленной желудочковой тахикардии рекомендуется внутривенное введение в разовой дозе 0,5–1,5 г сульфата магния.

Пациентам со судорогами — внутривенное введение бензодиазепинов.

Пациентам с комой и/или дыхательной недостаточностью — интубация и искусственная вентиляция легких.

Гипервентиляцию можно использовать для повышения рН артериальной крови только в том случае, если одновременно не применяются бикарбонаты (риск тяжелого алкалоза).

Пиридостигмин и физостигмин противопоказаны при лечении периферических и центральных антихолинергических симптомов из-за их влияния на сердце.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, которые возникают, как правило, слабо выражены и носят транзиторный характер, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофарнила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушения сна, волнение, чувство тревожности, запор, сухость во рту, зачастую трудно отличить от проявлений депрессии.

В случае развития серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофарнил следует отменить.

Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой систем, психической сферы, а также к антихолинергическому действию Клофарнила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентраций препаратов в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Психические расстройства:

очень часто – головокружение, транзиторная утомляемость, беспокойство, повышение аппетита;

часто – растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), чувство тревожности, возбуждение, нарушения сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары;

нечасто – активация симптомов психоза.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головокружение, тремор, головная боль, миоклонус;

часто – делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц;

нечасто – судороги, атаксия;

очень редко – изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезию), медикаментозная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.

Со стороны сердца:

часто – синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например, интервала ST или зубца Т) у пациентов, не имеющих заболеваний сердца;

нечасто – аритмии, повышение артериального давления;

очень редко – нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса), двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией.

Со стороны сосудистой системы:

часто – ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – сухость во рту, запор;

часто – тошнота;

нечасто – рвота, дискомфорт в животе, диарея, снижение аппетита, потеря аппетита, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто – повышение уровня трансаминаз в крови;

очень редко – гепатит с желтухой или без нее.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – аллергические дерматиты (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд;

очень редко – местные реакции после внутривенных инъекций (тромбофлебит, лимфангит, ощущение жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

очень редко – задержка мочи и задержка жидкости в организме.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто – нарушения либидо и потенции, эректильная дисфункция;

нечасто – галакторея, аменорея, увеличение молочных желез.

Со стороны эндокринной системы:

очень часто – сухость во рту, повышенное потоотделение, нарушения мочеиспускания;

часто – приливы, мидриаз;

очень редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания:

очень часто – увеличение массы тела.

Со стороны иммунной системы:

очень редко – аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию.

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко – лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.

Со стороны органов зрения:

очень часто – нарушения аккомодации, нечеткость зрения;

очень редко – глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

часто – шум в ушах.

Прочие. После внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клофарнила иногда возникают такие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревожности.

Побочные явления, выявленные на основании спонтанных сообщений в ходе постмаркетинговых наблюдений

Поскольку размер охватываемой популяции неизвестен, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Со стороны нервной системы:

серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и позднюю дискинезию).

Со стороны мышечно-скелетной системы:

рабдомиолиз (как осложнение злокачественного нейролептического синдрома).

Исследования: гиперпролактинемия.

Эпидемиологические исследования, проведенные в основном с участием пациентов в возрасте ≥50 лет, свидетельствуют о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, обуславливающий этот риск, неизвестен.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в стрипе, по 5 стрипов в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Сан Фарма Лабораториз Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт.Индл.Эриа, Фаза II, Пипария, Силвасса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.
6-9, ЭПИП, Кароли, Бари Брахмана, Джамму – 181133, Джамму и Кашмир, Индия.

Клофраnil