INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KLOFRANYL (CLOFRANIL)

Skład:

substancja czynna: clomipramine;

1 tabletka zawiera chlorowodorek kłomipraminy 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; celuloza mikrokryształowa; talk; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; skrobioglikolan sodu; hydroksypropyloceluloza; dwutlenek tytanu (E 117); polietylenoglikol 6000; niebieski diamentowy (E 133).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki powlekane, niebieskie, z ryflowaną linią po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdziałające depresji. Nieselektywne inhibitory zwrotnego wychwytu neuronów monoamin.

Kod ATC N06A A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie terapeutyczne klofopraminy wynika z jego zdolności do hamowania zwrotnego wychwytu neuronarnego noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT), przy czym najważniejsze jest hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny.

Klofopraminie przypisuje się również szeroki zakres innych działań farmakologicznych: działanie alfa1-adrenolityczne, antycholinergiczne, antyhistaminowe oraz antyserotoninerzyk (blokada receptorów 5-HT).

Klofopramina wpływa na ogólny zespół depresyjny, w szczególności na typowe objawy takie jak uczucie przygnębienia, hamowanie psychomotoryczne i lękliwość. Efekt kliniczny pojawia się zazwyczaj po 2–3 tygodniach leczenia.

Klofopramina wykazuje również specyficzne działanie w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych, które różni się od jej działania antydepresyjnego.

Działanie klofopraminy w przewlekłych zespołach bólowych, spowodowanych lub niezwiązanych z chorobami somatycznymi, wiąże się z ułatwieniem przekazywania impulsu nerwowego pośredniczonego przez serotonię i noradrenaliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Klofopramina jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Biodostępność układowa niezmienionego leku wynosi około 50%, co wiąże się z wyraźnym metabolizmem przy pierwszym przejściu przez wątrobę, prowadzącym do powstania aktywnego metabolitu – N-demetilklofopraminy.

Po przyjęciu ustalonej dawki leku doustnie, stężenia równowagowe klofopraminy w osoczu krwi u poszczególnych pacjentów różnią się znacznie. Przy codziennym stosowaniu leku w dawce 75 mg/dobę stężenie równowagowe leku w osoczu krwi ustala się w zakresie 20–175 ng/ml.

Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu N-demetilklofopraminy mieszczą się w podobnym zakresie. Jednak przy przyjmowaniu klofopraminy w dawce 75 mg na dobę wartości te są wyższe o 40–85% niż stężenie klofopraminy.

Rozkład. Wiązanie klofopraminy z białkami osocza krwi osiąga 97,6%. Uczynny objętość rozkładu wynosi około 12–17 l/kg masy ciała. Stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 2% stężenia w osoczu krwi. Klofopramina przenika do mleka matki, gdzie stwierdza się jej stężenia zbliżone do stężeń w osoczu krwi.

Metabolizm. Główną drogą metabolizmu klofopraminy jest demetylacja z powstaniem aktywnego metabolitu – N-demetilklofopraminy. N-demetyloklofopramina może być tworzona przez kilka enzymów P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Klofopramina i
N-demetilklofopramina ulegają hydroksylacji z powstaniem 8-hydroksyklofopraminy lub 8-hydroksy-N-demetilklofopraminy. Aktywność metabolitów 8-hydroksy nie została określona in vivo. Klofopramina ulega również hydroksylacji w pozycji 2, a N-demetilklofopramina może ulec dalszej demetylacji z powstaniem didemetilklofopraminy. Metabolity 2- i 8-hydroksy są wydalane jako glukuronidy z moczem. Wyprowadzenie aktywnych składników klofopraminy i *N-*demetylklofopraminy, tworzących 2- i
8-hydroksyklofopraminę, jest katalizowane przez CYP2D6.

Wydalanie. Po doustnym przyjęciu leku okres półtrwania klofopraminy w osoczu krwi wynosi średnio 21 godzin (zakres od 12 do 36 godzin), a dla demetylklofopraminy – średnio 36 godzin.

Około 2/3 pojedynczej dawki klofopraminy jest wydalane w postaci rozpuszczalnych w wodzie koniugatów z moczem, a około 1/3 dawki – z kałem. W niezmienionej postaci z moczem wydala się około 2% przyjętej dawki klofopraminy i około 0,5% – demetylklofopraminy.

Farmakokinetyka u określonych grup chorych. U pacjentów w wieku podeszłym, niezależnie od przyjętej dawki klofopraminy, ze względu na obniżoną intensywność metabolizmu klofopraminy, stężenia w osoczu krwi są wyższe niż u młodszych pacjentów. Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę klofopraminy nie został dotąd zbadany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli.

Stan depresyjne różnego pochodzenia przebiegające z różnymi objawami:

formy depresji endogennej, reaktywnej, nerwicowej, organicznej, ukrytej, inwolucyjnej;
depresja u chorych na schizofrenię i psychopatie;
zespoły depresyjne występujące u osób starszych; stany depresyjne spowodowane przewlekłym zespołem bólowym lub przewlekłymi chorobami somatycznymi;
zaburzenia nastroju depresyjne o charakterze reaktywnym, nerwicowym lub psychopatycznym.
- Fobie i zaburzenia lękowe (napady).
- Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.
- Katalepsja towarzysząca narkolepsji.
- Przewlekły zespół bólowy (specyficzny ból nowotworowy, zespół bólowy neuropatyczny i idiopatyczny).

Nie ma dotąd wystarczających dowodów bezpieczeństwa i skuteczności Klofranylu w leczeniu dzieci z różnymi stanami depresyjnymi, fobiami, zaburzeniami lękowymi, katalepsją towarzyszącą narkolepsji oraz z przewlekłym zespołem bólowym. Dlatego Klofranyl nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat w przypadku tych wskazań.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na klomipraminę lub którykolwiek z innych składników preparatu, krzyżowa podwyższona wrażliwość na trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe z grupy dibenzazepiny.
Leki przeciwarytmiczne, takie jak chinina i propafenon, które są silnymi inhibitorami CYP2D6, nie powinny być stosowane w połączeniu z trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO, a także okres mniej niż 14 dni przed i po ich stosowaniu. Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie selektywnych odwracalnych inhibitorów MAO-A (takich jak moklobemid) lub nieselektywnych odwracalnych inhibitorów MAO (takich jak linezolid).
- Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego.
- Wrodzony zespół wydłużonego interwału QT.
- Ostra intoksykacja depresantami OUN (takimi jak środki nasenne, leki przeciwbólowe lub środki psychotropowe) lub alkoholem.
- Ostra zatrzymanie moczu.
- Ostry deliryj.
- Nieleczona jaskra zamkniętocięciowa.
- Przerost prostaty z całkowitym zatrzymaniem moczu.
- Zwężenie odźwiernika.
- Przywiedniowe niedrożność jelit.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcja farmakodynamiczna

Inhibitory MAO. Nie należy stosować Klofranylu co najmniej przez 2 tygodnie po odstawieniu inhibitorów MAO (istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich objawów i stanów, takich jak kryz hipertensyjny, hiperpirksja, mioklonus, pobudzenie, drgawki ogólnoustrojowe, delirium i śpiączka). Tę samą zasadę należy przestrzegać, jeśli inhibitor MAO jest stosowany po wcześniejszym leczeniu Klofranylem. W każdym z tych przypadków dawki początkowe Klofranylu lub inhibitorów MAO powinny być niskie i należy je stopniowo zwiększać pod stałym nadzorem efektów leku.

Istniejące ryzyko wskazuje, że Klofranyl można stosować nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od odstawienia inhibitorów MAO-A działających odwracalnie, takich jak moklobemid. Jednak jeśli podobny lek jest przepisywany po odstawieniu Klofranylu, okres przerwy powinien wynosić co najmniej 2 tygodnie.

Ponieważ antybiotyk linezolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitorem MAO, nie należy go przepisywać pacjentom otrzymującym klomipraminę.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny. Stosowanie Klofranylu w połączeniu z tymi lekami może prowadzić do nasilenia działania na układ serotonergiczny.

Leki serotonergiczne. Zespół serotonergiczny może występować, gdy klomipramina jest stosowana razem z lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNaRI), trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe lub sole litu. Przed i po leczeniu fluoksetyną zaleca się nie stosować klomipraminy przez 2-3 tygodnie.

Leki antyadrenergiczne wpływające na przekazanie pobudzenia neuronowego. Klofranyl może obniżać lub całkowicie znosić działanie przeciwciśnieniowe guanetydyny, betanidyny, rezerpiny, klonidyny i alfa-metylodopy. Dlatego w przypadkach, gdy konieczne jest jednoczesne leczenie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania Klofranylu, należy stosować leki innego typu (np. leki rozszerzające naczynia lub beta-blokery).

Środki sympatykomimetyczne. Klofranyl może nasilać działanie na układ sercowo-naczyniowy adrenaliny, noradrenaliny, izoprenaliny, efedryny i fenyloephryny (w tym również wtedy, gdy te substancje wchodzą w skład związków znieczyszczających miejscowo).

Środki depresyjne OUN. Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe mogą nasilać działanie alkoholu i innych środków depresyjnych OUN (np. opioidów, barbituranów, benzodiazepin lub środków znieczyszczających ogólnych).

Środki antycholinergiczne. Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe mogą nasilać działanie antycholinergicznego szeregu leków (np. fenotiazyn, leków przeciwparkinsonowych, leków przeciwhistaminowych, atropiny, biperidenu) na narząd wzroku, OUN, jelita i pęcherz moczowy. Istnieje ryzyko wystąpienia hipertermii.

Środki moczopędne. Stosowanie Klofranylu w połączeniu ze środkami moczopędnymi może prowadzić do hipokaliemii, która z kolei zwiększa ryzyko wydłużenia interwału QTc i dwukierunkowej tachykardii komorowej. Hipokaliemię należy leczyć przed przepisaniem Klofranylu.

Interakcja farmakokinetyczna

Klofranyl (klomipramina) jest wydalany głównie drogą metabolizmu. Główna droga metabolizmu to demetylacja z tworzeniem aktywnego metabolitu N-desmetyloklomipraminy, a następnie hydroksylacja i dalsza koniugacja N-desmetyloklomipraminy i pierwotnej substancji leczniczej. W demetylacji zaangażowanych jest kilka cytochromów P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Wydalanie obu aktywnych składników odbywa się drogą hydroksylacji, a katalizuje to CYP2D6.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP2D6 może prowadzić do nawet trzykrotnego wzrostu stężenia obu aktywnych substancji u pacjentów z fenotypem przyspieszonego metabolizmu debrizoksinu/sparteiny, co zmienia ich fenotyp na fenotyp powolnego metabolizmu. Jednoczesne przepisywanie inhibitorów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4 prowadzi do wzrostu stężenia klomipraminy i obniżenia stężenia N-desmetyloklomipraminy, dlatego takie przepisanie niekoniecznie wpływa na ogólną farmakologię.

Inhibitory MAO, które są również silnymi inhibitorami CYP2D6 in vivo, takie jak moklobemid, są przeciwwskazane do jednoczesnego przepisywania z klomipraminą.
Leki przeciwarytmiczne (takie jak chinina i propafenon), które są silnymi inhibitorami CYP2D6, nie powinny być stosowane w połączeniu z trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi.
Selektynne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, które są inhibitorami CYP2D6, takie jak fluoksetyna, paroksetyna, sertalina oraz fluwoksamina, która hamuje inne CYP, w tym CYP1F2 i CYP2C19, również zwiększają stężenie klomipraminy w osoczu krwi z odpowiednimi niepożądanymi skutkami. Stały poziom klomipraminy w osoczu krwi zwiększa się około 4-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z fluwoksaminy (poziom N-desmetyloklomipraminy zmniejsza się około 2-krotnie).

Jednoczesne leczenie neuroleptykami (np. fenotiazynami) może prowadzić do wzrostu stężenia trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych w osoczu krwi, obniżenia progu drgawkowego i napadów. Połączenie z tiorydazyną może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca.

Jednoczesne stosowanie z terbinafiną, która jest silnym inhibitorem CYP2D6, może zwiększać ekspozycję i kumulację klomipraminy oraz jej N-demetilowanych metabolitów. W konsekwencji przy jednoczesnym stosowaniu leków należy dostosować dawkę Klofranylu.
Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora histaminowego H2, cytydyną (inhibitorem kilku enzymów P450, w tym CYP2D6 i CYP3A4) może zwiększać stężenie trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych w osoczu krwi, dlatego należy zmniejszyć ich dawkę.
Interakcja przy stałym przyjmowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych (15 lub 30 mg etyniloestradiolu dziennie) i Klofranylu (25 mg dziennie) nie została ustalona. Brak danych na temat estrogenów jako inhibitorów CYP2D6, głównego enzymu zaangażowanego w klirens klomipraminy, dlatego nie przewiduje się interakcji. Choć w niektórych przypadkach przy stosowaniu wysokiej dawki estrogenów (50 mg dziennie) i trójcyklicznego leku przeciwdrgawkowego imipraminy odnotowano nasilenie działań niepożądanych i działania terapeutycznego, nie ma dowodów na taką zależność w odniesieniu do klomipraminy i konieczności zmniejszania dawek estrogenów przy ich jednoczesnym stosowaniu. Zaleca się kontrolę skuteczności działania trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych.
Metylfenidat może sprzyjać zwiększeniu stężenia trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych, hamując ich metabolizm, dlatego należy dostosować dawkę Klofranylu.
Jednoczesne stosowanie walproinatu z klomipraminą może hamować metabolizm CYP2C i/lub enzymu UGT i w ten sposób zwiększać poziom klomipraminy i desmetyloklomipraminy w osoczu krwi.
Jednoczesne stosowanie Klofranylu i grejpfruta, soku grejpfrutowego oraz soku żurawinowego może zmieniać stężenie klomipraminy w osoczu krwi.
Niektóre trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe mogą nasilać działanie przeciwkrwotoczne kumaryn (np. warfaryny), być może poprzez hamowanie ich metabolizmu (CYP2C9). Zaleca się monitorowanie protrombiny w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie Klofranylu z lekami-induktorami cytochromu P450, szczególnie CYP3A4, CYP2C19 i/lub CYP1A2, może nasilać metabolizm i obniżać skuteczność Klofranylu.
Induktory CYP3A4 i CYP2C19, takie jak ryfampicyna lub leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina), mogą prowadzić do obniżenia stężenia klomipraminy w osoczu krwi.
Znane induktory CYP1A2 (np. nikotyna/inne składniki dymu papierosowego) obniżają stężenia trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych. Stężenie równowagowe klomipraminy u pacjentów palących jest 2-krotnie niższe w porównaniu ze stężeniem u pacjentów niepalących (brak zmian stężenia N-desmetyloklomipraminy). Klomipramina zarówno in vivo, jak i in vitro hamuje aktywność CYP2D6 (utlenianie sparteiny) i w rezultacie może zwiększać stężenia leków stosowanych jednocześnie, które są metabolizowane głównie za pomocą CYP2D6, u pacjentów z fenotypem przyspieszonego metabolizmu.
Jednoczesne stosowanie z żywicami jonowymi, takimi jak cholestryamina lub kolestypol, może prowadzić do obniżenia stężenia klomipraminy w osoczu krwi. W razie konieczności jednoczesnego stosowania klomipraminę zaleca się przepisywać co najmniej 2 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywic.
Jednoczesne stosowanie Klofranylu i dziurawca (Hipericum perforatum) może obniżać stężenie klomipraminy w osoczu krwi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko samobójstwa.

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, uszkodzenia własnego ciała i samobójstwa. U pacjentów otrzymujących terapię lekami przeciwdepresyjnym może dochodzić do nasilenia myśli samobójczych i zachowań samobójczych.

Klofranyl nie powinien być stosowany w leczeniu depresji u dzieci i młodzieży do 18. roku życia. W badaniach oceniających skuteczność leczenia depresji u tej grupy wiekowej nie wykazano terapeutycznej skuteczności trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Opublikowane dane z badań nad selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i podobnymi lekami wskazują na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w leczeniu depresji u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 25. roku życia). Podobnego efektu nie można wykluczyć dla innych leków przeciwdepresyjnych (w tym dla Klofranylu), dla których brakuje odpowiednich danych.

Dlatego u pacjentów otrzymujących leki przeciwdepresyjne konieczna jest ścisła obserwacja objawów pogarszania się depresji, w tym zachowań samobójczych i/lub akatyzji (wewnętrzny niepokój, pobudzenie psychoruchowe), szczególnie na początku terapii i przy zmianie dawki. Ponadto pacjenci wymagają ścisłej obserwacji po zakończeniu leczenia, ponieważ takie objawy mogą wystąpić po odstawieniu leku lub w wczesnej fazie nawrotu choroby.

Oprócz stanów depresyjnych, inne zaburzenia psychiatryczne mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych, dlatego należy stosować te same środki ostrożności, co w leczeniu lekami przeciwdepresyjnymi.

Rodziny pacjentów i osoby opiekujące się nimi powinny być poinformowane, że powinny być czujne na rozwój innych objawów zaburzeń psychiatrycznych (patrz „Działania niepożądane”) i skłonności do samobójstwa oraz natychmiast powiadamiać lekarza prowadzącego o ich wystąpieniu.

Leczenie przeciwdepresyjne nie zastępuje hospitalizacji, która jest konieczna, jeśli pacjent stanowi zagrożenie dla samego siebie. Lekarz powinien przepisać najmniejszą dostępną dawkę leku, szczególnie na początku terapii, aby uniknąć ryzyka wystąpienia takiej sytuacji.

W kontekście ryzyka przedawkowania z letalnym skutkiem, w leczeniu Klofranylu odnotowano mniejszą liczbę przypadków śmiertelnych niż przy stosowaniu innych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania, należy przepisać najniższą możliwą dawkę Klofranylu, aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny.

Efekty psychiatryczne.

U wielu pacjentów z napadami paniki na początku leczenia Klofranylem nasila się lękowość. Takie paradoksalne nasilenie lęku jest najbardziej wyraźne w pierwszych dniach terapii i zwykle ustępuje w ciągu 2 tygodni.

U chorych na schizofrenię, którzy przyjmują trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, czasem obserwuje się aktywację psychotycznych objawów. W wyniku pobudzającego działania trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych może dojść do nasilenia lęku, wewnętrznego niepokoju i pobudzenia u pacjentów z agitacją lub współistniejącą objawowością schizofreniczną.

Wiadomo, że u pacjentów z cyklotymicznymi zaburzeniami afektywnymi przyjmujących trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, w okresie fazy depresyjnej mogą rozwijać się stany maniakalne lub hipomaniakalne. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki Klofranylu lub jego odstawienie oraz przepisanie leku przeciwpadaczkowego. Po ustąpieniu tych stanów, jeśli istnieje wskazanie, leczenie Klofranylem w niskich dawkach można wznowić.

U pacjentów skłonnych do zaburzeń psychicznych oraz u pacjentów w podeszłym wieku trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać rozwój farmakogennego psychotycznego stanu (delirium), głównie w nocy. Po odstawieniu leku te zaburzenia ustępują w ciągu kilku dni.

Drugi.

Wiadomo, że trójcykliczne leki przeciwdepresyjne obniżają próg drgawkowy, dlatego Klofranyl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z padaczką, a także w przypadku występowania innych czynników sprzyjających wystąpieniu zespołu drgawkowego, np. przy uszkodzeniach mózgu o dowolnej etiologii, jednoczesnym stosowaniu neuroleptyków, w okresie odstawiania alkoholu lub po odstawieniu leków o działaniu przeciwdrgawkowym (np. benzodiazepin). Uważa się, że wystąpienie drgawek podczas przyjmowania Klofranylu zależy od wielkości dawki leku. W związku z tym nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej Klofranylu.

Klofranyl, podobnie jak inne trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, może być stosowany w połączeniu z elektrowstrząsową terapią tylko pod warunkiem ścisłej obserwacji medycznej.

Efekty antycholinergiczne.

Ponieważ lek wykazuje działanie antycholinergiczne, należy przepisywać go z dużą ostrożnością pacjentom z wywiadem podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego, zamkniętym kątem jaskry lub zatrzymaniem moczu (np. w wyniku chorób gruczołu krokowego).

Wskutek działania antycholinergicznego charakterystycznego dla trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych może dojść do zmniejszenia wydzielania łez i względnego zwiększenia ilości śluzu w płynie łzowym, co może prowadzić do uszkodzenia nabłonka rogówki u pacjentów korzystających z soczewek kontaktowych.

Zespół serotoniowy.

Z uwagi na ryzyko toksyczności serotoniowej należy przestrzegać zalecanych dawek i ostrożnie zwiększać dawkę, jeśli jednocześnie stosowany jest inny lek serotoniowy. Zespół serotoniowy z objawami takimi jak hiperpiresja, mioklonus, agitacja, drgawki padaczkowe, delirium i śpiączka może wystąpić, gdy klozapaminę stosuje się jednocześnie z lekami serotoniowymi, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne lub leki litowe, triptany, L-tryptofan, tramadol, fentanyl lub sibutramina. Zaleca się nie stosować klozapaminy przez 2-3 tygodnie przed i po leczeniu fluoksetyną.

Efekty sercowo-naczyniowe.

Z dużą ostrożnością należy przepisywać Klofranyl pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi, przede wszystkim z niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzsercowego (np. z blokada przedsionkowo-komorową I-III stopnia) lub arytmiami. U tych pacjentów, tak jak u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować funkcję układu sercowo-naczyniowego i EKG.

Istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia atypowej tachykardii komorowej przy przepisywaniu wyższych dawek terapeutycznych klozapaminy, a także przy jednoczesnym stosowaniu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania leków, które mogą prowadzić do kumulacji klozapaminy. Należy również unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą wydłużać odstęp QT. Podstawą tych zjawisk jest hipokaliemia. Dlatego przed przepisaniem Klofranylu lub Klofranylu w połączeniu z inhibitorami serotoniny, inhibitorami serotonino-noradrenalinowymi lub diuretykami należy określić stężenie potasu w surowicy krwi i w przypadku jego obniżenia należy je skorygować. Stosowanie Klofranylu w połączeniu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny oraz lekami moczopędnymi wymaga ostrożności.

Przed rozpoczęciem terapii Klofranylem zaleca się pomiar ciśnienia tętniczego, ponieważ u chorych z ortostatyczną hipotensją lub z niestabilnością układu naczyniowego może dojść do gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Osobne grupy pacjentów.

Należy zachować ostrożność przy leczeniu trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, a także pacjentów z guzami mózgowego nadnerczy (np. z feochromocytoma, neuroblastoma), ponieważ może dojść do rozwoju kryzysu nadciśnieniowego.

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z nadczynnością tarczycy i pacjentów przyjmujących leki z hormonami tarczycy, ponieważ efekty antycholinergiczne trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych mogą nasilać niepożądane działanie serca.

W razie potrzeby u pacjentów z chorobami nerek i wątroby zaleca się stałą obserwację zarówno poziomu enzymów wątrobowych i funkcji nerek, jak i stężenia substancji czynnej i jej metabolitów w osoczu krwi.

Wymagana jest ostrożność przy leczeniu Klofranylem pacjentów z przewlekłymi zaparciami. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą powodować paralityczne niedrożność jelit, głównie u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów, którzy muszą przestrzegać reżimu łóżkowego.

Zgłaszano przypadki wystąpienia próchnicy przy długotrwałym leczeniu trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi. Dlatego w przypadku długotrwałej terapii Klofranylem zaleca się regularne badania stomatologiczne pacjenta.

Brak danych dotyczących dalszej bezpieczności u dzieci i młodzieży w zakresie wzrostu, dojrzewania płciowego oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Reakcje nadwrażliwości.

Zanotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Wstrzykiwanie dożylnego Klofranylu wymaga ostrożności.

Zmiany w badaniach krwi.

Chociaż zmiany poziomu leukocytów w okresie leczenia Klofranylem zgłaszano tylko w pojedynczych przypadkach, zaleca się okresowe badanie składu krwi obwodowej i czujność wobec takich objawów jak osłabienie i ból gardła, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii lub podczas długotrwałego stosowania leku. W przypadku spadku liczby neutrofili poniżej normy należy odstawić lek.

Znieczulenie.

Przed przeprowadzeniem znieczulenia ogólnego lub miejscowego należy uprzedzić anestezjologa, że pacjent przyjmuje Klofranyl.

Inne efekty.

Hipertemia jako objaw złośliwego zespołu neuroleptycznego obserwowana była u kilku pacjentów, którzy jednocześnie z Klofranylem otrzymywali terapię neuroleptykami.

Odstawianie leku.

Należy unikać gwałtownego odstawienia Klofranylu, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli konieczne jest przerwanie terapii, dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, ale zawsze należy pamiętać, że gwałtowne odstawienie terapii może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Zawartość laktozy.

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, ostrej niedostateczności laktozy, malabsorpcji glukozy-galaktozy nie należy stosować leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Istnieją wyraźne potwierdzenia ryzyka dla płodu człowieka, ale to ryzyko może być przeważone przez korzyść terapeutyczną dla ciężarnej. Ponieważ znane są pojedyncze doniesienia o możliwym związku między przyjmowaniem trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych a zaburzeniami rozwoju płodu, należy unikać stosowania Klofranylu w czasie ciąży, z wyjątkiem tych przypadków, gdy oczekiwany efekt leczenia dla ciężarnej bez wątpienia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek, które przyjmowały trójcykliczne leki przeciwdepresyjne aż do porodu, obserwowano objawy takie jak zaburzenia oddechowe, osłabienie, kolki, zwiększona drażliwość, hipotonia lub hipertonia, drżenie, drgawki i napady padaczkowe w pierwszych godzinach lub dniach po porodzie.

Aby uniknąć rozwoju tego zespołu, Klofranyl należy stopniowo odstawiać około 7 tygodni przed oczekiwanymi porodami, zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Ponieważ substancja czynna przenika do mleka matki, należy albo przerwać karmienie piersią, albo stopniowo odstawić Klofranyl.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjenci przyjmujący Klofranyl powinni być ostrzeżeni, że mogą u nich wystąpić nieostrość widzenia, zawroty głowy i inne zaburzenia ze strony OUN (patrz sekcja „Działania niepożądane”) i że w takich przypadkach powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów, pracy z innymi mechanizmami oraz od innych rodzajów działalności wymagających zwiększonej uwagi. Pacjentów należy również ostrzec, że te efekty mogą nasilać się pod wpływem przyjmowania innych leków i alkoholu.

Sposób stosowania i dawki.

Odmładzcy.

Hipokaliemię należy wyleczyć przed przepisaniem Klofranylu.

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, uwzględniając stan pacjenta. Strategia leczenia polega na osiągnięciu optymalnego efektu przy jednoczesnym stosowaniu najniższych dawek leku oraz ostrożnym ich zwiększaniu, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym (od 65 roku życia) i u nastolatków, którzy są bardziej wrażliwi na działanie Klofranylu niż pacjenci z innych grup wiekowych.

Po wdrożeniu terapii utrzymujących należy przestrzegać optymalnej dawki. U pacjentów z nawrotami depresji w wywiadzie terapia utrzymująca może być wskazana przez dłuższy okres czasu, w zależności od indywidualnego ryzyka nawrotu. Długość i konieczność dalszej terapii należy okresowo przeglądać.

W celu zapobiegania możliwemu wydłużeniu się odcinka QT oraz wystąpieniu toksyczności serotonergicznej nie należy przekraczać zalecanych dawek Klofranylu. Każde zwiększenie dawki Klofranylu wymaga ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotonergicznych, które wydłużają odcinek QT.

Należy unikać nagłego odstawienia leku bez medycznych wskazań, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli Klofranyl należy odstawić po długotrwałym leczeniu, dawkę należy stopniowo zmniejszać, a pacjent powinien być pod ścisłą kontrolą.

Depresja, zespoły obsesyjno-kompulsywne i fobie. Leczenie rozpoczyna się od przepisania 1 tabletki powlekanej, zawierającej 25 mg klozapiny, 2–3 razy dziennie. Następnie w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dawkę leku należy stopniowo zwiększać, np. o 25 mg co kilka dni (w zależności od tolerancji), aż do osiągnięcia dawki dobowej wynoszącej 4–6 tabletek po 25 mg. W ciężkich przypadkach dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej, wynoszącej 250 mg.

Po osiągnięciu wyraźnej poprawy należy dobrać dawkę utrzymującą, wynoszącą 2–4 tabletki po 25 mg.

Zaburzenia paniki, agorafobia. Leczenie rozpoczyna się od stosowania 10 mg klozapiny dziennie. Następnie, w zależności od tolerancji Klofranylu, dawkę zwiększa się aż do osiągnięcia pożądanego efektu. Wymagana w tych przypadkach dawka dobowa Klofranylu znacznie się różni u poszczególnych pacjentów i mieści się w zakresie 25–100 mg. W razie potrzeby można ją zwiększyć do 150 mg. Nie zaleca się przerywania leczenia w ciągu 6 miesięcy; dawkę utrzymującą w tym okresie należy stopniowo zmniejszać.

Katalepsja towarzysząca narkolepsji. Dawka dobową Klofranylu wynosi 25–75 mg.

Chroniczne zespoły bólowe. Dawka Klofranylu powinna być dobierana indywidualnie, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania środków przeciwbólowych (a także możliwości zmniejszenia ich stosowania).

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia). Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia) są ogólnie bardziej wrażliwi na działanie Klofranylu niż pacjenci z innych grup wiekowych. Dlatego u tych pacjentów należy ostrożnie zwiększać dawkę Klofranylu. Leczenie rozpoczyna się od przepisania 10 mg dziennie. Następnie stopniowo, w ciągu około 10 dni, należy zwiększać dawkę dobową leku do optymalnego poziomu wynoszącego 30–50 mg i utrzymywać ją na tym poziomie do zakończenia leczenia.

Zespoły obsesyjno-kompulsywne

Nastolatkowie są ogólnie bardziej wrażliwi na działanie Klofranylu niż pacjenci z innych grup wiekowych. Dlatego u tych pacjentów należy ostrożnie zwiększać dawkę Klofranylu. Dane kliniczne dotyczące krótkoterminowej terapii u nastolatków i dzieci w wieku od 10 lat są ograniczone.

Początkowa dawka – 25 mg dziennie, zwiększana indywidualnie do 3 mg/kg lub 100 mg w ciągu pierwszych 2 tygodni. Dawkę można zwiększyć w ciągu kolejnych kilku tygodni do 3 mg/kg lub 200 mg, w zależności od tego, która dawka jest mniejsza.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu Klofranylu w leczeniu dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy rozwijające się po przedawkowaniu Klofranylu podawanego doustnie są podobne do tych opisywanych przy przedawkowaniu innych trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji. Głównymi powikłaniami są zaburzenia działania serca i zaburzenia neurologiczne. U dzieci przypadkowe przyjęcie leku doustnie należy traktować jako bardzo poważny przypadek, który może mieć śmiertelny skutek, niezależnie od przyjętej dawki.

Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 godzin po przyjęciu leku i osiągają maksymalne nasilenie po 24 godzinach. Ze względu na powolne wchłanianie (działanie antycholinergiczne leku), długą fazę półtrwania i hepatoeneteralną recyrkulację substancji czynnej okres możliwych objawów przedawkowania może trwać 4–6 dni.

W związku z przedawkowaniem tabletek klozapiny chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu opisano rzadkie przypadki farmakobezoarów (skupisk nierozłożonej lub nieasymilowanej substancji) różnego nasilenia, w tym zakończone śmiertelnie. Farmakobezoar może być rentgenokontrastowy, co oznacza, że nie można wykluczyć tej diagnozy na podstawie potwierdzenia radiologicznego (radiografii lub tomografii komputerowej). Powstawanie farmakobezoaru może prowadzić do powolnego, ale ciągłego uwalniania i wchłaniania klozapiny, co może prowadzić do powikłań w przypadku przedawkowania, w tym śmierci, godzin po przyjęciu leku i początkowym leczeniu za pomocą przemywania żołądka i węgla aktywowanego. Ponieważ przemywanie żołądka może być nieskuteczne i nawet może sprowokować dalszy wzrost stężenia leku we krwi, u wybranych pacjentów należy rozważyć możliwość fizycznego usunięcia bezoaru metodami endoskopowymi lub chirurgicznymi. Ze względu na rzadkość takich przypadków dane kliniczne dotyczące optymalnego leczenia, uwzględniające zarówno objawy i stan pacjenta, jak i stężenie substancji czynnej oraz rozmiar i lokalizację farmakobezoaru, są niewystarczające.

Objawy przedawkowania:

Ze strony układu nerwowego środkowego: senność, stupor, śpiączka, ataksja, niepokój, pobudzenie, nasilenie odruchów, sztywność mięśni, ruchy choreoatetoidalne, drgawki. Ponadto mogą występować objawy związane z zespołem serotonergowym (np. hiperpireksja, mioklonus, delirium i śpiączka).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja tętnicza, tachykardia, zaburzenia rytmu, wydłużenie odcinka QT i zaburzenia rytmu z dwukierunkową tachykardią komorową, zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, wstrząs, niewydolność serca; bardzo rzadko – zatrzymanie krążenia.

Dodatkowo możliwe są: osłabienie oddychania, depresja, sinica, wymioty, hipotermia, midriaza, nasilenie potliwości, oliguria lub anuria.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie jest głównie objawowe i wspomagające.

Przy podejrzeniu przedawkowania Klofranylu, szczególnie u dzieci, pacjenta należy hospitalizować i dokładnie obserwować przez 72 godziny.

Jako leczenie zatrucia wysokimi dawkami trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji o standardowym uwalnianiu zaleca się wstępną dezaktywację za pomocą węgla aktywowanego lub przemywanie żołądka w ciągu 1 godziny po przyjęciu. Z uwagi na zwiększony ryzyko drgawek węgiel aktywowany ma przewagę nad przemywaniem żołądka. Pacjentom z ciężkim zatruciem lub częściową utratą odruchów ochronnych należy najpierw przeprowadzić intubację tchawicy za pomocą rurki. Powtarzane doustne podawanie węgla aktywowanego może być skuteczne w przyspieszeniu wydalania (wtórnej dezaktywacji) niektórych trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji. Hemodializa nie jest skuteczną metodą wtórnej dezaktywacji.

Pacjentom z hipotensją i/lub arytmią komorową z poszerzeniem zespołu QRS w EKG (> 100 ms) wskazane jest podanie roztworu węglanu sodu (1 mmol/kg) w postaci bolusu lub krótkiej infuzji (5 minut). Procedurę można powtarzać aż do wzrostu ciśnienia tętniczego i normalizacji EKG, ale tylko do maksymalnego pH krwi tętniczej – 7,55. Może być konieczne wewnętrzne podanie lidokainy. Pacjentom z bradyarytmią wskazane jest tymczasowe założenie stymulatora serca. W przypadku dwukierunkowej tachykardii komorowej zalecana jest wewnętrzna iniekcja siarczanu magnezu w dawce 0,5–1,5 g.

Pacjentom z drgawkami – wewnętrzne podanie benzodiazepin.

Chorym ze śpiączką i/lub niewydolnością oddechową – intubacja i sztuczne oddychanie.

Hiperventylację można stosować do podniesienia pH krwi tętniczej tylko wtedy, gdy nie stosuje się jednocześnie węglanów (ryzyko ciężkiego alkalozu).

Ze względu na wpływ na serce pirydostygmina i fizostygmina są przeciwwskazane w leczeniu obwodowych i ośrodkowych objawów antycholinergicznych.

Działania niepożądane.

Niepożądane zjawiska, które zazwyczaj są łagodne i przejściowe, zanikają w trakcie kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawki Klofranylu. Nie zawsze są one związane z poziomem substancji czynnej leku w osoczu krwi lub z jego dawką. Niektóre niepożądane zjawiska, takie jak osłabienie ogólne, zaburzenia snu, niepokój, uczucie lęku, zaparcia, suchość w ustach, często trudno odróżnić od objawów depresji.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu nerwowego lub stanu psychicznego należy odstawić Klofranyl.

Pacjenci w wieku podeszłym są szczególnie wrażliwi na zaburzenia ze strony układu nerwowego, sercowo-naczyniowego, sferę psychiczną oraz działanie antycholinergiczne Klofranylu. Metabolizm i wydalanie leków u tej grupy wiekowej może być spowolnione, co prowadzi do podwyższenia stężenia leków w osoczu krwi nawet przy stosowaniu średnich dawek terapeutycznych.

Częstość występowania działań niepożądanych szacuje się następująco: bardzo często (> 1/10); często (od > 1/100 do < 1/10); rzadko (od > 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od > 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Zaburzenia psychiczne:

bardzo często – zawroty głowy, przejściowe zmęczenie, niepokój, zwiększone apetyt;

często – dezorientacja, dezorientacja, halucynacje (szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym i u pacjentów z chorobą Parkinsona), uczucie lęku, pobudzenie, zaburzenia snu, stan maniakalny, stan hipomaniakalny, agresywność, zaburzenia pamięci, depersonalizacja, nasilenie depresji, zaburzenia koncentracji uwagi, bezsenność, koszmary nocne;

rzadko – aktywacja objawów psychozy.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często – zawroty głowy, drżenie, ból głowy, mioklonus;

często – deliryj, zaburzenia mowy, parestezje, osłabienie mięśni, podwyższone napięcie mięśni;

rzadko – drgawki, ataksja;

bardzo rzadko – zmiany na elektroencefalogramie, hiperpirksja, objawy ekstrapiramidowe (w tym dyskinezy), gorączka lekowa, zespół neuroleptyczny złowrogi.

Ze strony serca:

często – tachykardia zatokowa, uczucie kołatania serca, klinicznie nieistotne zmiany na EKG (np. odcinek ST lub ząb T) u pacjentów bez chorób serca;

rzadko – arytmie, podwyższenie ciśnienia tętniczego;

bardzo rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego (np. poszerzenie zespołu QRS, wydłużenie odcinka QT, zmiany odcinka PQ, blokada nóżek wiązki Hisa), dwukierunkowa tachykardia komorowa, szczególnie u pacjentów z hipokaliemią.

Ze strony układu naczyniowego:

często – hipotensja ortostatyczna.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – suchość w ustach, zaparcia;

często – nudności;

rzadko – wymioty, dyskomfort w brzuchu, biegunka, obniżenie apetytu, utrata apetytu, dysgezja.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

często – podwyższenie poziomu transaminaz we krwi;

bardzo rzadko – zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – zapalenia alergiczne skóry (wypryski, pokrzywka), fotosensybilizacja, świąd;

bardzo rzadko – reakcje miejscowe po wstrzyknięciach dożylnych (tromboflebita, limfangiit, uczucie gorąca i alergiczne reakcje skórne), obrzęki (miejscowe lub ogólne), wypadanie włosów.

Ze strony nerek i układu moczowego:

bardzo rzadko – zatrzymanie moczu i zatrzymanie płynów w organizmie.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

często – zaburzenia libidum i potencji, dysfunkcja erektylna;

rzadko – galaktoreja, amenoreja, powiększenie gruczołów piersiowych.

Ze strony układu endokrynnego:

bardzo często – suchość w ustach, podwyższona potliwość, zaburzenia oddawania moczu;

często – napływy gorąca, midriaza;

bardzo rzadko – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

bardzo często – przyrost masy ciała.

Ze strony układu immunologicznego:

bardzo rzadko – alergiczny alweolit (pneumonit) z eozynofilią lub bez niej, systemowe reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym hipotensja tętnicza.

Ze strony układu krwi i chłonnego:

bardzo rzadko – leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, purpura.

Ze strony narządów wzroku:

bardzo często – zaburzenia akomodacji, nieostre widzenie;

bardzo rzadko – jaskra.

Ze strony narządów słuchu i przewodu błędnego:

często – szumy w uszach.

Inne. Po nagłym odstawieniu lub szybkim zmniejszeniu dawki Klofranylu czasem występują takie objawy: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, bezsenność, ból głowy, drażliwość, uczucie lęku.

Działania niepożądane ustalone na podstawie doniesień spontanicznych w trakcie obserwacji pogwarancyjnej

Ponieważ rozmiar objętej populacji jest nieznany, nie można wiarygodnie określić częstości występowania tych reakcji.

Ze strony układu nerwowego:

zespół serotoniny, objawy ekstrapiramidowe (w tym akatyzja i późna dyskineza).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego:

rabdomioliza (jako powikłanie złowróżnego zespołu neuroleptycznego).

Badania: hiperprolaktynemia.

Badania epidemiologiczne, przeprowadzone głównie wśród pacjentów w wieku ≥50 lat, wskazują na zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów przyjmujących SSRI i trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe. Mechanizm powodujący to ryzyko jest nieznany.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w pasku, po 5 pasków w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Ltd.
Sun Pharma Laboratories Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra i Nagar Haveli, Indie.
6-9, EPİP, Kartoli, Barri Brahmana, Dżammu – 181133, Dżammu i Kaszmir, Indie.