Кларитромицин-астрофарм: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛАРИТРОМИЦИН-АСТРАФАРМ (CLARITHROMYCIN-ASTRAPHARM)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина (в пересчете на 100 % вещество) 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая, тальк, магния стеарат;

покрытие «СелеКоат™» (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.

Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в стационарных условиях. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении H. pylori. Активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее, чем у исходного вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит — 14-гидроксикларитромицин — образуется в результате метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно замедляет начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизменённого препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой более интенсивное (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выделяемым с мочой, в количестве 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в ткани миндалин, так и в легочной ткани. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина в сочетании с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа;
инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония);
инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны);
острые и хронические одонтогенные инфекции;
диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;
эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам препарата.

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые значительно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама.

Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes).

Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT).

Тяжёлая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином.

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором ивабрадином или ранолазином противопоказано.

Одновременный приём кларитромицина и ломитапида противопоказан.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровня цизаприда в сыворотке крови у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и возникновению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и пимозид.

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В ходе исследования у добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-либо клинически заметному эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Сообщалось, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося васоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен приём статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже перечислены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и

14-ОН-кларитромицина различается в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC — на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Исследования показали, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Максимальная концентрация (Сmax) кларитромицина повышалась на 31 %, минимальная концентрация — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такая же корректировка дозы должна проводиться для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан)

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC).

Пероральные АПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюкс-транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с помощью CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с этими лекарственными средствами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

Были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих препаратов.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия |

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором**, ивабрадином** и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить при одновременном применении с кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано.

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении подавление Pgp может привести к повышению

экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может мешать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, следует соблюдать 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Такая взаимодействие маловероятна при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьёзные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за потенциальной возможности значительного увеличения трансаминаз.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, применяя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, принимавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, вследствие чего кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния саквинавира на 177 % и Сmax саквинавира на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного влияния кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может способствовать избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин выводится преимущественно через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Также следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. В отдельных случаях сообщали о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая в основном была ассоциирована с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренного до тяжелого степени, угрожающего жизни, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. О развитии диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от терапевтических показаний. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Необходимо избегать применения антиперистальтических средств.

Кларитромицин выводится преимущественно через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.

Сообщали о развитии колхициновой токсичности (в том числе со смертельным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеперечисленным группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией (< 50 уд./мин).
Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией.
Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, ассоциированные с удлинением интервала QT.

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано.

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с анамнезом желудочковой аритмии.

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали неоднозначные результаты. В ходе исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть резистентны к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить β-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. На данный момент макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, бородавчатого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Генока, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любой антимикробной терапии, включая кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщали о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков миопатии. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина с пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины) и/или инсулином может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск развития серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и прямых пероральных антикоагулянтов, таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит натрия кроскармеллозу. Если пациенты, находящиеся на натрий-контролируемой диете, принимают по 2 таблетки (по 500 мг) препарата 1 раз в сутки, необходимо учитывать общее количество натрия (всего 30,6 мг в одной дозе).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Безопасность применения кларитромицина во время беременности не установлена. На основании различных результатов, полученных в исследованиях на животных и опыте у людей, нельзя исключить возможность неблагоприятного влияния на эмбриофетальный период. Некоторые обсервационные исследования, оценивающие влияние кларитромицина в I и II триместрах, сообщали о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или других антибиотиков в тот же период. Имеющиеся эпидемиологические исследования по риску серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности, дают противоречивые результаты. Поэтому применение в период беременности не рекомендуется без тщательного взвешивания пользы и риска.

Грудное вскармливание

Безопасность применения кларитромицина в период грудного вскармливания младенцев не установлена. Кларитромицин проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Было подсчитано, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит приблизительно 1,7% дозы кларитромицина, скорректированной по массе тела матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом или другими механизмами необходимо учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг (1 таблетка) каждые 12 часов; при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (2 таблетки) каждые 12 часов. Обычно продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней.

Кларитромицин-Астрафарм можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у пациентов с ВИЧ-инфекцией продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, что должно быть подтверждено медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комбинации с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, лансопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с лансопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли по следующим терапевтическим схемам:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;

кларитромицин + цитрат ранитидина висмута.

Применение у пожилых пациентов: как для взрослых.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например до 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям в возрасте до 12 лет кларитромицин применяют в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развивались изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно повлияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции, как правило, слабо выражены и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина. Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), частота неизвестна* (побочные реакции из постмаркетинговых наблюдений; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; частота неизвестна – псевдомембранозный колит, бешенствоподобное воспаление.

Со стороны системы крови: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; частота неизвестна – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные¹ реакции, гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность³; частота неизвестна – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания¹, дискенезия¹, нарушение вкуса, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха: нечасто – вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах; частота неизвестна – потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – вазодилатация¹; нечасто – остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения; частота неизвестна – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, кровотечение, фибрилляция желудочков.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – астма¹, носовое кровотечение², эмболия легочных сосудов¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит¹, гастроэзофагеальный рефлюксный заболевание², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных проб печени; нечасто – холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ); частота неизвестна – печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³; частота неизвестна – тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)); акне; болезнь Шёнлейна-Геноха.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – мышечные спазмы³, костно-мышечная ригидность¹, миалгия²; частота неизвестна – рабдомиолиз^2**, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение уровня креатинина в крови¹, повышение уровня мочевины в крови¹; частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: нечасто – недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, повышенная утомляемость⁴.

Лабораторные показатели: нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; частота неизвестна – повышение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного количества. Их частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата не всегда можно точно установить. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин применялся одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с развитием рабдомиолиза (например, статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушением иммунной системы, которым применяли высокие дозы кларитромицина дольше рекомендованного срока для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходили за пределы значимо аномального уровня (т.е. крайних верхних или нижних границ нормы) для определенного теста. По этому критерию у 2–3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов отмечалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; 1 или 2 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «АСТРАФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

08132, Украина, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.