Кинейрон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КИНЕЙРОН (KINEYRON)

Состав:

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула содержит 75 мг, 150 мг или 300 мг прегабалина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, тальк;

оболочка капсулы для 75 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172);

оболочка капсулы для 150 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), желтый закат (Е 110);

оболочка капсулы для 300 мг: желатин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

твердые желатиновые капсулы цилиндрической формы с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой коричневого цвета (для дозировки 75 мг) или непрозрачной крышечкой оранжевого цвета (для дозировки 150 мг), либо непрозрачной крышечкой белого цвета (для дозировки 300 мг), заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства, другие противоэпилептические средства.

Код АТХ N03A X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — прегабалин, являющийся аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия

Прегабалин связывается с вспомогательной субъединицей (α2–δ белок) потенциал-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность препарата для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась.

Прегабалин изучали в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования 2 раза в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования 3 раза в сутки. Общие профили безопасности и эффективности при режимах дозирования 2 и 3 раза в сутки были схожими.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, снижение боли периферического и центрального происхождения отмечалось уже после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований по изучению периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение отмечалось у 33 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, отреагировавших на терапию, составила 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительная терапия. Прегабалин изучали в ходе 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования 2 или 3 раза в сутки. Общие профили безопасности и эффективности при режимах дозирования 2 и 3 раза в сутки были схожими.

Снижение частоты судорожных приступов наблюдалось уже на первой неделе.

Дети. Эффективность и безопасность применения прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании по изучению фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n=65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, а также открытое исследование по изучению безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как пирексия и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. По крайней мере, снижение на 50 % парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (р=0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р=0,2600 по сравнению с плацебо), и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота приступов на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут значительно снижал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p=0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучали в ходе одного контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования 2 раза в сутки. При применении прегабалина была достигнута не меньшая эффективность по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев конечной точки — отсутствия судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучали в ходе шести контролируемых исследований продолжительностью 4–6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования по изучению профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.

Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1-й неделе.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 38 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общей сумме баллов по шкале HAM-A с исходного уровня до конечной точки.

В ходе контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенной зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований проводилось более чем у 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов из группы плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

Фибромиалгия

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования включались пациенты с диагнозом «фибромиалгия» на основании критериев Американского колледжа ревматологов (распространенная боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Дополнительное улучшение было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опроснику влияния фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, которые принимали прегабалин в дозе 75–450 мг/сут. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли с исходного уровня до 15-й недели; рассчитано по 11-балльной шкале оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, однако это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схожим с таковым у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожими у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимавших противоэпилептические препараты, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в течение 1 часа после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению Cmax примерно на 25–30 % и удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) примерно до 2,5 часов. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение

В ходе доклинических исследований было показано, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Было установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека объем распределения прегабалина после перорального применения составляет приблизительно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченого радиоактивной меткой прегабалина приблизительно 98 % радиоактивного вещества выводилось с мочой в виде неизмененного прегабалина. Доля N-метилированного производного прегабалина — основного метаболита препарата, определяемого в моче — составляла 0,9 % от введенной дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде, преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика. Почки»).

Пациентам с нарушениями функции почек или пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендуемого диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (<20 %). Фармакокинетика при многократном применении предсказуема на основании данных, полученных при однократном применении лекарственного средства. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентрации прегабалина в плазме крови.

Пол

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Почки

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается примерно на 50 %). Поскольку препарат выводится в основном почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа применять дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печень

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, маловероятно, что нарушение функции печени окажет значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети

Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования по изучению фармакокинетики и переносимости.

После перорального применения прегабалина детям натощак tmax был в целом аналогичным во всех возрастных группах и составлял от 0,5 часа до 2 часов после приема.

Значения Cmax и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина линейно возрастали с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг. Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем приблизительно 3–4 часа у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для кажущегося объема распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте до 3 месяцев не изучали (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Такое снижение клиренса прегабалина при его пероральном применении согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушениями функции почек, связанными с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Период грудного вскармливания

Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, кормящих грудью, не менее чем через 12 недель после родов. Грудное вскармливание не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли приблизительно 76 % от концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает новорожденный с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут), от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % от общей суточной дозы у матери, пересчитанной на мг/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Нейропатическая боль

Препарат Кинейрон показан для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия

Препарат Кинейрон показан взрослым в качестве дополнительной терапии при частичных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё.

Генерализованное тревожное расстройство

Препарат Кинейрон показан для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку прегабалин выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (≤ 2 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов), in vitro не ингибирует метаболизм других препаратов и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

Таким образом, в исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, валпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и (или) этинилэстрадиол

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, норэтистероном и (или) этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику равновесного состояния ни одного из этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС

Прегабалин может потенцировать эффекты этанола и лоразепама. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях дыхательной недостаточности и комы у пациентов, принимавших прегабалин вместе с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные оксикодоном.

Взаимодействия у пожилых пациентов

Специальных исследований фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводилось. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Пациенты с сахарным диабетом

В соответствии с действующей клинической практикой, у некоторых пациентов с сахарным диабетом, масса тела которых увеличилась во время терапии прегабалином, может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности

После выхода прегабалина на рынок сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек. При появлении таких симптомов, как отек лица, периоральный отек или отек верхних дыхательных путей, применение прегабалина следует немедленно прекратить.

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики

Применение прегабалина сопровождалось появлением головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения травматических случаев (падений) у пожилых пациентов. Также после выхода препарата на рынок сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушений психики. В связи с этим пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного средства.

Нарушения зрения

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения наблюдалась чаще у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. В ходе клинических исследований, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев ухудшения остроты зрения и изменений полей зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами из группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов из группы плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

После выхода прегабалина на рынок также сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность

Зарегистрированы случаи развития почечной недостаточности, которая иногда была обратимой после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных препаратов

В настоящее время недостаточно данных относительно того, можно ли отменять сопутствующие противосудорожные препараты после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к терапии с целью перехода к монотерапии прегабалином.

Симптомы отмены

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение, указывающих на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Судороги, в частности эпилептический статус и генерализованные судорожные припадки, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после его отмены.

Данные об отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

После выхода прегабалина на рынок сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция наблюдалась преимущественно при лечении нейропатической боли у пожилых пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Этих пациентов следует лечить прегабалином с осторожностью. После прекращения применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение центральной нейропатической боли вследствие поражения спинного мозга

При лечении центральной нейропатической боли, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливости. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например, антиспастических препаратов), необходимых для лечения этого состояния. Эту особенность следует учитывать при назначении прегабалина при таком состоянии.

Подавление дыхания

Сообщалось о случаях тяжелого подавления дыхания в связи с применением прегабалина. У пациентов с нарушением дыхательной функции, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, при одновременном применении депрессантов ЦНС (включая препараты, содержащие опиоиды), а также у пожилых людей может существовать повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Для этих пациентов может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших терапию противосудорожными препаратами по различным показаниям. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также наблюдалось небольшое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска при применении прегабалина.

В связи с этим необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть целесообразность назначения соответствующего лечения. При появлении признаков суицидальных мыслей или поведения пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны обратиться за медицинской помощью.

Нарушения функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта

После выхода прегабалина на рынок сообщалось о случаях нарушений функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запоры) при применении прегабалина одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызывать запоры, например с опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами из-за риска подавления функции ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В исследовании «случай-контроль» среди лиц, принимавших опиоиды, пациенты, получавшие терапию прегабалином одновременно с опиоидом, имели повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, по сравнению с применением только опиоидов (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,68 [95 % ДИ, 1,19–2,36]). Такой повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤ 300 мг, 1,52 aOR [95 % ДИ, 1,04–2,22]) и отмечалась тенденция к увеличению риска при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, 2,55 aOR [95 % ДИ 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость

Сообщалось о случаях неправильного применения, злоупотребления и зависимости. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом злоупотребления различными веществами; необходимо наблюдать за пациентами для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина (зарегистрированы случаи развития привыкания, превышения назначенной дозы; поведения, направленного на получение препарата).

Энцефалопатия

Сообщалось о случаях энцефалопатии, возникавших преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут спровоцировать энцефалопатию.

Кожные реакции

В связи с лечением прегабалином редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсико-эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или иметь летальный исход. При назначении лекарственного средства пациенту следует сообщить о характерных признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение прегабалина и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Непереносимость лактозы

Кинейрон содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацептивные средства для женщин и мужчин

Применение прегабалина в первом триместре беременности может вызвать серьезные врожденные дефекты у будущего ребенка. Прегабалин не следует применять во время беременности, если только польза для матери явно не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения.

Беременность

В ходе исследований на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность.

Было показано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакологические свойства»). Прегабалин может проникать через плаценту человека.

Период кормления грудью

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в молоке кормящих женщин. Следует сообщить женщинам, кормящим грудью, что кормление грудью не рекомендуется во время применения прегабалина.

Фертильность

Клинические данные о влиянии прегабалина на фертильность женщин отсутствуют.

Во время клинического исследования по изучению влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола принимали прегабалин в дозе 600 мг в сутки. После применения препарата в течение 3 месяцев никакого влияния на подвижность сперматозоидов выявлено не было.

В ходе исследования фертильности у самок крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию. В ходе исследования фертильности у самцов крыс наблюдалось нежелательное влияние на репродуктивную функцию и развитие. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Основные врожденные пороки развития

По данным клинических исследований более чем 2700 беременных, применение прегабалина в первом триместре беременности несколько повышает риск основных врожденных пороков развития у новорожденных (живых или мертворожденных).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокий риск пороков развития нервной системы, глаз, лица (челюстно-лицевой области), мочевыделительной системы и половых органов, однако оценки рисков могут быть неточными из-за малого количества случаев и ограниченного времени наблюдения.

Прегабалин не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости (когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прегабалин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и, таким образом, влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с этим пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой или от другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Препарат Кинейрон принимают независимо от приема пищи.

Данное лекарственное средство предназначено исключительно для перорального применения.

Дозы

Диапазон доз препарата может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Суточную дозу распределяют на 2–3 приема.

Нейропатическая боль

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделенной на 2–3 приема. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом, дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через 3–7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг в сутки еще через 7 дней.

Эпилепсия

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделенной на 2–3 приема. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом, дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. Еще через одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Доза, которую распределяют на 2–3 приема, может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Периодически следует пересматривать необходимость продолжения терапии.

Терапию прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуального ответа и переносимости препарата пациентом, дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. После еще одной недели приема дозу можно увеличить до 450 мг в сутки. Еще через одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Фибромиалгия

Рекомендуемая доза препарата для лечения фибромиалгии составляет от 300 до 450 мг в сутки. Лечение следует начинать с дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг в сутки). В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг в сутки) в течение одной недели. У пациентов, у которых применение дозы 300 мг в сутки недостаточно эффективно, дозу можно увеличить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг в сутки). Хотя имеется исследование применения дозы 600 мг в сутки, доказательств дополнительной пользы такой дозы нет; кроме того, переносимость при этой дозе была хуже. С учетом дозозависимых побочных реакций применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится преимущественно почками, дозу препарата следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Отмена прегабалина

В соответствии с действующей клинической практикой, прекращение терапии прегабалином рекомендуется проводить постепенно, в течение не менее одной недели, независимо от показаний (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу у пациентов с нарушением функции почек следует уменьшать индивидуально, как указано в таблице 1, в зависимости от клиренса креатинина (CLcr), который определяют по формуле:

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50 % препарата за 4 часа). У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина следует корректировать в соответствии с функцией почек. Кроме суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу 1).

Таблица 1

Коррекция дозы прегабалина в зависимости от функции почек

Клиренс креатинина (CLcr) (мл/мин)	Общая суточная доза прегабалина *		Режим дозирования
	Начальная доза (мг/сут)	Максимальная доза (мг/сут)
≥ 60	150	600	2-3 раза в сутки
≥ 30 – < 60	75	300	2-3 раза в сутки
≥ 15 – < 30	25–50	150	1-2 раза в сутки
< 15	25	75	1 раз в сутки
Дополнительная доза после гемодиализа (мг)
	25	100	однократная доза+

* Общую суточную дозу (мг/сут) следует распределить на несколько приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить дозу для одноразового приема (мг/дозу).

Дополнительная доза — это дополнительная однократная доза.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина из-за нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения прегабалина у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции», а также в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных невозможно дать никаких рекомендаций по дозированию для данной категории пациентов.

Передозировка.

После выхода препарата на рынок сообщалось, что наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалина были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также поступали сообщения о судорогах.

Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалином заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий и, при необходимости, может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Побочные реакции.

В клинической программе по изучению прегабалина препарат получили более 8900 пациентов, из них 5600 — участники двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях показатель прекращения препарата из-за побочных реакций составлял 12 % среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5 % среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения исследуемого препарата в группе прегабалина, были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, возникавшие чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента; эти побочные реакции перечислены по органам и системам и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения степени их тяжести.

Указанные побочные реакции также могут быть связаны с течением основного заболевания и (или) сопутствующим применением других лекарственных средств.

Во время лечения нейропатической болью центрального происхождения, вызванной поражением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, частота побочных реакций со стороны ЦНС, особенно сонливости (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, приведены ниже и выделены курсивом.

Инфекции и инвазии

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения обмена веществ, метаболизма

Часто: повышение аппетита.

Нечасто: потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики

Часто: эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо.

Нечасто: галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, подавленное настроение, повышенное настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затруднение подбора слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия.

Редко: раскрепощение, суицидальные мысли и поведение.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль.

Часто: атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: синкопе, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискенезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, расстройства речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, общее недомогание, апатия, периоральная парестезия, миоклонус.

Редко: судороги, паросмия, гипокинезия, дисфагия, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена–Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна, паркинсонизм.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит.

Нечасто: потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, повышенное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, светобоязнь, отек сетчатки.

Редко: потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазных мышц, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: вертиго.

Нечасто: гиперакузия.

Со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность.

Редко: удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Часто: фаринголарингеальная боль.

Нечасто: одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа.

Редко: отек легких, сжатие в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит.

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта, холецистит, желчнокаменная болезнь, колит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, отек языка, ректальное кровотечение.

Редко: асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, периодонтальный абсцесс.

Печеночно-желчные нарушения

Нечасто: повышенный уровень печеночных ферментов*.

Редко: желтуха.

Очень редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: пролежни.

Нечасто: папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикуло-буллезная сыпь.

Редко: синдром Стивенса–Джонсона, холодный пот, экссудативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, нарушения со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки, токсико-эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы мышц шеи.

Нечасто: отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, скованность мышц.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование камней в почках, нефрит.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны половой системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, импотенция.

Нечасто: половая дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия.

Редко: аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: периферический отек, отек, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость.

Нечасто: генерализованный отек, отек лица, скованность в груди, боль, жар, жажда, озноб, общая слабость, недомогание, абсцесс, воспаление жировой ткани, реакции фоточувствительности.

Редко: гранулема, самоповреждение, ретроперитонеальный фиброз, шок.

Лабораторные исследования.

Часто: увеличение массы тела.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела.

Редко: снижение уровня лейкоцитов в крови.

*Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщалось о таких реакциях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, суицидальные мысли, боль, гипергидроз и головокружение, указывающие на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Данные об отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми.

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в ходе четырех исследований с участием педиатрических пациентов с частичными судорожными припадками с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n=295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до младше 4 лет, n=175; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n=65 и открытое исследование по изучению безопасности продолжительностью 1 год, n=54), был схож с профилем, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и лихорадка (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для капсул дозировки 75 мг: по 7 капсул в блистере; по 2 или по 3, или по 8 блистеров в картонной пачке; по 10 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной пачке.

Для капсул дозировки 150 мг: по 7 капсул в блистере; по 2 или по 3, или по 8 блистеров в картонной пачке.

Для капсул дозировки 300 мг: по 7 капсул в блистере; по 2 или по 3, или по 8 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Старая Прорезная, дом 8.