Kineuron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KINEYRON (KINEYRON)

Composizione:

Principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg di pregabalina;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, amido di mais, talco;

involucro della capsula per 75 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

involucro della capsula per 150 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo tramonto (E 110);

involucro della capsula per 300 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule rigide in gelatina di forma cilindrica con corpo opaco di colore bianco e cappuccio opaco di colore marrone (per la dose da 75 mg) o cappuccio opaco di colore arancione (per la dose da 150 mg), oppure cappuccio opaco di colore bianco (per la dose da 300 mg), contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici, altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia e sicurezza clinica

Neuropatia dolorosa

Durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del farmaco nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il farmaco è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sulla valutazione del dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di risponditori alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sulla valutazione del dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

Epilessia

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Una riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L’efficacia e la sicurezza dell’uso di pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, il cui obiettivo era valutare l’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati somministrati pregabalin a 2,5 mg/kg/giorno (massimo 150 mg/giorno), pregabalin a 10 mg/kg/giorno (massimo 600 mg/giorno) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin alla dose di 10 mg/kg/giorno (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/giorno (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che hanno ricevuto placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e 4 anni) sono stati somministrati pregabalin a 7 mg/kg/giorno, pregabalin a 14 mg/kg/giorno o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/giorno, 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/giorno e 2,9 e 2,3 per placebo. Pregabalin alla dose di 14 mg/kg/giorno ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin alla dose di 7 mg/kg/giorno non ha dimostrato un miglioramento rispetto al placebo.

Monoterapia (in pazienti con malattia diagnosticata per la prima volta). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso di pregabalin è stata raggiunta un’efficacia non inferiore rispetto a quella ottenuta con lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi del punto finale – assenza di crisi. Pregabalin e lamotrigina sono risultati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e uno studio prolungato sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A fino al punto finale è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi controllati, l’offuscamento della vista si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso con la prosecuzione della terapia. L’esame oftalmologico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti nel gruppo placebo.

Fibromialgia

L’efficacia del pregabalin è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). A questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso da almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più dei 18 punti dolorosi specifici). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore sulla scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato attraverso la valutazione generale del paziente e il questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane con 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin in dosi da 75 a 450 mg/giorno. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal livello basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala di valutazione a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti che assumevano placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia che assumevano farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Con la somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e viene escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale del farmaco, il derivato N-metilato del pregabalin, rilevata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma inalterata, principalmente attraverso i reni. Il periodo medio di emivita del pregabalin è di 6,3 ore. Il clearance plasmatico e renale del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o sottoposti a emodialisi richiedono un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (<20%). La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

Il clearance del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene principalmente eliminato dai reni, ai pazienti con insufficienza renale deve essere ridotta la dose del farmaco e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio», tabella 1).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo ed è escreto nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Bambini

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/giorno, 5 mg/kg/giorno, 10 mg/kg/giorno e 15 mg/kg/giorno nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno nei bambini, il tmax è risultato in generale simile in tutti i gruppi d’età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ogni gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano del 30% inferiori, dovuti a un aumento del 43% del clearance corretto per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg. Il periodo finale di emivita del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che il clearance della creatinina è una covariata significativa per il clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

Il clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione del clearance del pregabalin con somministrazione orale è in accordo con la riduzione del clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin con somministrazione di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) da una donna che assume pregabalin alla dose di 300 mg/giorno o alla dose massima di 600 mg/giorno è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/giorno. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa

Il medicinale Kineuron è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Il medicinale Kineuron è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Kineuron è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché la pregabalina viene escreta principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che la pregabalina possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non esercitano un’influenza clinicamente rilevante sul clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L’assunzione concomitante di pregabalina con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC

La pregabalina può potenziare gli effetti dell’etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria e di coma in pazienti che assumevano pregabalina insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali con effetto depressivo sul SNC. La pregabalina probabilmente accentua il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione farmacodinamica nei volontari anziani. Gli studi sull’interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente in pazienti adulti.

Caratteristiche d'impiego.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito il cui peso corporeo aumenta durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi edemi angioneurotici. In caso di comparsa di sintomi di edema angioneurotico, come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti di questo medicinale.

Disturbi della vista

Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno scompare continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esplorazione oftalmologica, la frequenza di casi di peggioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate anche reazioni avverse a carico degli organi della vista, inclusa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molti dei quali temporanei. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi a carico degli organi della vista possono risolversi o attenuarsi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non ci sono dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalin, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, crampi, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono stati segnalati casi di scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano il farmaco. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. In questi pazienti il pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione del pregabalin può determinare la risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e in particolare di quelle a carico del sistema nervoso centrale, come la sonnolenza. Ciò può essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. Nei pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, nei pazienti che assumono contemporaneamente depressivi del sistema nervoso centrale (inclusi farmaci contenenti oppioidi) e negli anziani, il rischio di questa grave reazione avversa può essere aumentato. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'uso di pregabalin.

Per questo motivo, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere valutata l'opportunità di un trattamento specifico. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, il paziente (e chi si prende cura di lui) deve rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'immissione in commercio del pregabalin sono state segnalate reazioni correlate a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (occlusione intestinale, ileo paralitico, costipazione) in pazienti che assumevano pregabalin insieme a farmaci che possono causare costipazione, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin insieme a oppioidi, si raccomanda di adottare misure preventive contro la costipazione (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che assumevano oppioidi, i pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalin e un oppioide hanno mostrato un aumento del rischio di mortalità correlata all'uso di oppioidi rispetto a chi assumeva solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19–2,36]). Tale aumento del rischio è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04–2,22]) e si è osservata una tendenza all'aumento del rischio con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [IC 95%, 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare i pazienti per rilevare segni di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di dipendenza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Reazioni cutanee

Raramente, in relazione al trattamento con pregabalin, sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale, si deve informare il paziente sui sintomi caratteristici e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi che suggeriscono queste reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario).

Intolleranza al lattosio

Kineuron contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / metodi contraccettivi per donne e uomini

L'uso di pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel futuro bambino. Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva.

È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Allattamento

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne che allattano devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'assunzione di pregabalin.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg al giorno. Dopo tre mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità condotti su maschi di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Malformazioni congenite maggiori

Dati provenienti da studi clinici su oltre 2700 donne in gravidanza indicano che l'uso di pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza aumenta leggermente il rischio di malformazioni congenite maggiori nei neonati (vivi o morti).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio maggiore di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, del viso (regione mascellare-facciale), del sistema urinario e degli organi genitali, anche se le stime del rischio potrebbero essere imprecise a causa del numero limitato di casi e del tempo di osservazione ridotto.

Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il potenziale rischio per il feto).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e pertanto può influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi o da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Il medicinale Kineuron va assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Questo medicinale è esclusivamente destinato all'uso orale.

Dosaggio

Il dosaggio di Kineuron può variare tra 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2–3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata di Kineuron per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Per i pazienti nei quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, la terapia con pregabalin deve essere interrotta gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione renale, come indicato nella tabella 1, in base alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata con la seguente formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose supplementare immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

* Il dosaggio giornaliero totale (mg/giorno) deve essere suddiviso in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose supplementare singola.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di un'eventuale compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia del pregabalin nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni relative alla posologia per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state riportate come reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio con pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppi ciechi controllati con placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l'incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione dello studio nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all'andamento della malattia di base e/o all'uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e in particolare degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come sonnolenza (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l'immissione in commercio del farmaco sono riportati di seguito in corsivo.

Infezioni e infestazioni

Frequenti: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non frequenti: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario

Non frequenti: ipersensibilità.

Rare: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: aumento dell'appetito.

Non frequenti: perdita dell'appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non frequenti: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Rare: disinibizione, ideazione suicidaria e comportamento suicidario.

Patologie del sistema nervoso

Molto frequenti: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Frequenti: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazioni dell'equilibrio, letargia.

Non frequenti: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Rare: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del "ruota dentata", coma, delirio, encefalopatia, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Patologie dell'occhio

Frequenti: vista offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non frequenti: perdita della vista periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell'accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Rare: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Frequenti: vertigini.

Non frequenti: iperacusia.

Patologie cardiache

Non frequenti: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Rare: prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non frequenti: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenti: dolore faringolaringeo.

Non frequenti: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Rare: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Patologie gastrointestinali

Frequenti: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non frequenti: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema linguale, emorragia rettale.

Rare: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari

Non frequenti: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Rare: ittero.

Molto rare: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: piaghe da decubito.

Non frequenti: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, ipertricosi, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Rare: sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzioni petecchiali, porpora, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non frequenti: edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Rare: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non frequenti: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Rare: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Frequenti: disfunzione erettile, impotenza.

Non frequenti: disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Rare: amenorrea, secrezione dalle ghiandole mammarie, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenti: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non frequenti: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Rare: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Frequenti: aumento del peso corporeo.

Non frequenti: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del glucosio nel sangue, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, riduzione del peso corporeo.

Rare: riduzione del numero di leucociti nel sangue.

*Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state riportate reazioni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e vertigini, indicanti una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

I dati sull'interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante quattro studi condotti su pazienti pediatrici con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; e uno studio aperto sulla sicurezza di durata 1 anno, n=54), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Segnalazione degli effetti indesiderati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Per capsule da 75 mg: 7 capsule in un blister; 2, 3 o 8 blister in una confezione di cartone; 10 capsule in un blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Per capsule da 150 mg: 7 capsule in un blister; 2, 3 o 8 blister in una confezione di cartone.

Per capsule da 300 mg: 7 capsule in un blister; 2, 3 o 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PrAT «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 20300, regione di Cherkasy, città di Uman, via Stara Prorizna, 8.